MÉTABOLISME, DIABÈTE ET

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1 MÉTABOLISME, DIABÈTE ET VIEILLISSEMENT Anne Lajoix Centre de Pharmacologie et Innovation dans le Diabète EA 7288

2 LE DIABÈTE Maladie métabolique caractérisée par un excès chronique de sucre dans le sang Sucre dans le sang: glycémie Apports alimentation Taux stable 1 g/l Besoins énergétiques Diabète >1,26 g/l Mécanismes régulateurs

3 LE DIABÈTE 371 millions sujets atteints dans le monde (2012) Diabète de type 1 (10%) - début: sujet jeune - cause: dérèglement du système immunitaire destruction des cellules pancréatiques produisant l insuline Diabète de type 2 (90%) - début: âge mur - cause: dysfonctionnement du pancréas: défaut de sécrétion d insuline résistance des tissus cibles à l insuline Une maladie liée au vieillissement de la population

4 LE DIABÈTE DE TYPE 2 Maladie de plus en plus fréquente «Epidémie de diabète»

5 LE DIABÈTE DE TYPE 2 Maladie de plus en plus fréquente

6 LE DIABÈTE DE TYPE 2 Touche majoritairement les pays industrialisés Mais 4 diabétiques sur 5 vivent dans des pays émergents

7 LE DIABÈTE DE TYPE 2 Affecte les personnes d âge mur

8 LES COMPLICATIONS DU DIABÈTE Rétinopathie: Cécité 1 ère cause Attaques: 2 fois plus Maladies cardio-vasculaires: 2-4 fois mortalité Néphropathie: Insuffisance rénale 1 ère cause Neuropathie: Amputation 1 ère cause Espérance de vie réduite 6 ème cause de décès

9 HOMÉOSTASIE GLUCIDIQUE Glucides complexes (amidon, glycogène) Glucides simples Alimentation Excrétion urinaire Organes producteurs Production glucose Glucose plasmatique Utilisation glucose Organes utilisateurs Journée Jeun Foie: 80% Reins: 15% Intestins: 5% Foie: 35% Reins: 45% Intestins: 20% Limites physiologiques: 0,8-1,2 g/l Besoins énergétiques Exercice Cerveau: 50% Muscles: 15% Intestins: 15% Tissu adipeux: 5% Autres: 15%

10 HOMÉOSTASIE GLUCIDIQUE Pancréas Glucagon Insuline Glucose sanguin Stockage Destockage Tissus adipeux Muscles Foie

11 PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Tissus adipeux Muscles Insulino-résistance Foie Facteurs d environnement Hyperglycémie Facteurs génétiques Déficit de sécrétion d insuline Cellule β

12 PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Prédisposition génétique Population générale 6 % Jumeau monozygote 100% Jumeau dizygote 30 % Foie TA Pancréas Groupe ethnique - Indiens Pima - Iles du Pacific sud 50 % Muscle «Maladie polygénique»

13 PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE 2 Facteurs environnementaux - Surpoids (25 < IMC < 30): 2012: 32,3 % (Etude ObEpi) - Obésité (IMC > 30): 2012: 15 % (+3,4% en 3 ans) 43 % diabétiques sont obèses - Activité physique: sédentarité - Alimentation: apports caloriques trop élevés trop riches en graisses saturées et en sucres pas assez de fibres Autres facteurs - Faible poids de naissance - Vieillissement de la population

14 DIABÈTE ET VIEILLISSEMENT Prévalence du DT2 augmente avec l âge: USA: 20 à 65 ans: 11,3% après 65 ans: 26,9% France: 5,5% en 2012 Prévalence du diabète en fonction de l âge (Etude ObEpi 2012) Incidence de nouveaux cas /an augmente avec l âge: 0,5-1% : au-delà de 65 ans < 0,2%: ans

15 DIABÈTE ET VIEILLISSEMENT OGTT: ingestion orale de 100g de glucose

16 ADIPOSITÉ

17 ADIPOSITÉ Surpoids et obésité Prévalence du diabète en fonction de l IMC (ObEpi 2012)

18 ADIPOSITÉ Surpoids et obésité

19 ADIPOSITÉ Evaluation: tour de taille

20 ADIPOSITÉ Tissus adipeux sous-cutané vs viscéral

21 ADIPOSITÉ Inflammation chronique du TAV

22 ADIPOSITÉ Récepteur de la ghréline: souris KO pour GHS-R Adiposité Lin L. et al., Aging Cell, 2011

23 ACTIVITÉ PHYSIQUE

24 ACTIVITÉ PHYSIQUE Exercice 30 minutes d exercice modéré quotidien

25 ALIMENTATION Restriction calorique: Etude DPP (Diabetes Prevention Program) Lifestyle intervention: exercice + régime alimentaire DPP Research Group, New England Journal of Medicine, 2002

26 Huang JH et al., Nutrition Journal, 2012 ALIMENTATION Magnésium Sujets âgés: 72,3 ans 47% hommes, 53% femmes

27 ALTÉRATIONS DE LA SÉCRÉTION D INSULINE

28 ALTÉRATIONS DE LA SÉCRÉTION D INSULINE Dysfonction des cellules β Oxydation du glucose Fusion des granules Transcription gène de l insuline Production proinsuline

29 ALTÉRATIONS DE LA SÉCRÉTION D INSULINE Dysfonction des cellules β Rats âgés de 4, 14 et 24 mois: OGTT Autre sécrétagogue: arginine young old Liu Yu. et al., Age, 2012

30 ALTÉRATIONS DE LA SÉCRÉTION D INSULINE Perte de masse des cellules β β Ilot de Langerhans Gu Z. et al., Age, 2011

31 MÉCANISMES MIS EN JEU Prolifération/apoptose Rats âgés de 4, 14 et 24 mois Gunasekaran U. et al., Aging, 2011 Gu Z. et al., Age, 2011

32 MÉCANISMES MIS EN JEU Rankin MM. And Kushner JA, Islets, 2010

33 MÉCANISMES MIS EN JEU Rankin MM. And Kushner JA, Islets, 2010

34 MÉCANISMES MIS EN JEU Autophagie

35 MÉCANISMES MIS EN JEU Autophagie Accumulation de protéines mal repliées Pas dégradation mitochondries altérées Liu Yu. et al., Age, 2012

36 MÉCANISMES MIS EN JEU Stress du réticulum endoplasmique Accumulation de protéines mal repliées Age: baisse expression des chaperonnes du RE et des enzymes de repliement Brown MK, Front Physiol, 2011

37 MÉCANISMES MIS EN JEU Stress du réticulum endoplasmique Fonseca SG et al., Trends Endocrinol Metab, 2011

38 ALTÉRATIONS DE L INSULINO-SENSIBILITÉ Insulino-résistance des tissus périphériques et du foie Activité des tyrosine kinases du RI Clamp euglycémique Nombre de GLUT-4 à la membrane Expression du GLUT-4

39 MÉCANISMES MIS EN JEU Récepteur de l insuline Rétention nucléaire de FOXO Phosphorylation : séquestration dans cytoplasme Ramalingam et al., Cell. Mol. Life Sci, 2012

40 MÉCANISMES MIS EN JEU Sirtuines: protéine déacétylase Sirtuines connectent le métabolisme énergétique et l espérance de vie Fusco S. et al., Cell Cycle, 2012

41 MÉCANISMES MIS EN JEU Gène susceptibilité associé au DT2 (GWAS) : Ink4/Arf = suppresseur de tumeur surexprimé avec âge Souris Super Ink4/Arf: une copie supplémentaire du locus Ink4/Arf Glycémie Insulinémie OGTT Protection contre l insulino-résistance et l intolérance liés à l âge Gonzalez-Navarro et al., Aging Cell, 2012

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43 DIABÈTE ET VIEILLISSEMENT Surpoids et obésité Prévalence du surpoids et de l obésité en France