Exploration des Dyslipoprotéinémies ou Dyslipidémies. Bases Moléculaires des Traitements des Dyslipidémies

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1 Exploration des Dyslipoprotéinémies ou Dyslipidémies VI Le Risque Cardiovasculaire associé aux Dyslipidémies 1 ) Facteurs de Risque : Définitions 2 ) Facteurs Majeurs du Risque Cardiovasculaire 3 ) Cholestérol LDL : Indicateur du niveau de Risque Cardiovasculaire Individuel 4 ) Evaluer la Sévérité Artérielle d une Dyslipidémie Bases Moléculaires des Traitements des Dyslipidémies I Modes d Action des Mesures Hygiéno-Diététiques 1 ) Effets des principaux nutriments et de l exercice physique 2 ) Effets des compléments nutritionnels II Bases Moléculaires des Traitements Médicamenteux 1 ) Les inhibiteurs de l HMGCoA Réductase (statines) 2 ) Les agonistes des récepteurs PPARα (fibrates) 3 ) Les inhibiteurs de l absorption intestinale du cholestérol 1

2 VI Le Risque Cardiovasculaire associé aux Dyslipidémies Les dyslipidémies comportent pour la plupart un potentiel athérogène. Il existe un lien biologique causal entre dyslipidémies et athérosclérose L athérosclérose est une maladie longtemps silencieuse cliniquement. Les complications cardiovasculaires de l athérosclérose sont : - Primaires lorsqu elles surviennent chez un sujet apparemment sain - Secondaires, lorsqu elles surviennent chez un sujet qui présente une maladie cardiovasculaire avérée. L athérosclérose est une maladie multifactorielle. La combinaison d une dyslipidémie avec d autres facteurs de risque d athérosclérose peut accélérer la survenue, augmenter le nombre et la gravité des complications cardiovasculaires. La sévérité des dyslipidémies est évaluée en fonction du niveau de risque d un individu de développer une complication cardiovasculaire dans un délai relativement proche (<10 ans). 2

3 1 ) Facteurs de Risque : Définitions Tout élément physiologique ou pathologique, ou de mode de vie associé à une incidence accrue de maladie. Risque Relatif (RR): Rapport entre le risque des individus qui présentent le facteur, de développer la maladie, et le risque des individus qui ne le présentent pas. Ex: RR=5, risque de mort subite x5, chez les fumeurs / non fumeurs. Risque Absolu (RA) : Probabilité de développer une maladie dans une période donnée (souvent 10 ans). Ex: 3,1% des diabétiques seront décédés d une complication CV dans les 10 ans, en l absence de traitement. Facteurs de Risque Qualitatifs: Facteurs de risque représentés par une qualité ou un état, ou plusieurs classes de cet état. Ex: sexe F ou M. Facteurs de Risque Quantitatifs: Facteurs de risque représentés par une donnée quantifiable. Ex: Pression Artérielle mesurable en mm de Hg. 3

4 2 ) Les Facteurs Majeurs du Risque Cardiovasculaire (AFSSAPS 2005, Facteurs de Risque de Maladie Cardiovasculaire Primaire Non Modifiables Age : Homme >50 ans, Femme >60 ans ou ménopausée Antécédent Familial de Dyslipidémie ou de Maladie Cardiovasculaire Prématurée (apparentés au premier degré, H <55ans, F<65 ans) Modifiables Tabagisme actif ou arrêt <3 ans. Surpoids ou Obésité : IMC (poids/taille 2 ) 27 ou 30 ou tour de taille >100 cm chez l homme ou >90 cm chez la femme. Hypertension Artérielle permanente (PAS >140; PAD >90 mmhg) Diabète Sucré : Glycémie à jeun > 1,26 g/l (7 mmol/l) Hypercholestérolémie: LDL >1,60 g/l (4 mmol/l) Cholestérol HDL bas : HDL <0,40 g/l (1 mmol/l) Facteur de Risque de Maladie Cardiovasculaire Secondaire Antécédent Personnel de maladie cardiovasculaire. Maladie Coronaire, AVC, Artériopathie avérées. 4

5 L Hypercholestérolémie est un facteur de risque de maladie CV Mortalité CV RA /1000/ / 6 ans 16 RR ,00 1,50 2,00 2,50 3,00 Cholestérol (g/l) ,00 1,50 2,00 2,50 3,00 Cholestérol (g/l) Neaton JD et al., Arch Intern Med 1992; 152: Le Cumul des Facteurs de Risque a un effet Multiplicatif sur le risque de maladie cardiovasculaire Mortalité CV / personnes/an DB - DB + Facteurs de Risque Associés 5 STAMLER J. et al. Diabetes Care 1993; 16:

6 3 ) Le cholestérol LDL : indicateur du niveau de risque cardiovasculaire individuel Le Risque Cardiovasculaire est une Fonction Exponentielle du taux de Cholestérol LDL. Taux / à 8 ans Morbidité CV <1,35 1,35-1,54 1,55-1,95 >1,95 g/l Cholestérol LDL Assmann G et al. Eur Heart J 1998 ; 19: A2 - A11 Chaque du LDL-C de 0,30g/L augmente le risque cardiovasculaire d environ 30%, et réciproquement pour la. RR* MCV *échelle logarithmique 0,4 0,7 1,0 1,3 1,6 g/l 1,9 Cholestérol LDL Grundy SM et al. Am J Cardiol 2004; 44: Le taux de Cholestérol LDL est le paramètre lipidique le plus fortement prédictif du risque cardiovasculaire. 6

7 4 ) Evaluer la sévérité artérielle d une dyslipidémie Il n existe pas de taux «normal» de cholestérol LDL Le seuil individuel acceptable du cholestérol LDL dépend du nombre de facteurs de risque associés. LDL-C 2,2 2,2 g/l 1,9 g/l 2,0 1,6 g/l 1,5 1,6 g/l 1,3 g/l 1,0 g/l 1, Facteurs de Risque Cardiovasculaire 3 1,3 g/l 1,0 g/l Coronarien AFSSAPS 2005 Instauration du traitement hygiéno-diététique Instauration du traitement médicamenteux 7

8 Si cholestérol LDL >1,60 g/l et/ou risque élevé Le seuil de cholestérol LDL requis pour débuter un traitement correcteur d une dyslipidémie, dépend du niveau de risque cardiovasculaire du patient. Valeurs de LDL-C en g/l (mmol/l) Catégories de patients Prévention primaire Hommes de moins de 50 ans ou Femmes de moins de 60 ans ou non ménopausées n ayant aucun autre facteur de risque Valeur d instauration du traitement diététique 1,60 (4,1) Objectif du traitement médicamenteux < 2,20 (5,7) Sujets ayant 1 facteur de risque 1,60 (4,1) < 1,90 (4,9) Sujets ayant 2 facteurs de risque 1,60 (4,1) < 1,60 (4,1) Sujets ayant 3 facteurs de risque ou plus 1,30 (3,4) < 1,30 (3,4) Prévention secondaire Diabéte compliqué, ou risque très élevé 1,00 (2,6) < 1,00 (2,6) AFSSAPS

9 Bases Moléculaires des Traitements des Dyslipidémies I Modes d Action des Mesures Hygiéno-Diététiques 1 ) Effets des aliments et de l exercice physique Lipides alimentaires - Acides Gras Saturés : - VLDL, chylos, TG (assemblage, sécrétion, LPL); - LDL, CT (inhibition de l expression du LDLR) - Chaque 1% des AEJ = 1,34% LDL-C Crème, Beurre et dérivés Oeufs et dérivés Fritures Viennoiseries, Pâtisseries Charcuteries Fromages Viandes Mammifères - Acides Gras Monoinsaturés : - effet globalement neutre - HDL, LDL, TG Olives, et autres graines oléagineuses Volailles - Acides Gras Poly-Insaturés : - VLDL, chylos, TG (assemblage, sécrétion, LPL); - LDL, CT - Chaque 1% des AEJ = 0,59% LDL-C Oléagineux (AGPI n-3) Oléagineux (AGPI n-6) Poissons - Cholestérol - LDL (inhibition de l expression du LDLR) - Chaque 100mg des AEJ = 3,3% LDL-C Oeufs et dérivés Fruits de Mer 9

10 Hydrates de Carbone - Surtout sucres rapides - VLDL, TG (assemblage, sécrétion); - HDL Alcool - VLDL, TG (assemblage, sécrétion); - HDL ( lipase hépatique, transport inverse); Céréales Féculents Pain Biscuits Confiseries Alcools Le degré Boissons Sucrées Végétaux - VLDL, TG (assemblage, sécrétion); - LDL, CT (absorption); - HDL, source d anti-oxydants Fruits et Légumes Exercice Physique - VLDL, TG ( LPL); - HDL ( LPL, transport inverse); 10

11 2 ) Effets des compléments nutritionnels Acides Gras Oméga-3 (n- 3) à longues chaînes EPA COOH DHA COOH - EPA (20:5, n-3) ou DHA (22:6, n-3): purifié, protégé, concentré, 1 g/j. - VLDL, TG (assemblage, sécrétion); - chylomicrons (assemblage, sécrétion); - HDL ( transport inverse); - Anti-inflammatoires, anti-thrombotiques, anti-arythmiques chez les sujets coronariens. Stérols et Stanols végétaux CH 3 CH 2 CH 3 campestérol stigmastérol CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 β-sitostérol stigmastanol - LDL, CT (absorption, compétition pour NPC1L1); % de réduction du cholestérol LDL pour 2 g/j. - Effets anti-athérogènes non validés 11

12 3 ) Importance des équilibres entre nutriments Parts en % des Différents Nutriments dans l Energie Ingérée Chasseurs Cueilleurs Agriculteurs Sociétés Urbanisées >40 Lipides Sucres Rapides Sucres Lents Protéines Sel (g/j) Fibres (g/j) Bases d un régime hypolipémiant Lipides < 30% des Apport Energétiques Journaliers (AEJ) AGS < 10% des Apport Energétiques Journaliers (AEJ) Sucres rapides et alcool AGPI 10% des Apport Energétiques Journaliers (AEJ) Fibres et végétaux 12

13 II Bases Moléculaires des Traitements hypolipémiants 1 ) Les inhibiteurs de l HMGCoA réductase (statines) Inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol. - Les statines induisent une baisse partielle et transitoire de la biosynthèse intracellulaire de cholestérol. - Activation de facteurs transcription sensibles aux stérols, les SREBP (Sterol Responsive Element Binding Proteins), consécutive à la du CT intracellulaire. - Les SREBPs modulent l expression de multiples protéines impliquées dans l homéostasie des stérols et des lipides, dont le récepteur des LDL. - L augmentation des capacités cellulaires d endocytose des LDL (par du nombre de récepteurs), résulte en une baisse des taux de LDL circulantes. Récepteurs des LDL Biosynthèse du cholestérol HMGCoA Réductase Statines Inhibition Endocytose des LDL Cholestérol Activation SREBP Biosynthèse des récepteurs 13

14 Les statines ont un effet anti-athérogène global N HMG-CoA Reductase C HMGCoA Effets Cellulaires Mévalonate Inflammation Activation Voie du Mévalonate Dérivés Prénylés Energétique cellulaire Squalène Cycle Cellulaire Cholestérol Matrice Extracellulaire Assemblage des VLDL Membranes cellules spumeuses Transport Inverse Endocytose des LDL Les statines ont un effet majeur sur les LDL - Elles agissent principalement au niveau du foie. - Leur action est marginale sur les VLDL et le transport inverse. - Elles n ont pas d action sur la voie exogène. - CT, LDL, effet modeste sur les HDL et les TG. 14

15 2 ) Les agonistes des récepteurs PPARα (fibrates) Les récepteurs nucléaires PPARs - PPAR: Peroxisome Proliferator Activated Receptors - Récepteurs nucléaires hormonaux dont les ligands sont des dérivés de lipides. - Interagissent avec l ADN (éléments PPRE) sous forme d hétérodimères avec les récepteurs à l acide rétinoïque (RXR). - Cette classe de récepteurs compte 3 protéines : PPARα, PPARβ/δ, PPARγ Dérivé d acide gras (AG) AG AR Dérivé de l acide rétinoïque (AR) PPAR RXR Peroxydation Inflammation Métabolisme Energétique (Lipides, Glucides) Prolifération Différentiation 15

16 Les fibrates sont des agonistes des récepteurs PPARα - Les récepteurs PPARα sont exprimés dans le foie où agissent les fibrates. - Ils stimulent la dégradation intrahépatique des AG (béta-oxidation). - Ils stimulent la lipolyse des VLDL et des résidus ( LPL). - Ils stimulent le transport inverse du cholestérol ( A1 et A2 des HDL, transporteurs ABC1 et SRB1) Apo A-1 FIBRATE SR-B1 HDL PPARα ABC 1 Apo A-2 LPL J.C. Fruchart, Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis Elsevier Science Limited. Ils sont ciblés sur le métabolisme des TG et des HDL - TG, CT, HDL, effet modeste sur les LDL. 16

17 3 ) L inhibition de l absorption intestinale du cholestérol Les résines - Résines échangeuses d ions (colestyramine). - Chélatent le cholestérol et les acides biliaires dans la lumière intestinale. - Ne passent pas la barrière intestinale. Les inhibiteurs de NPC1-L1 - Inhibiteurs spécifiques de l absorption intestinale du cholestérol. - Inhibition partielle de l absorption des stérols végétaux. Action sur le recyclage intestinal du cholestérol - CT, LDL, effet modeste sur le transport inverse. - Pas d effet sur l absorption des TG, ou la voie exogène. Synergie avec l inhibition de la biosynthèse du CT. - CT, LDL. 17

18 Résines AB HMGCoA Aliments Bile Plasma NPC1L1 Inhibition de l Absorption Absorption : l HMGCoAR hépatique compense pour le défaut de recyclage du cholestérol Résines Aliments AB HMGCoA Statines Bile Plasma NPC1L1 Inhibition de l absorption Absorption + HMGCoAR : synergie sur la voie endogène du transport du cholestérol 18