Nouveautés et perspectives thérapeutiques dans les lymphomes cutanés

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1 Nouveautés et perspectives thérapeutiques dans les lymphomes cutanés 5 ème Journée Corrézienne de Dermatologie Samedi 23 juin 2012 Michel D Incan, Clermont-Ferrand

2 CARYOLYSINE CAELYX CARMUSTINE

3 Physiopathologie du MF/lymphomes érythrodermiques Immuno activation Immuno dépression

4 Cytotoxiques Chimiothérapie cytostatique locale, Chimiothérapies générales non spécifiques ou ciblées Inducteurs de l apoptose Immuno activation Immuno dépression

5 Cytotoxiques Chimiothérapie cytostatique locale, Chimiothérapies générales non spécifiques ou ciblées Inducteurs de l apoptose Immuno activation Immuno dépression Stimuler l immunité non spécifique Les interférons (alpha) Rétinoïdes, réxinoïde (BXR), ATRA PCEC, PTD Agonistes des TLR, Lénalinomide

6 Cytotoxiques Chimiothérapie cytostatique locale, Chimiothérapies générales non spécifiques ou ciblées Inducteurs de l apoptose Immuno activation Immuno dépression Stimuler l immunité non spécifique Les interférons (alpha) Rétinoïdes, réxinoïde (BXR), ATRA PCEC, PTD Agonistes des TLR, Lénalinomide

7 Stimuler l immunité non spécifique Interféron alpha Utilisation courante depuis les années 90 Echec des traitements locaux, formes érythrodermiques Seul ou en association : UV, rétinoïdes OR : 98% Natif ou pégylé (un seul essai) Réxinoïdes (BXR, Targretin) Modulation des adressines endothéliales et des chimiokines cutanées, inducteur d apoptose Echec d un traitement général Seul ou associé à IFN, UV OR : 54%, effet dose Un essai en 2004, ouvert : pas de suite Effets muqueux, dysmétaboliques ATRA

8 Stimuler l immunité non spécifique Photophérèse extracorporelle dans le mycosis fongoïde précoce PCEC : traitement habituel des formes érythrodermiques Talpur R et al, Clin Lymph Myeloma Leuk 2011, 11 : Prospectif, ouvert, multicentrique PCEC : 2/sem, 6 mois, puis, si PR ou SD, adjonction BXR+/-IFN Patients : Stades IA ou IIA avec PCR-T sang négative Critères : mswatt amélioré de plus de 50%, QdV Résultats : PCEC seule : 0R=42% PCEC+traitement : 0R=63% Durée réponse : 3 mois Délai réponse : 7 mois

9 Stimuler l immunité non spécifique Agonistes des récepteurs TOLL TLR2, 4, 7 et 9 sont surexprimés aux stades de début du MF Les stimuler : induction de cytokines immunostimulantes Th1 (IFN, IL12) Imiquimod (TLR7) N=6 (IA, IIB), 12 semaines : RC 50%, OR 100% Lésions uniques ou peu nombreuses ou «bastions», peu infiltrées CpG7909 (TLR9) Kim YH et al, J Am Acad Dermatol 2010, 63 : Sous-cutané, phase I escalade de doses, n=28 MF (IB, IV) : RC 3/28, RP 6/28

10 Stimuler l immunité non spécifique Vaccination intratumorale par agonistes des récepteurs TOLL et radiothérapie Kim YH et al, Blood 2012, 119 : Rationnel : Rxt faible dose -> activation et migration des c. dendritiques + effet pro apoptotique Agonistes TOLLr -> activation des cellules dendritiques Association synergique? Protocole : 2Gy sur une tumeur, J1 et J2 et Injection locale CpG-TLR9, 1 heure avant, J2, 1/sem pendant 8 semaines Patients : 15 MF, IA-IVA Critère : mswatt 12 semaines suivi jusqu à progression Résultats : 5/15 réponses partielles à distance Toxicité locale, syndrome grippal Baisse Treg, augmentation CD123 pdc

11 Stimuler l immunité non spécifique Lenalinomide Analogue du thalidomide, AMM dans myélodysplasie et myélome Inducteur des Th1, inhibition des Treg Action sur le microenvironnement tumoral : antiangiogénique, pro-apoptotique, antiprolifératif Querfeld C et al, 2011, ASCO Phase 2 35 CTCL réfractaires Réponse globale 32% Temps pour réponse 3 mois Médiane de réponse 4 mois Asthénie, digestif, oedèmes, neutropénie, flare-up (Sézary) EORTC Maintenance après chimiothérapie par Gemzar ou doxorubicine ou ETC GFELC 2012, Pr Marie Beylot-Barry - Traitement des lymphomes B à grandes cellules

12 Chimiothérapies Potentialisation de la Carmustine par l O6 benzylguanine Carmustine : alkylation de la guanine -> effet cytotoxique Alkyl Guanine Transférase : désalkyle la guanine -> résistance à la Carmustine O6BG : inhibe l AGT Apisarnthanarx N et al, Arch Dermatol 2012, 148, Phase 1, ouvert, escalade de dose de Carmustine 1 tous les 15 jours, perfusion O6BG puis Carmustine (10 mg -> 40 mg) Patients : Stades IA ou IIA, n=20 Critères : Toxicité clinique, hématologique, réponse (secondaire) Résultats : Quelle que soit la dose de Carmustine, EI de grade I au maximum (céphalées, asthénie, allergie : 50%, lymphopénie et thrombopénie grades 1) Corrélation entre chute du taux d AGT dans peau lésionnelle et réponse clinique Normalisation de l AGT à J7 après application Carmustine

13 Chimiothérapies Temozolomide (Temodal) dans le mycosis fongoïde avancé Temozolomide : alkylant, comme la Carmustine Querfeld C et al, Clin Cancer Res 2011, 17: Ouvert, phase 2, tri centrique Temodal, 200 mg/m2, J1->J5, cycles 28 jours, dosage (sang et peau) de l AGT et MLH1,2 Patients : 26, IB-IVB, au moins 3 lignes précédentes Résultats : Réponse globale : 27% Réponses complètes : 2/26 Réponses partielles : 5/26 Survie sans récidive : 4 mois Pas de valeur prédictive sur la réponse des systèmes de réparation Conclusion : Efficacité moyenne, probables autres mécanismes de résistance aux stades avancés (instabilité chromosomique)

14 Chimiothérapies Forodésine Analogue nucléotidique Inhibe sélectivement la purine nucléoside phosphorylase -> apoptose sélective des lymphocytes T Duvic M et al, ASCO Phase I, escalade de doses 64 MF (IB-IVB) Réponse globale (ITT) : 27%, 9/64 traitement > 1 an Toxicité : signes généraux, œdèmes périphériques, 1 cas de lymphome B Duvic M et al. Phase 2, ouverte non randomisée, internationale Données en cours d analyse

15 Chimiothérapies Analogue des folates Meilleure accumulation intra cellulaire que le MTX, cytotoxicité in vitro 10 fois supérieure Horwitz SM et al, Blood 2012, 119, , stades > IIB, réfractaires à au moins 3 traitements généraux Escalade de doses Réponse globale : 41%, 3 RC, 19 RP Temps pour la réponse : jours 73% réponses > 6 mois Toxicité : mucites graves, lymphopénie Dose recommandée : 15 mg/m2, IV, trois semaines /4 Jusqu à 2 ans de traitement dans tous les cas Pralatrexate

16 Chimiothérapies AMM dans le myélome CTCL : activation constitutive de NFK-B Protéasome : inhibe les inhibiteurs de NFK-B Bortézomide : inhibe le protéasome, induction d apoptose Zinzani PL, J Clin Oncol 2007 Phase 2 15 CTCL réfractaires Réponse globale 67% (6 RP, 2 RC) Neuropathies périphériques Myélosuppression Essai multicentrique en cours (USA) en association à la 5 acitidine Bortezomide (Velcade)

17 Chimiothérapies Inhibiteurs des histones désacétylases -

18 Chimiothérapies Inhibiteurs des histones désacétylases 12 types Vorinostat (Zolinza), le plus ancien Romidepsine Whittaker S et al, J Clin Oncol CTCL réfractaires Réponse globale 34%, 5CR, durée de réponse jusqu à 30 mois Panobinostat (LBH589) Phase I, réponse globale 8/10 Possible snynergie avec les anthracycline et avec l évérolimus Désipeptide, bélinostat

19 Chimiothérapies ciblées Brentuximab vedotin Chimère entre un anticorps anti CD30 (SGN-30) et la lauristatine E, cytostatique Plus de 300 patients inclus dans 11 essais : MDH, lymphomes anaplasiques systémiques en au moins seconde ligne Réponse : globale (75-86%), complète (34-53%) Toxicité : - Cause d arrêt de l essai dans 34% - Neuropathie sensitive (44% de tous les patients), nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, infections respiratoires, neutropénie : réversibles, grade < 2 Démarrage d une essai international (5 centres français) en septembre 2012 pour MF- CD30+ et proliférations CD30+

20 Anticorps monoclonaux Siplizumab Arrêt d étude car promotion de l infection EBV Hu-Max, zanolinumab Opsonisation des lymphocytes T4, altération du TCR, inhibition expression CD4 Réponse globale : 56% (MF), 20% (SS) Infections respiratoires, ORL, rash cutané Deux essais ouverts en 2012 Anti-CD2 Anti-CD4 Alemtuzumab, Campath Induction d une ADCC sur les lymphocytes T périphériques Utilisé couramment depuis quelques années dans les CTCL réfractaires 10 mg SC, 3 fois par semaine Efficacité surtout dans les formes érythrodermiques Réponse globale : 55 à 80% Infections opportunistes (CMV, herpes, aspergillose), troubles rythme Anti-CD52

21 Greffes de moelle Survie sans progression Allo Survie globale Allo Aut Aut Aut Supériorité de l allogreffe en terme de survie spécifique, de survie globale, de survie sans progression, de survies prolongées Décès spécifiques Allo Allogreffe : 20% de décès, première année post-greffe (infection, GVHa) Contrôle de la GVH par denileukin diftitox ou par alemtuzumab?

22 Essais multicentriques EORTC 2012 Observation Trial 2 endpoint: Time to progression Debulking therapy: Gemcitabine +/- radiotherapy Randomisation: Patients with CR/PR Lenalidomide Relapse/progression appropriate for SDT Randomisation: Patients with relapsed/progressive disease which is inappropriate for SDT Single Arm : HDACi (Vorinostat) Combination Arm: HDACi (Vorinostat) + Proteasome inhibitor (Velcade) Relapse/progression appropriate for SDT Relapse/progression inappropriate for SDT SD/PD Trial 1 endpoint: Time to progression Multiagent chemo/other +/- radiotherapy (institutional decision) Trial 3 EBMT RISCT Protocol

23 Et dans les lymphomes B?

24 T B Les trois formes principales de lymphomes cutanés B sont : Les lymphomes de la zone marginale (immunocytomes, LZM) Les lymphomes à cellules d origine centro folliculaire (LCF) Les lymphomes à grandes cellules rondes du type membre inférieur (leg type) Lymphomes centro folliculaires et à grandes cellules Lymphomes de la zone marginale Lymphomes du manteau exceptionnellement cutanés

25 Lymphome de la zone marginale Bcl2+, Bcl6-, CD10-, 98% de survie à 5 ans, 60% de récidives Lésion unique : chirurgie, radiothérapie, dermocorticoïdes IL, IFN IL Lésions multiples et/ou évolutives et/ou récidives : chlorambucil, rituximab IV Antibiotiques : zones d endémie borrélienne

26 Lymphomes à cellules centrofolliculaires Bcl2+/-, Bcl6+, CD10+/-, Mum1-, Foxp1-98% de survie à 5 ans, 100% de RC, 30 40% récidives Lésions uniques ou peu nombreuses : Radiothérapie voire abstention et surveillance Lésions multiples, évolutives, cuir chevelu : Rituximab IV

27 Lymphomes à grandes cellules (type jambes) Bcl2+, Bcl6+/-, CD10-, Mum1+, Foxp1+ R-CHOP en première intention Pas de radiothérapie en première ligne, insuffisant F Grange, GFELC, rétrospectif, 117 patients entre 1998 et 2003 Survie à 5 ans : - 39% sans rituximab - 75% avec rituximab (p= 0,01%)

28 Chimiothérapies Doxorubicine pégylée Pulini S et al, Eur J Haematol 2009 Etude pilote, phase II N=5 LCF, multilésionnels, sans atteinte extra cutanée RC : 5/5 En trois mois (médiane) Durée réponse : de 52 à 69 mois ( 4 cas) Progression : 1 cas (décès)

29 Rituximab intra lésionnel Penate Y et al, Brit J Dermatol 2012 (en ligne) Etude rétrospective 17 LZM, 18 LCF Nombre médian de tumeurs : 2 Pas d atteintes extra cutanées Rituximab IL, 10 mg, J1-J3-J5, tous les mois, jusqu à réponse Réponse globale : 94% (RC : 71%, RP : 23%) Durée pour réponse : 16 semaines Durée sans récidive : 3 mois Pas d effets secondaires systémiques Ose totale de riuximab : 20 à 360 mg / patient Effet à distance : 2 cas

30 Projets en cours : GFELC F. GRANGE, PHRC national 2011 Comparaison radiothérapie multichamps et du Rituximab IV (attaque puis entretien 25 mois) dans LZM et LCF à lésions multiples ou récidivants M. BEYLOT-BARRY, Phase II, lenalinomide (Révlimid) dans les lymphomes type jambe réfractaires ou en récidive après R-CHOP