Syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1

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1 Syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1 Christian M. Korff a,margitta Seeck b a Neuropédiatrie, Service des Spécialités Pédiatriques, Département de l Enfant et de l Adolescent, HUG b Unité d EEG et exploration de l épilepsie, Service de Neurologie, Département des Neurosciences cliniques, HUG Funding/potential conflict of interest: No funding. No conflict of interest. Summary Glucose-transporter type 1 deficiency Glucose-transporter type 1 deficiency syndrome is a treatable metabolic disorder, which clinical spectrum is rapidly expanding. The metabolic defect is a constantly low glucose concentration in the cerebrospinal fluid, due to an abnormal diffusion across the blood brain barrier. The classical type starts in infancy and associates refractory seizures, developmental delay, and progressive microcephaly. Recently, the phenotype has been extended to atypical idiopathic generalized epilepsies, and to movement disorders. A ketogenic diet allows a rapid and favorable evolution in most cases. This review aims at presenting the current knowledge about this disease, in order to increase its recognition and thereby allow early intervention. Key words: glucose; transporter; epilepsy; movement disorder Introduction Le syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1 (GLUT-1 DS, OMIM ), ou maladie de De Vivo, a été reconnu comme une entité à part entière suite à la publication des observations de deux patients présentant des crises épileptiques d apparition précoce, un retard développemental, une motricité anormale et une microcéphalie acquise [1]. Plusieurs descriptions ultérieures ont permis, d une part, de mieux en caractériser certains aspects cliniques et, d autre part, d élargir le spectre de présentation de la maladie. Les recherches sur le sujet ont permis d aboutir en quelques années à l identification du gène impliqué dans la synthèse de la protéine défectueuse, un modèle animal ayant été créé dans la foulée. Les présentations cliniques de l entité se sont récemment élargies à certains syndromes d épilepsies généralisées idiopathiques dits «atypiques» et aux mouvements anormaux. En raison de son caractère potentiellement curable, la reconnaissance précoce de cette maladie métabolique au phénotype de plus en plus étendu est fondamentale, et motive la rédaction de cette revue. Physiopathologie et présentations cliniques Sur le plan physiopathologique, la maladie de De Vivo se caractérise par une anomalie de la diffusion facilitée du glucose vers le cerveau par une protéine de membrane, le transporteur du glucose de type 1 (GLUT-1). Cette protéine peut se présenter sous deux formes moléculaires, l une de 55 kda trouvée dans l endothélium des microvaisseaux cérébraux et dans les érythrocytes, l autre de 45 kda ac- tive dans la membrane de certaines cellules gliales (astrocytes), des neurones, et des plexus choroïdes. Ces formes sont encodées par le même gène et ne diffèrent que par leur degré de glycosylation [2]. Outre le glucose, le GLUT-1 transporte également d autre substances à travers la barrière hémato-encéphalique lipophile, telles que l eau, le galactose, l acide déhydroascorbique, et certains glycopeptides [2]. La conséquence principale d une altération du transport de ces molécules à travers la barrière hémato-encéphalique est une diminution de la concentration du glucose et du lactate dans le liquide céphalorachidien, en présence d une glycémie normale. La dysfonction du métabolisme énergétique cérébral qui en résulte se manifeste par un phénotype variable, en pleine expansion, dont nous rapportons les principaux éléments ci-après. Les résultats de laboratoires énoncés plus haut se retrouvent dans chacune de ces formes cliniques dans des proportions variables. Les caractéristiques des différents phénotypes sont résumées dans le tableau 1. Description initiale lephénotype classique Le premier article identifiant le syndrome de déficit en GLUT-1 comme une entité à part entière a été publié en 1991 par De Vivo et al. [1]. Chez les deux enfants décrits, les crises s étaient présentées au cours du troisième mois de vie, sous la forme de clonies unilatérales pour l un, d arrêts du comportement et de signes végétatifs pour l autre. Plusieurs types de crises s étaient manifestés de façon pluriquotidienne par la suite, les électroencéphalogrammes (EEG) montrant des anomalies importantes sous la forme de pointes et pointes-ondes généralisées ou multifocales et d un ralentissement diffus. Elles accompagnaient des anomalies neurologiques, une motricité anormale et un retard développemental progressif, ainsi que, pour l un d entre eux, une régression de la vitesse de croissance du périmètre crânien. Le bilan étiologique, effectué initialement à la recherche d une cause infectieuse, comprenait plusieurs ponctions lombaires qui avaient toutes révélé des valeurs de glucose et de lactate basses, la glycémie étant, elle, normale. Le régime cétogène, instauré dans le but de court-circuiter le transport du glucose à travers la barrière hémato-encépha- Correspondance: Dr Christian M. Korff Neuropédiatrie Service des Spécialités Pédiatriques Département de l Enfant et de l Adolescent Rue Willy-Donzé 4 CH-1211 Genève 14 5

2 Tableau 1 Syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1: résumé des caractéristiques les plus fréquentes. Age dedébut Etiologie Forme classique Autres phénotypes cliniques Examens paracliniques LCR EEG IRM cérébrale PET-scan cérébral Traitement Pronostic Enfance Mutation gène SLC2A1, majoritairement de novo Epilepsie réfractaire (tous types de crises) Retard développemental Microcéphalie Troubles moteurs: ataxie, dystonie, spasticité Epilepsies généralisées idiopathiques «atypiques» Mouvements anormaux dyskinésies paroxystiques kinésigéniques (exercice soutenu) dyskinésies paroxystiques non-kinésigéniques Hypoglycorrachie transitoire Glucose: <2,5 mmol/l Lactate: <or =1,5 mmol/l Rapport Glucose (LCR) / (sang) àjeûn <0,52 Normal (post-prandial) Pointes ou pointes-odes généralisées à2,5 4 Hz, semblables aux absences atypiques Ralentissement ou pointes focales Normale Hypométabolisme cortical, hypermétabolisme relatif des ganglions de la base Régime cétogène, au moins jusqu à l adolesecence Aéviter: Phenobarbital, caféine, théophylline Régime efficace sur les crises, moins sur le développement Pas d observations sur l évolution àlong terme lique (supposé déficient, en raison de l hypoglycorrachie et des valeurs basses de lactate dans le LCR, toutes deux persistantes), allait permettre l interruption complète des crises en l espace de quelques jours, et amener à une amélioration progressive des performances développementales des deux patients. L anomalie du transport était démontrée par une diminution de l affinité pour la membrane érythrocytaire de la cytochalasine B, un produit fungique qui se lie aux transporteurs du glucose, et par un taux de captation du 3-Ométhyl-D-glucose par la membrane érythrocytaire moins élevé chez l un des patients que chez des sujets contrôles atteints de pathologies neurologiques diverses. L analyse par immunoblot montrait, de plus, une atteinte de la partie C-terminale du transporteur. Cette description initiale, qui comprend des crises précoces réfractaires, un retard du développement modéré à sévère, une microcéphalie acquise (constatée dans plus de la moitié des cas), en présence d une hypoglycorrachie persistante, constitue le phénotype dit «classique» de la maladie de De Vivo. Des troubles complexes du mouvement associant spasticité, ataxie, dystonie et choréoathétose, peuvent s y ajouter en combinaisons variables dans une proportion importante de cas. En général, la spasticité et l ataxie se manifestent plus tard que l encéphalopathie, les crises et la microcéphalie. Outre les signes extrapyramidaux, des mouvements paroxystiques de nature variable et un tremblement peuvent s y ajouter [3]. Dans leur série de 57 patients, Leen et al. distinguent une catégorie à début précoce, dans laquelle les crises apparaissent avant 2 ans, d une catégorie (plus rare) se manifestant plus tardivement [4]. La maladie semble plus sévère lorsqu elle se manifeste tôt: le retard mental est plus profond et la microcéphalie est plus fréquente. Les troubles du mouvement semblent par contre plus souvent diagnostiqués dans la forme tardive [4]. Crises et EEG Leary et al. ont décrit la sémiologie des crises et les trouvailles électroencéphalographiques chez 20 patients atteints de la maladie de De Vivo dans sa forme classique [5]. L âge d observation de la première crise était compris entre 4 semaines et 18 mois, pour une moyenne de 5 mois. Les différents types de crises diagnostiqués chez ces patients comprenaient des crises généralisées tonico-cloniques, des absences, des myoclonies, des crises partielles, et des chutes. Leen et al. décrivent des mouvements oculaires paroxystiques, des crises cyanotiques, des absences et des chutes chez leurs patients âgés de moins d un an. Chez les plus âgés, ces auteurs rapportent une prédominance de myoclonies et de crises généralisées tonico-cloniques [4]. Les anomalies les plus fréquemment retrouvées à l EEG interictal chez les patients âgés d au moins 2 ans comprennent des pointes-ondes ou polypointes-ondes généralisées à 2,5 4 Hz, compatibles avec le diagnostic d épilepsie généralisée idiopathique souvent évoqué en premier lieu chez ces patients. Chez les enfants âgés de moins de 2 ans, des anomalies focales sous la forme d un ralentissement ou de pointes sont souvent mises en évidence. La figure 1 illustre la présence conjointe d anomalies bilatérales et focales chez un patient atteint du syndrome (fig. 1A et 1B). Relevons que dans la série de Leary et al., la normalité du tracé était la trouvaille électroencéphalographique interictale la plus fréquente à tout âge, que les patients soient déjà traités par régime cétogène ou non au moment de l enregistrement [5]. Cela étant, plus que la morphologie ou la localisation des anomalies, peu spécifiques et ne permettant pas leur groupement en une entité épileptique définie, c est bien leur diminution, voire leur disparition complète après un repas riche en hydrates de carbone, qui représente l aspect électroencéphalographique le plus évocateur du syndrome [6, 7]. Pour certains auteurs, les variations électroencéphalographiques pré- et postprandiales constituent un moyen efficace de dépistage de la maladie [6]. Ceci renforce parfois les observations cliniques rapportées chez certains patients, d une péjoration de la fréquence des crises ou d une sensation de malaise en période de jeûne, suivie d une diminution de la symptomatologie après un repas [2, 7]. Cette amélioration a été documentée de manière prospective par l équipe de De Vivo, tant sur le plan électroencéphalographique que cognitif [8]. Dans cette étude, une charge orale en glucose entraînait une disparition transitoire des anomalies EEG en l espace de 30 minutes, ainsi que des meilleures performances dans les épreuves de coordination et d attention. L hypothèse sous-jacente pour expliquer ces phénomènes est qu une hyperglycémie aiguë entraînerait une augmentation unidirectionnelle du transport du glucose à travers la barrière hémato-encéphalique [8, 9]. 6

3 Figure 1 Anomalies bilatérales et focales chez un patient atteint du syndrome. A B Evolution du concept Epilepsies généralisées idiopathiques «atypiques» Le diagnostic de maladie de De Vivo aété posé chez plusieurs patients qui présentaient des absences épileptiques d apparition précoce (on considère habituellement que l âge typique d apparition des absences est de 4 ans au moins). Roulet- Perez et al. ont décrit le cas d une patiente atteinte d un déficit en transporteur du glucose dans une forme modérée, dont certaines caractéristiques évoquaient initialement une épilepsie généralisée idiopathique. La maladie de De Vivo, confirmée sur le plan génétique, a été suspectée à l âge de 10 ans, en raison de l apparition précoce des épisodes d absences, de l observation de malaises en période préprandiale, et de difficultés cognitives [7]. Les absences, qui dominaient le tableau clinique, étaient associées à des myoclonies isolées, et leur durée de 3 secondes était plus courte que celle des absences typiques. De même, les décharges de pointes-ondes associées aux absences étaient plus irrégulières et polymorphes que celles observées dans les absences typiques. Sur un même plan, Suls et al. ont identifié une mutation sur le gène SLC2A1 chez 12% de 34 patients qui présentaient des absences ayant débuté avant l âge de 4 ans. Leur phénotype épileptique n était par ailleurs pas significativement différent de celui des enfants présentant une épilepsie-absences typique. En conséquence, ces auteurs recommandent d analyser le gène SLC2A1 chez tout patient présentant des absences avant l âge de 4 ans [10]. Il est fort possible que cette indication s étende dans un futur proche à d autres tableaux atypiques d épilepsies généralisées idiopathiques. Déficit en GLUT-1 sans épilepsie Quelques patients au phénotype variable, dont certains éléments évoquent le phénotype classique de cette entité, semblent ne pas présenter de crises épileptiques. Parmi eux, citons notamment un patient atteint d un retard développemental, d une dysarthrie et d une ataxie transitoire [11], et deux jumelles monozygotes présentant un retard modéré, une ataxie et une microcéphalie acquise [12]. Ces observations restent exceptionnelles. 7

4 Déficit en GLUT-1 transitoire Trois enfants décrits par Klepper et al. présentaient des crises épileptiques et une hypoglycorrachie transitoires [13]. Ces patients ne présentaient pas de retard du développement, et ni les analyses génétiques ni la mesure de captation érythrocytaire du glucose ne montraient d anomalie. Tous ont évolué favorablement, les crises épileptiques disparaissant et les valeurs de glycorrachie se normalisant après quelques mois. Cette présentation clinique laisse suspecter un retard de maturation ou de régulation du GLUT-1, plutôt qu un déficit établi [13, 14]. Imagerie L IRM cérébrale n apporte aucun élément spécifique au diagnostic. Dans la plupart des cas, elle est normale. Un retard de myélinisation a été décrit chez un patient [18]. L imagerie nucléaire, par contre, pourrait s avérer utile. Chez les 14 patients rapportés par Pascual et al., le PET scan cérébral au 18 fluorodéoxyglucose montrait une empreinte métabolique relativement homogène, consistant en un hypométabolisme cortical diffus, particulièrement accentué dans les régions temporales mésiales, et un hypersignal relatif dans les noyaux de la base [19]. Dyskinésies Une forme particulière de déficit en GLUT-1 a été rapportée dans plusieurs familles, dont certains membres de plusieurs générations présentaient des dyskinésies paroxystiques induites par l exercice soutenu [4, 15, 16]. Les mouvements anormaux, comprenant postures dystoniques, choréoathétose et ballisme, dominaient le tableau clinique et concernaient exclusivement les membres utilisés. Un retard modéré et des crises épileptiques étaient également décrits [15, 16]. Les résultats des examens d imagerie nucléaire ictale et interictale effectués chez l un de ces patients évoquaient la présence d un métabolisme anormal du glucose dans les voies cortico-striées en lien avec ce tableau clinique [16]. Plus récemment, des dyskinésies non-kinésigéniques ont également été rapportées chez un patient [17]. Déficit en GLUT-1 chez l adulte Le tableau clinique rapporté chez les rares adultes atteints comprend un retard du développement de profondeur variable, des crises et une ataxie. Leurs difficultés semblent se stabiliser avec l âge, certains d entre eux pouvant fonctionner dans la société de façon autonome [2, 14]. Diagnostic Laboratoire Lorsque le diagnostic est suspecté, une ponction lombaire doit être effectuée à jeûn, à la recherche d une hypoglycorrachie et d une concentration de lactate dans les limites inférieures, voire en-dessous des normes (1,3 mmol/l). La glycémie mesurée en parallèle (juste avant la ponction lombaire, pour éviter une hyperglycémie réactionnelle) est normale. A titre illustratif, dans la série de Leen et al., tous les patients montraient dans leur LCR une concentration de glucose inférieure à 2,5 mmol/l et des valeurs de lactate égales ou inférieures à 1,5 mmol/l, le rapport glucose (LCR)/ glucose (sang) étant compris entre 0,19 et 0,52 [4]. Dans un contexte clinique évocateur, on peut donc retenir ces valeurs comme suffisamment indicatives pour envisager d effectuer des analyses génétiques. Ces examens peuvent être complétés par la mesure de la captation érythrocytaire du glucose, qui peut être particulièrement intéressante si les tests génétiques sont négatifs [14]. Génétique Le gène en cause, SLC2A1, est situé sur le bras court du chromosome 1 (1p ) et contient 10 exons [12]. De nombreuses mutations hétérozygotes ont été rapportées, dont la plupart apparaissent de novo. Elles entraînent une haplo-insuffisance du GLUT-1, et sont présentes chez au moins 80% des patients testés. On a pu montrer qu un changement d acide aminé identique pouvait être plus ou moins pathogène selon le type de mutation génétique en cause, mais une corrélation entre le génotype et un phénotype spécifique n a pas pu être clairement établie [11]. Une transmission autosomique dominante a été rapportée dans trois familles [2, 14]. Plus récemment, une transmission autosomique récessive a également été démontrée dans une famille consanguine, ceci remettant en cause l affirmation retenue jusqu alors, selon laquelle les mutations homozygotes semblaient létales in utero [20]. Dans cette famille, le patient index, homozygote pour une mutation missense dans l exon 10, présentait un phénotype classique. Sa sœur, également homozygote pour la même mutation, était asymptomatique, et les deux parents étaient porteurs sains, hétérozygotes pour la mutation. Ces découvertes évoquent un mécanisme pathogénique multifactoriel qui reste à éclaircir. Le développement récent de plusieurs modèles animaux pourrait rapidement apporter des réponses dans ce domaine [21 25]. Traitement De manière générale, les crises épileptiques sont réfractaires aux traitements médicamenteux. Par ailleurs, un effet inhibiteur de certaines substances sur le transport de glucose et de l acide déhydroascorbique par le GLUT-1 a été démontré in vitro, et confirme certaines observations d aggravation clinique en leur présence. Ceci est notamment le cas du phénobarbital, encore souvent utilisé initialement dans le traitement des crises chez le nourrisson, mais qui devrait par conséquent être évité lorsque le diagnostic est suspecté. Chez l adulte, des observations similaires ont été rapportées pour la caféine et la théophylline [2]. Le traitement de choix de la maladie de De Vivo, tant chez l enfant que chez l adulte, est le régime cétogène. Ce régime riche en lipides et pauvres en hydrates de carbone, dont les effets antiépileptiques dans d autres formes d épilepsie réfractaires sont connus de longue date [26, 27], 8

5 reproduit la situation métabolique du jeûne et engendre la formation de corps cétoniques par le foie. Ces métabolites des acides gras utilisent un transporteur différent de celui du glucose pour traverser la barrière hémato-encéphalique, le MCT-1, et peuvent être efficacement utilisés par le cerveau comme source d énergie alternative. Cette substitution amène à une amélioration nette et rapide du contrôle des crises et des mouvements anormaux dans une majorité de patients [3, 28]. Cet effet semble moins évident en ce qui concerne le développement, toutefois [28]. Des régimes moins contraignants ont été prescrits avec succès chez certains patients, mais leur efficacité reste à démontrer à une plus large échelle [28, 29]. Pronostic L évolution des rares patients chez lesquels le diagnostic a été posé à l âge adulte indique qu une stabilisation spontanée des symptômes au cours du temps est envisageable après la puberté [14]. Il est cependant incontestable que la plupart des patients atteints bénéficient de l instauration précoce du régime cétogène, raison pour laquelle un diagnostic rapide de cette entité est nécessaire. Il est recommandé de poursuivre le régime en tout cas jusqu à l adolescence [14]. Résumé Outre sa présentation classique, un syndrome de déficit en GLUT-1 doit être suspecté dans certains tableaux épileptiques particuliers ou en présence de mouvements anormaux, tant chez l enfant que chez l adulte. En ce qui concerne l épilepsie, la présence d absences précoces, observées avant l âge de 4 ans, ou une évolution atypique d une épilepsie généralisée idiopathique, par exemple en cas de crises réfractaires ou si des anomalies focales sont notées à l EEG, pourront être évocatrices. Dans ces situations, il conviendra d être particulièrement attentif à d éventuelles fluctuations du comportement ou de la fréquence des crises en fonction des repas. De tels changements pourront être objectivés par une amélioration du tracé EEG en période post-prandiale. La petite taille du gène SLC2A1 impliqué dans cette entité facilite son analyse, qui devrait être effectuée en cas de suspicion clinique, même lorsqu un échantillon de LCR ne peut pas être prélevé. Remerciements Les auteurs tiennent à remercier le Dr Armand Bottani pour sa révision attentive du paragraphe touchant aux aspects génétiques de la maladie. Références 1De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med. 1991;325(10): Brockmann K, Wang D, Korenke CG, von Moers A, Ho YY, Pascual JM, et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy. Ann Neurol. 2001;50(4): Pons R, Collins A, Rotstein M, Engelstad K, De Vivo DC. The spectrum of movement disorders in Glut-1 deficiency. 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