BASES IMMUNOLOGIQUES DE L HYPERSENSIBILITE LIEE AUX IgE

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1 Dr Cécile BORDES, MCU-PH Laboratoire d Immunologie Université Victor Segalen, CHU Pellegrin Bordeaux BASES IMMUNOLOGIQUES DE L HYPERSENSIBILITE LIEE AUX IgE

2 Objectifs Présenter les bases physiopathologiques et les principaux acteurs de la réponse allergique comprendre la différence entre sensibilisation (présence d IgE spécifiques) et allergie (symptômes) présenter les médiateurs responsables de la réaction allergique aborder les notions de réactions croisées Aborder les bases immunologiques de la désensibilisation

3 Définitions: Hypersensibilité : réponse immunitaire spécifique exagérée ou inappropriée dirigée contre des substances étrangères environnementales (antigènes). Différents types d HS selon le mécanisme physiopathologique. Reconnaissance spécifique par le système immunitaire de l allergène Allergie Dépendante des IgE HS Immédiate Hypersensibilité (HS) Indépendante des IgE HS Retardée Ex : nickel, métaux, médicaments Non liée à une réaction immunitaire mais à une réaction excessive à une substance étrangère (mécanismes variés) Intolérance Ex : lactose et déficit enzymatique en lactase, inhibition de l enzyme diamine oxydase qui dégrade l histamine, aliments histaminolibérateurs (chocolat, fraise ) Atopie : tendance constitutionnelle ou héréditaire à présenter des réactions d hypersensibilité immédiate asthme, rhinite, eczéma.

4 Les grands types d allergènes responsables d HS immédiate Trophallergènes (= alimentaires) : animaux (lait, œuf, viandes, poisson, crustacés, ) végétaux (arachide, soja,.) Pneumallergènes (= inhalés) : pollens (graminées, arbres) acariens poils et squames d animaux moisissures médicaments : latex, antibiotiques, anesthésiques (curares) venins d hyménoptères : abeille, guêpe, frelon. allergènes professionnels : substances chimiques, latex, farines, poussières de bois Les sources allergéniques (pollen, phanère d animaux, acariens etc ) sont constitués de plusieurs protéines dont seulement quelques unes sont allergéniques

5 Nature des allergènes : Protéines/glycoprotéines le plus souvent Mais pas uniquement : BetV1 (bouleau) Bétalactamines Curares Certains sont stables : aéroallergènes (pollens, phanères ), d autres sensibles aux protéases (digestion) ou à la chaleur (cuisson): allergènes alimentaires

6 Mécanismes physiopathologiques de l allergie Facteurs de susceptibilité Polymorphismes génétiques Production anormale d IgE spécifiques contre les allergènes Anomalie de régulation de la réponse immune Atopie Allergie Exposition aux allergènes, facteurs favorisants/aggravants

7 2 grandes phases immunologiques: Allergie Sensibilisation à l allergène : ASYMPTOMATIQUE production d IgE spécifiques de l allergène Réaction allergique : SYMPTOMATIQUE Réaction immédiate (quelques secondes/minutes) Suivie d une réponse retardée (quelques heures/jours) activation des effecteurs : mastocytes, basophiles et libération des médiateurs solubles SYMPTOMES

8 La phase de sensibilisation: Production d IgE contre l allergène et fixation sur leurs récepteurs spécifiques à la surface des cellules effectrices

9 PRODUCTION D IgE SPECIFIQUES DE L ALLERGENE Lumière intestinale, bronchique Allergène 1 2 Cellules dendritiques 1 2 Capture de l allergène par les Cellules Dendritiques Migration vers l organe lymphoïde secondaire drainant (ganglions) et maturation de la CD pour présentation de l allergène aux cellules lymphocytaires T et B du ganglion lymphoïde drainant

10 3 Polarisation de la réponse T vers la voie Th2 reconnaissance CMHpeptide allergène/tcr expression de molécules de co-stimulation (OX40L ) présence de cytokines pro Th2 : IL4, TSLP IL4 4 3 TSLP Basophiles, épithéliums 4 Activation des LB par les LTh2 : importance de l IL4 et de l IL13 pour induire la production d IgE 5 Allergène 5 Différenciation plasmocytaire et production d IgE contre l allergène Nature Insight Rev. 454: (2008).

11 Pourquoi une réponse Th2 amplifiée? Th1 IL12 IL4 Th2 Faible quantité d antigène favorise Th2 Chez certaines personnes atopiques : polymorphismes gène codant pour l IL4 favorisant sa production Lymphocytes Th1 IFN-gamma - - Lymphocytes Th2 IL-4, IL13, IL5 Rôle des basophiles dans la production d IL4 favorisant la différenciation Th2 Diminution de la réponse IFN-gamma chez les atopiques Un rôle des barrières épithéliales dans la polarisation Th2?

12 Les barrières épithéliales (peau, muqueuses etc ) jouent un rôle très important dans le processus allergique mais aussi son contrôle: La modification de la perméabilité des barrières épithéliales (infection, toxiques (tabac), effet direct de certains allergènes) peut entraîner une captation anormale des allergènes par les cellules dendritiques Sous l influence des allergènes et/ou des toxiques, les cellules épithéliales peuvent produire des facteurs solubles favorisant les phénomènes allergiques par le biais notamment : - de la augmentation de la capacité des CD à orienter la réponse des lymphocytes T vers la voie Th2 - de leurs effets sur la production de cytokines de type Th2 (IL13, IL4, IL5) par des cellules de l immunité innée (Innate Lymphoïd Cells de type 2 (ILC2), macrophages de type M2 )

13 Et les sujets non allergiques dans tout ça? Ils ne produisent pas d IgE contre les allergènes : tolérance, mais comment? - l allergène n est pas «vu» par le système immunitaire (rôle ++ des barrières épithéliales) - l allergène est «vu» par le système immunitaire, mais absence de réponse Th2 car le microenvironnement n y est pas favorable (pas ou peu d IL4, présence d IL12 ) réponse immunitaire plutôt de type Th1 et production d IgG (notamment IgG4) - mécanismes de suppression active de la réponse allergique par l intermédiaire de sous populations particulières : les LT régulateurs

14 Allergie et défaut de tolérance? Rôle des Lymphocytes T régulateurs Réponse immune contrôlée LT régulateurs

15 Inhibition des réponses Th effectrices Modification des fonctions des CD Induction de TOLERANCE visà-vis des antigènes/allergènes Cf cours «Tolérance» P. Blanco

16 IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked) syndrome : maladie auto-immune multi-organe (intestin, peau, glandes endocrines ) Mutation du gène Foxp3 qui se traduit par l absence de Lymphocytes T régulateurs - Allergies sévères (alimentaires, mais pas d asthme) - Dermatite atopique - Hyper IgE - Hyper éosinophilie 21 enfants allergiques au lait de vache éviction (2 mois) ré-introduction analyse du taux des LT régulateurs circulants Karsson, J Exp Med 2004 Rôle majeur des LT régulateurs dans les mécanismes de tolérance orale

17 Tolérance Treg ou Th2, l importance du contexte Modification de la flore bactérienne intestinale (antibiotiques) Atopie/allergie

18 Théorie hygiéniste : l exposition précoce aux allergènes et aux agents infectieux (viraux et bactériens) favorisent une réponse Th1 (et Treg?) et protégerait de l allergie Th1 Th2 Treg infections par des pathogènes alimentaires ou oraux-fécaux (hépatite A, toxoplasme, hélicobacter pylori) dans l enfance diminue risque d atopie de 60% (Matricardi et al., Br Med J, 2000) exposition aux endotoxines bactériennes préviendrait du risque atopique (Mutius, Clin Exp Allergy, 2000) corrélation inverse infections virales/bactériennes (malaria, rougeole et tuberculose) et atopie (Redpath, Trends in Microbiol, 2001)

19 La phase effectrice ou symptomatique: Activation par l allergène des effecteurs cellulaires ayant fixés les IgE

20 Les cellules effectrices : le mastocyte et le basophile Mastocyte Basophile origine hématopoïétique maturation tissulaire (Stem cell factor, IL3 ) absent du sang périphérique deux types : muqueux (alvéole pulmonaire, intestin) et séreux (tous les tissus, dont peau, voies aériennes et intestin+++) durée de vie longue (quelques mois) L IgE fixée sur le mastocyte a une durée de vie longue (plusieurs mois contre 2 à 3 jours sous forme soluble) Libèrent les médiateurs solubles impliqués dans la réaction allergique origine hématopoïétique durée de vie courte (quelques jours) constituent 1% des leucocytes circulants accumulation rapide au sein du tissu inflammatoire lors d une réaction allergique libèrent des médiateurs amplifiant la réponse allergique

21 Les IgE se fixent sur le récepteur de haute affinité : FceRI Exprimé par les mastocytes et les basophiles Les cellules dendritiques et les monocytes Niveau d expression corrélée au taux d IgE L IL4 augmente le niveau d expression du FceRI Domaine extracellulaire α: fixe l IgE sur Ce3 Les chaînes gamma transduisent le signal par leur motif ITAM Certaines personnes ont des polymorphismes génétiques sur le gène codant la chaîne b du FceRI les rendant plus susceptibles aux maladies allergiques NB: Il existe aussi un récepteur de faible affinité, le CD23 (ou FceRII), qui ne fixe que les complexes IgE/antigène (allergène), rôle important dans la régulation de la production des IgE par les LB.

22 Le fait de produire des IgE spécifiques d un allergène signifie-t-il obligatoirement le développement des symptômes?

23 La phase de déclenchement de la réponse allergique dépends de l agrégation par l allergène des IgE fixées sur le FcepsilonRI à la surface des cellules effectrices Allergène IgE FcepsilonRI Mastocyte Libération de médiateurs responsables des symptômes allergiques Basophile

24 l agrégation des IgE fixées à la surface des cellules effectrices par l allergène n est pas systématique : Activation du mastocyte Allergène complexe avec un épitope répété MAIS pas d activation du mastocyte Allergène à épitope monovalent Allergène complexe mais épitope en un seul exemplaire : pas d agrégation des IgE Allergène possédant plusieurs épitopes reconnus par différentes IgE

25 Sensibilisation allergie Car, l activation des cellules effectrices et la libération des médiateurs de l allergie dépend de : la nature de l allergène (stable ou sensible à la dénaturation) et de sa quantité la nature des épitopes présents sur l allergène : uniques ou répétés l affinité (force de liaison) des IgE pour les épitopes la quantité d IgE spécifique fixés sur la cellule

26 La phase de développement des symptomes : libération des médiateurs de la réponse allergique IgE spécifiques fixées sur FceRI Allergènes capables d agréger les IgE fixées Cellules effectrices Basophiles, éosinophiles Mastocytes

27 Libération Immédiate (sec, min) o exocytose de médiateurs pré-formés (granules): Histamine, tryptase voire cytokines (TNF-alpha et IL6 mastocytes dermiques), protéoglycanes (héparine) o Néo-synthèse de médiateurs lipidiques : prostaglandines D2 (acide arachidonique, voie cyclo-oxigénase : mastocytes) et leucotriènes LTB4 et LTC4 (acide arachidonique, voie lipoxygénase mastocytes muqueux et basophiles) PAF (Platelet activating factor) Libération Retardée (quelques h) o Synthèse de nouveaux médiateurs : Par les mastocytes : cytokines et chémokines (IL3, IL4, IL5, TNF-alpha, éotaxine, SCF ) Par les basophiles : IL4 et IL13 (réponse Th2) Entretien de la réponse inflammatoire : recrutement de leucocytes (éosinophiles, basophiles, macrophages )

28 Effets des médiateurs Vasodilatation, augmentation perméabilité vasculaire Bronchoconstriction Sécrétion de mucus Récepteurs H1 de l histamine bloqués par les anti-histaminiques IL3, IL5 Augmentation motilité intestinale Inflammation, recrutement leucocytes (éosinophiles, neutrophiles ) Dégradation tissulaire Infiltrat éosinophile typique de la réaction allergique (corrélation sévérité de l asthme) Production de cytokines et chémokines (IL4, IL5, IL13, TNFalpha, éotaxine.) Dégradation tissulaire Entretien de l inflammation : chronicité

29 Notion de réactivité croisée Concept large en immunologie Regroupe les phénomènes de reconnaissance par les effecteurs de la réponse immunitaire (immunoglobulines, cellules B, cellules T) d une cible antigénique distincte de celle qui a généré la réponse immunitaire initiale mais qui partage avec celle ci des motifs structuraux (séquences, conformation...) En allergie: reconnaissance de plusieurs allergènes différents par une même IgE IgE 1 Epitope partagé L immunisation contre l allergène 1 induira une reconnaissance de l allergène 2 IgE 1 Allergène 1 Allergène 2

30 Médicaments : Antibiotiques Réactions croisées dépendent de la nature de l épitope reconnu : Noyau bêtalactame (RC étendue) Chaîne latérale (RC restreinte)

31 Allergène du bouleau Allergène du latex

32 Tropomyosine : Protéine musculaire responsables de larges réactions croisées entre invertebrés Ex : Pen a1 (crevette) et Der p10, Der f10 (acariens) Autres protéines animales: Albumines : viande de porc/épithélia de chat Parvalbumine : thon/saumon/morue Protéines du lait : vache/chèvre (92% de réactivité croisée)

33 Bases immunologiques de la désensibilisation Biothérapies et allergies

34 Importance de la dose d allergène et de la modification de la balance Th2/Th1, induction Treg? +/- adjuvants induisant préférentiellement une réponse Th1 (IL-12, CpG, LPS) IgG4 spécifiques des allergènes

35 Désensibilisation : importance de la voie d administration

36 Biothérapies et allergies Omalizumab (Xolair), Ac anti- IgE se fixe sur le fragment Fc des IgE et les empêche de se lier au FceRI asthme allergique persistant sévère

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