THEME 1 GLYCEMIE ET DIABETES

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1 THEME 1 GLYCEMIE ET DIABETES INTRO : Le glucose est une molécule fondamentale pour notre organisme. En effet il constitue à la fois une source d énergie et de matière (il sert à la synthèse de biomolécules). On appelle glycémie le taux de glucose dans le sang. Son maintien par l'organisme dans une gamme de valeurs étroite est un indicateur et une condition de bonne santé. Nous verrons dans un premier temps d où provient le glucose sanguin. Puis nous chercherons à comprendre comment la glycémie peut être régulée par l organisme. Enfin nous verrons ce qu il se passe lorsque la glycémie n est plus correctement régulée. CHAPITRE 1 L APPORT DE GLUCOSE DANS LE SANG I L ORIGINE DU GLUCOSE SANGUIN A LA DIVERSITE DES GLUCIDES ALIMENTAIRES Quelles sont les caractéristiques des glucides alimentaires? Activité : compléter le tableau annexe Les glucides alimentaires présentent une grande diversité. Toutefois seuls les monosaccharides peuvent être directement absorbés au niveau de l intestin. Ce sont des nutriments. Remarque : l amidon, le glycogène et la cellulose sont des polymères de glucose, c'est-à-dire un assemblage de nombreuses molécules de glucose. B DES ALIMENTS AUX NUTRIMENTS Le glucose est très rare à l état «libre» dans l alimentation. D où provient le glucose sanguin? Activité : analyse de documents - Montrer que le glucose sanguin est issu en grande partie de la digestion de glucides complexes. Les aliments ingérés sont transformés en nutriments lors de la digestion.

2 Remarque 1 : le pic de glycémie est très proche dans le temps dans les 3 cas de figure (25 à 30 minutes) : la notion de sucres rapides et de sucres lents est donc très discutable Remarque 2 : l intérêt nutritionnel d une feuille de papier Une feuille de papier comporte 98 % de cellulose, un polymère de glucose. Pourtant manger une feuille ne fait pas augmenter la glycémie : l Homme ne peut pas digérer la cellulose (contrairement aux escargots). En revanche elle constitue des fibres alimentaires, qui facilitent le transit (on pourra toutefois trouver des sources de fibres plus intéressantes qu une feuille de papier ) Résumé : l ingestion de certain glucides comme la cellulose ne fait pas augmenter la glycémie : l homme ne peut pas les digérer (ils ne sont pas transformés en nutriments). C LA DIGESTION, UN ENSEMBLE DE REACTIONS CATALYSEES Comment les glucides complexes de notre alimentation sont-ils transformés en glucides simples? Vocabulaire : catalyser = augmenter la vitesse de réaction Exemple de la digestion de l amidon -> TP Partie 1 : L expérience se fait à 37 C de façon à avoir une température «biologique». Comparaison eau/amylase : notion de témoin. On s intéresse à l évolution de la réaction d hydrolyse de l amidon dans chaque tube. Pour cela on suit la disparition de l amidon ainsi que l apparition de glucides plus petits (maltose ou glucose) dans chaque tube. Partie 3 :Résultats : à traduire sous la forme souhaitée. Partie 4 :Avec de l eau la réaction a lieu mais elle est très lente (elle n est pas complète au bout d une semaine). Avec l amylase, la réaction est très rapide (quelques minutes). L amylase accélère donc bien fortement la réaction d hydrolyse de l amidon. Dans l organisme, les réactions qui constituent le métabolisme se font grâce aux enzymes : ce sont des catalyseurs biologiques, c'est-à-dire qu elles augmentent très fortement la vitesse des réactions chimique, dans des conditions compatibles avec la vie. Dans l expérience précédente, si on ajoute de l amidon dans le tube n 2 avant d effectuer le test à la liqueur de Fehling, le test à l eau iodé redevient rapidement négatif, ce qui montre que l amidon rajouté a été hydrolysé. On en déduit que les enzymes sont toujours actives. On peut ainsi monter que les catalyseurs restent intacts après la réaction. De façon très schématique, on a : E + S -> E +P Remarque : l action de l amylase sur l amidon donne des glucides simples, notamment du maltose. Ce dernier est ensuite lui-même hydrolysé en 2 molécules de glucose grâce à une autre enzyme, la maltase.

3 II LA CATALYSE ENZYMATIQUE Les propriétés des enzymes rendent possible l ensemble des réactions métaboliques. A LA DOUBLE SPECIFICITE DES ENZYMES Quelles sont les spécificités réactionnelles des enzymes? 1 ENZYMES ET REACTIFS On appelle substrat la molécule sur laquelle s exerce l action catalytique d une enzyme (c est l équivalent du «réactif» en physique). Mise en évidence de la spécificité de substrat -> TP Correction collective sur la fiche. Les enzymes ont une spécificité de substrat, c'est-à-dire qu elles n agissent que sur un substrat (spécificité stricte), ou sur un type de substrat particulier (spécificité large ; exemple : action sur les polymères de glucose). 2 ENZYMES ET REACTIONS CHIMIQUES Livre p 171 : document 4 + question associée Les enzymes catalysent toujours la même réaction : on dit qu elles présentent une spécificité d action. B UNE FONCTION LIEE A LEUR STRUCTURE Comment expliquer la double spécificité (de substrat et d action) des enzymes? Les enzymes sont codées par des gènes : ce sont des protéines. 1 UNE APPROCHE DE LA CINETIQUE ENZYMATIQUE Mickaëlis et Menten ont mis en évidence leur fonctionnement à partir de l étude de leur cinétique (vitesse de réaction en fonction des conditions du milieu). Graphique cinétique Analyser le graphique On constate que plus la quantité d enzymes est importante, plus la vitesse de réaction est élevée. Pour une quantité d enzymes donnée, si on augmente la concentration en substrat, alors la vitesse de réaction augmente dans un premier temps. Puis elle stagne : même si on ajoute des enzymes, la vitesse ne peut pas augmenter (présence d un plateau).

4 Interprétation : ces données ont permis de supposer que l enzyme et son substrat forment un complexe, qui favorise la réaction. Plus d enzymes signifie plus de complexe enzymes/substrat, donc réaction plus rapide. Pour une quantité d enzymes donnée, l augmentation de la quantité de substrat mène à un plateau car les enzymes sont alors toutes prises dans des complexes enzymes/substrat : les enzymes sont saturée, la vitesse de réaction ne peut donc plus augmenter. 2 LA STRUCTURE MOLECULAIRE DES ENZYMES La structure des enzymes a alors été étudiée par cristallographie aux rayons X. Les données obtenues ont été analysées et compilées ; elles sont reprises de façon simplifiée dans Rastop, qui est un logiciel de modélisation moléculaire. TP3 Dans Rastop : exécuter les scripts proposés pour 2 enzymes (lysosyme et Carboylase) afin de dégager les caractéristiques générales des enzymes. Les données moléculaires confirment l existence d un complexe enzyme/substrat. La liaison entre l enzyme et son substrat se fait avec un nombre limité d acides aminés (5 ou 6). Certains servent à la fixation du substrat, et sont donc responsables de la spécificité de substrat ; d autres servent à la catalyse, et sont donc responsables de la spécificité d action. L ensemble de ces acides aminés, tous proches dans la structure spatiale de l enzyme, constitue le site actif de l enzyme. La forme de l enzyme, et donc du site actif, dépend de liaison faibles (liaisons hydrogène) et de liaisons fortes (pont disulfure) qui s établissent entre les différents acides aminés de l enzyme. Remarque orale : La spécificité des enzymes pour leur substrat est due à une complémentarité de forme, selon un mécanisme plus ou moins comparable à un modèle clé-serrure. En réalité l'image d'un gant et d'une main est plus adaptée : la forme de l'enzyme n'est pas figée, elle est modifiée lors de la fixation de l'enzyme. Schéma de la catalyse : schéma bilan page 177, à refaire dans le cours pour le retenir 3 LES CONSEQUENCES DES MUTATIONS Document 4 page 169 : en quoi ce document confirme-t-il l importance du site actif? Les conséquences d une mutation sont variables selon l acide aminé touché : on constate que s il s agit d un acide aminé du site actif, alors l activité enzymatique chute très fortement. En revanche s il s agit d un autre acide aminé, la baisse d activité est forte si la mutation entraine une modification de la forme du site actif, elle est faible ou nulle dans le cas contraire. De même les acides aminés du site actif sont très préservés au cours de l évolution (pour une même enzyme ces acides aminés sont identiques chez différentes espèces). L ensemble de ces éléments confirment l importance du site actif.

5 D L ACTIVITE ENZYMATIQUE ET LES CONDITIONS DU MILIEU Dans quelle mesure les conditions du milieu peuvent-elles affecter la façon dont l enzyme réalise son activité? Pour tester l effet d un paramètre extérieur sur l activité enzymatique, on suit une réaction enzymatique avec différents paramètres extérieurs. TP 4 Dans tous les cas, on suit la réaction d hydrolyse de l amidon avec de l amylase. Amidon + amylase + eau -> maltose (sucre réducteur) + amylase - On suit la disparition de l amidon grâce à des tests à l eau iodée effectués régulièrement - On vérifie l apparition de sucres simples grâce à un test à la liqueur de Fehling en fin de réaction Attention : pour suivre la vitesse de la réaction, il faut repérer quand elle commence! Déclencher le chronomètre dès que l enzyme et son substrat sont en contact. 1 L EFFET DU ph Mise en évidence de l effet du ph Pour voir l effet du ph, on suit la vitesse de réaction à différents ph. Résultats : d une manière générale, on peut représenter la vitesse d hydrolyse totale en fonction du ph. vitesse de l hydrolyse totale en fonction du ph (courbe avec maximum) Remarque : la courbe représentant la durée de la réaction présente, au contraire, un minimum. Interprétation : Le ph a un effet sur la catalyse enzymatique. Pour chaque enzyme, on peut définir un ph optimal de réaction. Par exemple, le ph optimal de l amylase, qui agit dans la bouche, est de 7 ; celui de la pepsine, qui agit dans l estomac, est de 2.

6 Comment le ph modifie-t-il l activité enzymatique? Document 2 page 172 : expliquer l effet du ph sur l activité enzymatique. Le ph modifie certaines liaisons «faibles» (liaison hydrogène) à l intérieur de l enzyme. Ceci entraîne une modification de la forme de l enzyme, donc du site actif, ce qui diminue ou empêche l action de l enzyme sur le substrat. 2 L EFFET DE LA TEMPERATURE Mise en évidence de l effet de la température Pour voir l effet de la température, on suit la réaction à différentes températures. Résultats : d une manière générale, on peut représenter la vitesse d hydrolyse totale en fonction de la température. Graphs : durée de l hydrolyse complète en fonction de la température (courbe avec un minimum) + vitesse de l hydrolyse totale en fonction de la température (courbe avec maximum) Interprétation : La température a un effet sur la catalyse enzymatique. Pour chaque enzyme, on peut définir une température optimale de réaction. Le plus souvent, cette température optimale est proche de 37 C.

7 Remarque : Cette température peut varier. Exemple : La bactérie Thermophilus aquaticus vit dans des sources d eau chaude (de 50 C à 80 C). Les enzymes qu elle produit ont une température optimale proche de 70 C. Cette propriété est utilisée en laboratoire (PCR = multiplication de l ADN plus rapide grâce à la Taq polymérase). Comment expliquer l effet de la température sur l activité enzymatique? Document 4 page 173 : expliquer l effet de faibles températures et de fortes températures sur la catalyse enzymatique. Ces effets sont-ils réversibles ou non? A faible température, l agitation moléculaire est très faible ce qui empêche l action des enzymes sur le substrat. On dit que les enzymes sont inactivées. Cet effet est réversible. A forte température, les protéines changent de forme : de nouvelles liaisons se mettent en place à l intérieur de la protéine, ou avec d autres protéines. On dit qu elles sont dénaturées. Cet effet est irréversible. (illustration : «peau» du lait -> dénaturation de la caséine). D UNE ACTION MODULEE PAR D'AUTRES MOLECULES Certaines molécules diminuent l activité des enzymes : ce sont des inhibiteurs. De quelle façon les inhibiteurs influencent-il la cinétique enzymatique? Exercice Il existe différents types d inhibiteurs. En effet selon leur nature ils peuvent se fixer sur différents endroits sur l enzyme. Leur type d action a des conséquences variables sur l enzyme, mais abouti toujours à une baisse de l activité. Exemples -> correction CONCLUSION DU CHAPITRE Le glucose sanguin provient de la digestion des glucides complexes de l alimentation, qui se fait grâce à des enzymes digestives. Les enzymes sont des catalyseurs biologiques, dont les propriétés sont dues à leur fonction.

8 CHAPITRE 2 LA REGULATION DE LA GLYCEMIE Ces lentilles éviteront, notamment aux enfants, de se piquer le bout des doigts plusieurs fois par jour. -> Principes de ces lentilles, avantages, inconvénients La glycémie est en principe relativement stable : on dit que c est une constante biologique. Nous allons chercher à comprendre ce que cela signifie, et de quelle façon elle est régulée. I LA GLYCEMIE, UN PARAMÈTRE REGULÉ La glycémie d une personne varie au cours de la journée. Pourquoi qualifie-t-on la glycémie de «constante biologique»? Comment peut-on vérifier que la glycémie est une «constante»? -> mesure. Comment? Docs 1 et 2 page 184 : on peut mesurer la glycémie à l aide de lecteur de glycémie : lecteur capillaire (on pique le bout du doigt ; mesure sur une goutte de sang, résultat précis) ; mesure en continu à l aide d un capteur placé sous la peau durant 1 à 3 jours. Le principe se base sur l activité d une enzyme qui oxyde le glucose : plus il y a de glucose, plus l oxydation est rapide. TP => Pour comprendre ce qu on entend par «constante biologique», on compare la glycémie théorique d une personne, c est-à-dire celle qu on obtiendrait sans régulation, à sa glycémie réellement mesurée. D après les courbes obtenues, on constate que les valeurs de la glycémie ne correspondent pas à une simple balance entre les apports de glucose et son utilisation pas l organisme. Bien qu elle varie légèrement, la glycémie mesurée est remarquablement stable par rapport à la glycémie théorique. Elle est donc régulée. Remarque : de nombreux paramètres sont régulés dans l organisme : taux de calcium (calcémie) ; de cholestérol (cholestérolémie) Cet équilibre dynamique est appelé homéostasie. II LES EFFECTEURS DE L HOMEOSTAT GLYCEMIQUE Le fait que la glycémie soit régulée implique qu il existe des organes capables de stocker et de libérer du glucose : ce sont les effecteurs de l homéostat glycémique. A-LE STOCKAGE DU GLUCOSE DANS L ORGANISME Comment se fait le stockage du glucose dans l organisme après son absorption au niveau intestinal? (Remarque : le glucose fait augmenter la pression osmotique : si on en mettait beaucoup tel quel dans la cellule, cela entraînerait une sorte entrée d eau et la cellule éclaterait. Il faut donc stocker le glucose sous la forme d autres molécules)

9 Les formes du glucose Doc 1 page > Répondre à la question 1. On injecte du glucose radioactif à une souris. On constate que la quantité de glucose radioactif diminue tandis que celle du glycogène et des acides gras radioactifs augmente : on peut penser que ces molécules constituent une forme de stockage du glucose. Ceci est confirmé par l observation des molécules : le glycogène est un polymère de glucose ; les triglycérides («gras») sont formés à partir de glucose et d acides gras. Les triglycérides Les triglycérides s accumulent dans les adipocytes, cellules des tissus adipeux, sous forme de gouttelettes. C est la réserve la plus importante en masse de glucides dans l organisme. Le glycogène Comme c est un polymère de glucose, il permet d agir rapidement sur la glycémie. On cherche maintenant à savoir quels sont les organes qui stockent le glucose sous forme de glycogène. TP 6 Le glucose est stocké sous forme de glycogène dans le foie et dans les muscles. Le foie comporte une concentration en glycogène plus importante que les muscles. Foie Muscles Tissus adipeux Glucose Glucose Glucose Glycogénogenèse Lipogenèse Glycogénogenèse Lipogenèse Glycogène Triglycérides Glycogène Glycogenèse Stockage du glucose dans l organisme Parmi les organes capables de stocker le glucose, le foie a une position anatomique stratégique. -> expliquer pourquoi à partir du doc 4 p185. Le foie reçoit le sang en provenance des intestins par la veine porte. Cette position anatomique lui permet d absorber rapidement l excès de glucose suite à un repas. B LA LIBERATION DE GLUCOSE DANS L ORGANISME Quels sont les organes capables de libérer du glucose dans le sang? TP 1 DES RESERVES MOBILISABLES RAPIDEMENT Pour qu un organe puisse libérer du glucose, il doit d abord être capable d en stocker : les candidats sont donc le foie, les muscles et les tissus adipeux.

10 Seul le foie est capable de libérer rapidement du glucose et donc de rectifier la glycémie. Les réserves de glycogène sont rapidement utilisables. Mais les réserves des muscles sont «privées», c'est-àdire seulement utilisables par le muscle. Celles du foie sont «publiques», c'est-à-dire que le glucose produit par glycogénolyse est libéré dans le sang, et donc utilisable par tous les organes. Cette différence de fonctionnement s explique par un équipement enzymatique différent entre les cellules musculaires et les cellules hépatiques ( = du foie). 2 DES RESERVES MOBILISABLES SUR LE LONG TERME Question 2 page 232 Lors d un jeûne prolongé, les tissus adipeux produisent du glycérol à partir des triglycérides (c est la lipolyse). Mais ce glycérol libéré par le sang ne peut pas être utilisé directement par les cellules. Il doit être transformé en glucose par le foie (on parle de néoglucogenèse). La production de glucose à partir des triglycérides est donc indirecte. Au quotidien, la libération de glucose pour maintenir la glycémie est due uniquement au foie. III LE PANCREAS : UN ACTEUR DE L HOMEOSTAT GLYCEMIQUE A LE ROLE DU PANCREAS Quel est le rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie? 1 LE PANCREAS, UN ORGANE A DOUBLE FONCTION Analyse du texte «une conséquence surprenante de l ablation du pancréas». (correction partie 1 DM) Le pancréas a une double fonction : il intervient à la fois dans la production d enzymes digestives, et dans la régulation de la glycémie.

11 Une glande endocrine est un organe interne (une glande) qui sécrète des hormones dans la circulation sanguine, lesquelles exercent alors leur action spécifique sur des organes - ou des cellules - cibles distants. Une glande exocrine est une glande qui sécrète des substances destinées à être expulsées dans le milieu extérieur de l'organisme, c'est-à-dire de la peau, du tube digestif ou de l'arbre respiratoire. Colorez en vert la partie exocrine du pancréas, et en rouge la partie endocrine du pancréas. Quelle est la partie qui intervient dans la régulation de la glycémie? 2 LA DECOUVERTE DE LA FONCTION HORMONALE DU PANCREAS Correction partie 2 DM. Lorsqu on souhaite savoir si un organe a une action hormonale, on fait toujours le même type d expériences : ablation, greffe, injection, caractérisation. L expérience d Hédon est une expérience d ablation/greffe/ablation. On constate que chez un chien privé de pancréas, une greffe permet de faire baisser fortement la glycémie. Lorsque le greffon est enlevé, la glycémie augmente fortement, ce qui explique que du glucose passe dans les urines (glycosurie). L expérience de Banting est une expérience d ablation/injections. On constate que les injections d extraits de pancréas entrainent une baisse temporaire importante de la glycémie. Ces expériences montrent que le pancréas intervient dans la régulation de la glycémie, et que cette action se fait par voie hormonale. Des analyses ultérieures ont permis de mettre en évidence dans l extrait d îlots de Langerhans deux «principes actifs» = hormones : l insuline et le glucagon. Définitions : Une hormone est une molécule ayant les caractéristiques suivantes : - synthétisée par une cellule - libérée dans le milieu intérieur suite à un stimulus (signal) - véhiculée par le sang - capable de modifier l activité de cellules cible en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Une cellule qui produit une hormone est dite endocrine. 3 LE PANCREAS A LA BASE DE L HOMEOSTAT GLYCEMIQUE Doc 3 page 191 La technique d immunofluorescence permet de colorer spécifiquement le glucagon et l insuline. On peut ainsi visualiser quelle partie du pancréas sécrète quelle hormone. Exemple de repérage des cellules β et des cellules α par technique d immunofluorescence (anticorps antiinsuline avec pigment vert et anticorps anti-glucagon avec pigment rouge)- d après Bac Nantes, Rennes,... juin 1989-

12 Interpréter cette expérience et indiquez quel rôle le pancréas pourrait avoir dans la régulation de la glycémie. Dans les cellules bêta, la libération de l hormone insuline est stimulée par la présence de glucose (glycolyse, formation d ATP), tandis que dans les cellules alpha la libération de l hormone glucagon est inhibée par la présence de glucose. Le pancréas adapte ainsi ses productions d hormones au taux de glucose du milieu : c est le capteur de la glycémie. B LES HORMONES PANCREATIQUES Comment les hormones pancréatiques peuvent-elles agir sur la glycémie? Effet des hormones sur les organes TP action sur le foie Effet au niveau cellulaire Exercice Insuline hypoglycémiante, glucagon hyperglycémiant. L insuline est hypoglycémiante, donc elle entraîne un stockage du glucose par l organisme. On peut donc penser qu elle agit sur le foie, les muscles, et les tissus adipeux. Le glucagon est hypoglycémiant, donc il entraîne une libération de glucose par l organisme. On peut donc penser qu elle agit sur le foie. Le doc 1 (marquage radioactif des hormones) confirme cette hypothèse (l insuline se fixe sur toutes les cellules, mais en plus grande proportion sur les cellules des organes capables de stocker le glucose). Le doc 2 (marquage par immunofluorescence) permet de préciser le lieu de fixation des hormones : elles se fixent à la surface des cellules cible, sur des récepteurs membranaires. Au niveau cellulaire, l insuline favorise la glycogénogénèse, ce qui implique d utiliser du glucose provenant du sang, donc la glycémie diminue. De plus, elle inhibe la glycogénolyse, donc il y a moins de glucose libéré dans le sang, ce qui contribue également à faire baisser la glycémie. Le glucagon favorise la glycogénolyse, donc il y a plus de glucose libéré dans le sang, et il inhibe la glycogénogénèse donc il y a moins de glucose prélevé dans le sang : donc il entraine une augmentation de la glycémie.

13 Lorsqu on ingère du glucose, la glycémie augmente. Les cellules alpha sécrètent donc moins de glucagon tandis que les cellules bêta sécrètent plus d insuline. Il y a donc moins de libération de glucose dans le sang, et plus de stockage. Donc cela entraine une baisse de la glycémie, d où un retour rapide de la glycémie à la normale. IV L HOMEOSTAT GLYCEMIQUE : UNE BOUCLE DE REGULATION Bilan : Comment fonctionne l ensemble de l homéostat glycémique? Un homéostatest un système de régulation. L homéostat glycémique c est le système de régulation de la glycémie. Tout homéostat comporte les éléments suivants : 1 On a une valeur qu il est important de stabiliser (donc qu il faut réguler)(sans ça c est plus un système de régulation) Il faut capter les variations de cette valeur et intégrer les informations. 2 Donc il existe quelque chose qui capte les variations, qui est capable de «comparer» la valeur mesurée à une valeur de référence. Il faut que le fait d avoir capté la variation débouche sur une réaction de l organisme. 3 Donc il existe un signal (système de commande) Il faut une réaction adaptée qui permette le retour à la valeur d origine. 4 Donc il existe quelque chose qui peut soit faire augmenter la valeur, soit la faire diminuer. C est le ou les effecteur(s). Schéma du fonctionnement d un système de régulation = d un homéostat Si on prend l exemple de la régulation de la température d une pièce qu on veut maintenir à 17 C (climatiseur) 1 La grandeur à réguler est la température.

14 2 La température est captée par le thermostat et comparée à la valeur de référence c'est-à-dire 17 C. Le thermostat joue le rôle de «capteur comparateur». 3 Le thermostat envoie aux effecteurs (ventilateurs et chauffage) un signal électrique adapté. 4 Les effecteurs modifient leur action : si la température était plus basse que 17, le chauffage se met en route (ventilateur éteint), si elle était plus haute il s éteint (ventilateurs s allument), ce qui devrait permettre à la pièce d atteindre une température plus basse. Précisez dans le cas de l homéostat glycémique : le paramètre réglé, la valeur de consigne, la nature des capteurs, le système de commande et le système effecteur. Proposer une représentation de cette boucle de régulation sous forme de schéma (1 seul schéma général, ou 2 schémas : un pour l hypoglycémie, un pour l hyperglycémie). Reprendre 2 schémas différents au tableau pour discussion.

15 CHAPITRE 3 LES DIABETES, DES PERTURBATIONS DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE I UNITE ET DIVERSITE DES DIABETES Quelles sont les caractéristiques des principaux types de diabètes? Photocopie Nathan page 148 tâche complexe Les patients A et B ont tous les deux une glycémie supérieure à 2g/L 2 heures après un test d hyperglycémie provoquée. Ils ont donc un diabète. De plus le patient A présente une perte de poids importante malgré une augmentation de la faim, et une fatigue importante, ce qui confirme le diabète. Le patient B présente une rétinopathie, ce qui pourrait être la conséquence d une hyperglycémie installée depuis des années, ce qui appuie le diagnostic. En revanche les profiles des patients sont différents : le patient A est amaigri, jeune, sans antécédents familiaux, et présente un taux d insuline très faible lors du test d hyperglycémie provoquée. La patient B est plus âgé, souffre d obésité, a des antécédents familiaux de diabète. Son taux d insuline est élevé lors du test d hyperglycémie provoquée. Il existe donc deux types principaux de diabète. Celui du patient A, le plus rare, est appelé diabète de type 1(DT1) et se déclenche le plus souvent dans l enfance ou l adolescence. Celui du patient B est le plus fréquent. Il est appelé diabète de type 2 (DT2), ou «diabète gras», et se met en place de façon progressive, en général à partir d une cinquantaine d années. Remarque : il existe d autres formes de diabète, par exemple le diabète gestationnel, qui disparait après l accouchement. Répondre à la question 2 du livre page 205. Q2 Patient 1 : Glycémie largement supérieure à 2g/L : il est diabétique. Patient 2 : 3 glycémies sur 4 supérieures à 1.26 g/l : le sujet est diabétique. Patient 3 : patient non diabétique. Patient 4 : glycémie à jeun entre 1.1 et 1.26g/L : patient intolérant au glucose diabète débutant. Dans le cas du patient 1, sa glycémie est très élevée. Sans traitement des complications pourraient survenir rapidement (altération de la rétine, des reins ) De plus si cette valeur élevée s accompagne de la présence de corps cétoniques dans les urines, le patient risque un coma acido-cétosique. Le traitement doit donc se faire sans tarder.

16 II - LE DIABETE DE TYPE 1 Le diabète de type 1 (celui de Mathis) se caractérise par une sécrétion insuffisante d insuline. Il survient souvent avant 20 et de façon brutale. Comment expliquer le développement rapide et précoce du DT1 (DID)? A partir des documents de votre livre, montrez que le DT1 correspond à une maladie auto-immune dont vous dégagerez les caractéristiques, puis présentez les facteurs favorisant le dysfonctionnement du système immunitaire afin de répondre au problème posé. 40 minutes pour préparer un mini cours ; un groupe passera à l oral. A LE DT1, UNE MALADIE AUTO-IMMUNE D après le document 1 page 206, une personne atteinte de DT1 à une insulinémie proche de zéro, même lors d un test d hyperglycémie provoquée, ce qui explique l hyperglycémie chronique. Une observation microscopique du pancréas permet de comprendre l origine de cette absence de production d insuline. En effet, on constate qu en début de DT1, la quantité de cellules β est très réduite (ce phénomène s aggrave avec le temps). Pourquoi la quantité de cellules β diminue-t-elle? Le document 2 montre que lors de la mise en place d un DT1, des lymphocytes spécifiques des cellules β infiltrent les îlots de Langerhans à partir des vaisseaux sanguins. Ils dégradent alors progressivement les îlots, causant ainsi le diabète. Le DT1 est donc dû à l agression de l organisme par son propre système immunitaire : c est une maladie auto-immune. On va maintenant chercher à comprendre ce qui entraîne ce dysfonctionnement du système immunitaire. B LES FACTEURS DE RISQUE DU DT1 Des facteurs génétiques Même si les cas familiaux de DT1 sont peu fréquents, le document 1 page 208 montre une augmentation significative du risque de développer la maladie lorsqu on a un parent atteint. On a notamment pu mettre en évidence l importance de 3 gènes liés au système HLA, comme le montre le document 2 page 208. Ce système intervient dans les mécanismes de reconnaissance des molécules étrangère à l organisme par les cellules immunitaires. Certains allèles, tels que les allèles DR3 et DR4 du gène DR, sont bien plus représentés parmi les personnes diabétiques que parmi les autres. Ces allèles induisent donc une prédisposition génétique au DT1. Le terme prédisposition indique d une personne disposant de ces allèles a plus de risque qu une autre de développer la maladie ; mais ce n est pas une certitude De même on peut également développer cette maladie même sans avoir ces allèles de prédisposition. Des facteurs environnementaux Les facteurs de l environnement ont une influence dans le déclenchement d un DT1, notamment chez les personnes prédisposées génétiquement ; mais la nature exacte de ces facteurs ainsi que leurs mécanismes sont encore méconnus. Le facteur environnemental ayant l effet le plus marqué est la contraction de l entérovirus (virus présent dans le tube digestif) coxsackie. En effet, d après l étude présentée dans le document 4 page 209, le pourcentage de personnes développant un DT1 est bien plus élevé parmi les enfants ayant contracté le virus (11 enfants

17 malades sur 49 exposés au virus = 22.5 %) que parmi ceux qui ne l ont pas contracté (2 enfants deviennent malades sur 105 exposés au virus = 1.9%). On pense que ce virus pourrait avoir des antigènes proches des marqueurs HLA impliqués en cas de prédisposition génétique. Les personnes prédisposées, si elles sont atteintes par ce virus, auraient alors plus de risques de déclencher une réaction auto-immune. BILAN : UNE MISE EN PLACE RAPIDE ET PRECOCE Le diabète de type 1 se met en place rapidement car c est une maladie auto-immune. On pense qu elle se met en place durant l enfance car c est à cette période qu à lieu en général les premières expositions aux facteurs de l environnement susceptibles de déclencher la maladie, plus particulièrement chez les personnes ayant des prédispositions génétiques. Même si ces dispositifs nécessitent encore d être perfectionnés, ils devraient offrir aux patients une alternative à l administration par voie sous-cutanée dans les toutes prochaines années. III LE DIABETE DE TYPE 2 Le diabète de type 2 reste asymptomatique pendant plusieurs années. Il est précédé par une période d intolérance au glucose. A LE DT2, UNE MISE EN PLACE PROGRESSIVE Comment expliquer le développement lent et tardif du DT2? Document 3 page 207 : Le DT2 est du à une diminution de la sensibilité à l insuline : on parle d insulinorésistance. Document 4 : Repérez les différentes étapes de la mise en place de la maladie afin s expliquer que sa progression soit lente. Dans le groupe contrôle, la sensibilité à l insuline diminue très peu au cours de la vie ; la sécrétion d insuline reste stable. Chez les personnes développant à terme un DT2, on remarque d abord une diminution plus importante dans la sensibilité à l insuline. Cette baisse est compensée par une augmentation de la sécrétion d insuline. A ce stade, il n y a aucun symptôme. Puis, bien que la sensibilité à l insuline continue à baisser, la sécrétion d insuline commence à diminuer, mais reste supérieure ou proche du groupe contrôle : c est le stade d intolérance au glucose. Pour finir la sécrétion d insuline devient très faible : c est le stade DT2. L apparition tardive au cours de la vie du DT2 s explique donc par une phase de compensation entre une diminution de la sensibilité des cellules cibles à l insuline et une augmentation de la sécrétion de l insuline ; cette compensation peut durer plusieurs années. S il est sollicité de façon excessive, le pancréas fini par

18 s épuiser et par ne plus pouvoir produire une quantité suffisante d insuline, ce qui fini par déclencher le diabète. B LES FACTEURS DE RISQUE DU DT2 Quels sont les facteurs de risques de la mise en place d un DT2? Des facteurs génétiques Le document 1 page 210 montre une augmentation significative du risque de développer la maladie lorsqu on a un parent atteint. Le facteur génétique semble très fort puisque le risque de développer un DT2 si on a un vrai jumeau atteint est de plus de 90%. De très nombreux gènes avec des allèles de prédisposition semblent impliqués dans le déclenchement du DT2 ; ils n ont pas encore été tous identifiés. Des facteurs environnementaux Répondre à la question du livre, documents 3-4 page 211. Des études épidémiologiques, c est-à-dire des études statistiques de la répartition des cas de DT2 dans différentes populations, ont été menée chez des mexicain non Pima, des mexicains Pima, et des américain Pima. Les Pima constituent une population génétiquement homogène. En comparant les taux de diabètes chez les mexicains Pima ou non, on en déduit l influence du génotype dans le développement du DT2 (les autres facteurs étant comparables entre les deux groupes). On constate qu il y a deux fois plus de cas de DT2 parmi les Pima : 7 % contre 3.5%. Ceci confirme l influence des facteurs génétiques. En comparant les taux de diabète chez les Pima mexicain et chez les Pima américain, on met en évidence l effet du mode de vie. En effet le taux de DT2 est très élevé chez les Pima américain. Or ils ont un mode de vie différent des américains, qui se distingue notamment par une activité physique beaucoup moins importante et un taux d obésité très fort. Le mode de vie a donc un fort impact sur le risque de développer un DT2. C est ce qui explique l augmentation des cas de DT2 dans les pays occidentaux. IV LES TRAITEMENTS DES DIABETES Quels sont les traitements actuels et les perspectives de traitement des deux types de diabète? Plaquettes informatives L amélioration des techniques et de la compréhension de plus en plus fine des mécanismes du diabète permet une évolution des traitements. Les diabètes correspondent à un dérèglement de l homéostat glycémique, mais à des niveaux différents de la boucle de régulation. Schéma homéostat en plaçant les deux diabètes.

19 Le DT1 est dû à l insuffisance voir à l arrêt de la production d insuline par le pancréas. Le DT2 est dû à une perturbation de l action l insuline causée par la baisse de sensibilité des cellules cibles. Le déclenchement d un diabète est lié à des facteurs génétiques et environnementaux ; mais les causes ne sont pas les mêmes. CONCLUSION Le glucose provenant des aliments passe dans le sang grâce à l action d enzymes digestives. Mais les apports et la consommation du glucose étant irrégulier, il faut un système de régulation pour maintenir son taux stable. Si ce système dysfonctionne, cela abouti à un diabète.