Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action

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1 03/04/2014 DELESTRE Anne-Sophie D1 Hormonologie-Reproduction Alexandru SAVEANU Relecteur pages Plan Biosynthèse des stéroïdes sexuels et mode d'action A. Généralités sur les hormones stéroïdes B. La stéroïdogénèse schéma général C. La biosynthèse des hormones stéroïdes au niveau des testicules D. La biosynthèse des hormones stéroïdes au niveau des ovaires E. Les conversions périphériques I. Androgènes II. Estrogènes III. Progestérone F. Le rôle des stéroïdes sexuels G. Notions de pathologie I. Pathologie des androgènes II. Pathologie des estrogènes A. Généralités sur les hormones stéroïdes Il y a 3 groupes d'hormones stéroïdes : les Glucocorticoïdes (cortisol), les MinéraloCorticoides (aldostérone) spécifiques de la surrénale et les stéroïdes sexuels : androgène, estrogène, progestérone qui ont des sites de production beaucoup plus étendus : production testiculaire : androgène et estrogène production ovarienne : estrogène, progestérone et androgène Cas particulier du placenta qui est aussi un site de synthèse. Rappel : Le cholestérol est le précurseur des hormones stéroïdes. À partir du cholestérol à 27 carbones on peut obtenir : des hormones à 21C : cortisol, aldostérone, et progestérone des hormones à 19C : DHEA, testostérone à C18 : estradiol. 1/12

2 B. La stéroïdogénèse schéma général La stéroïdogénèse est la synthèse des hormones stéroïdes. La synthèse des hormones sexuelles a des points communs avec celle des stéroïdes surrénaliens : les sources de cholestérol, le transfert vers la mitochondrie et certaines étapes enzymatiques : pour passer du cholestérol à 27C aux progestogènes (progestérone) 21C qui est la source des gluco et minéralocorticoïdes et aux androgènes 19C et estrogènes 18C. 2 types d enzymes sont impliqués dans la synthèse des hormones sexuelles : 1. Les Cytochromes P450 : P450 scc (coupe l chaîne latérale du cholestérol) P450c17 double action coupe jusqu à 19C. La P450Aro ou aromatase : qui joue un rôle dans le passage de 19 à 18C donc dans la formation des estrogènes. 2. Les HSD (hydroxy stéroïde déshydrogénases) : Ce sont des enzymes qui catalysent des réactions réversibles dont le sens dépend des cofacteurs NAD oxydé ou réduit. 3 β HSD, 17 β HSD. À ces 2 enzymes on ajoute la 5αréductase qui n'est pas située dans les organes qui produisent les stéroïdes sexuels mais au niveau périphérique. IMPORTANT : L'aromatase (p450aro) joue un rôle dans la formation des estrogènes. La HSD 17β dans la synthèse de la testostérone. La 5α réductase dans la synthèse de déhydrotestostérone DHT. On va se concentrer sur ces 3 enzymes On part de la DHEA au niveau surrénalien qui est l androgène majoritaire stocké sous forme de sulfate de DHEA l empêchant de passer dans la synthèse des androgènes plus puissants. 2/12

3 La 3βHSD possède une double action elle transforme l hydroxyle OH de DHEA en position 3 en cétone et isomérise la liaison 4/5 (appelée Δ5) en position 3/4 (appelée Δ4), on obtient ainsi un androgène faible la Δ4 androstenedione. Il existe une action différente au niveau de la surrénale par rapport au testicule car il existe des isoenzymes différentes de cette 3βHSD ce qui entraîne une production de Δ4androstenedione en quantité différente. La 2ème étape est la synthèse de testostérone à partir de la Δ4 androstenedione par une hydroxylation en position 17, on transforme alors un groupement céto en groupement hydroxyle par la 17βHSD, la réaction est réversible. Il y a de nombreuse isoenzymes au niveau de la surrénale, des testicules : l isoenzyme 3 de la 17βHSD est la plus importante car elle est très active et déplace l équilibre de la réaction vers la synthèse de la testostérone. Cette isoforme 3 est importante car une mutation spécifique de cette isoforme empêche la formation de testostérone ceci entraîne un défaut de virilisation des fœtus masculins (XY). La 17βHSD peut agir à plusieurs niveaux : elle transforme le DHEA en androstenediol qui ensuite sous l action de la 3βHSD va donner la testostérone. Pourquoi existe-t-il une voie préférentielle? Car les isoformes catalysant cette réaction sont différentes, l isoforme 3 est spécifique de l androstenedione donc il y aura plus de synthèse de testostérone. 3/12

4 Enfin la 5αréductase permet la transformation périphérique de la testostérone en DHT. C. La biosynthèse des hormones stéroïdes au niveau des testicules Au niveau testiculaire il y a 2 types cellulaires : les cellules de Leydig et de Sertoli. Les cellules de Leydig sont régulées par la LH et produisent de la testostérone vraie. Dans ces cellules il y a des P450c17, de la 3βHSD ainsi que de la 17βHSD dont l isoforme dont le produit majoritaire de synthèse est la testostérone. La surrénale elle, a une activité régulée par l'acth de plus, il y a moins de DHEA testiculaire que de DHEA surrénalien car il n y a pas de sulfatase testiculaire, le DHEA ne peut donc pas être stocké et il existe une forte expression des enzymes permettant la synthèse d androstenedione tout ceci est en faveur de la synthèse des hormones sexuelles au niveau testiculaire. 4/12

5 Les cellules de Sertoli : au départ on disait qu il n y avait pas de production d hormones stéroïdes vraies car il n y avait pas l équipement enzymatique pour sa synthèse. Ces cellules de Sertoli ne sont pas sensibles à la LH mais il y a une diffusion d androstenedione et de testostérone à partir des cellules de Leydig. Comme les cellules de Sertoli expriment la p450aro qui peut convertir les androgènes en estrogènes il y a aussi chez l homme une synthèse d estrogènes qui ont un rôle essentiel dans la spermatogénèse. La p450aro est aussi exprimée au niveau périphérique. L Aromatase a 3 actions qui mènent à la formation de dérivés à 18C final ce qui est typique des estrogènes. Il y a une transformation aromatique c est-à-dire un réarrangement du cycle du noyau stérol qui devient aromatique : benzène. De plus on a une hydrogénation en position 3 avec une transformation du groupement 3 céto en 3OH ainsi que la perte du méthyl en position 19. La P450Aro ou aromatase possède une régulation complexe de son promoteur qui varie en fonction du tissu dans lequel elle se trouve. On la trouve surtout au niveau de la granulosa ovarienne, du placenta, des testicules et des tissus périphériques. Elle transforme les androgènes en estrogènes, c est-à-dire la testostérone en estradiol. Elle a un rôle majeur chez l homme et mineur chez la femme. 5/12

6 D. La biosynthèse des hormones stéroïdes au niveau des ovaires Les cellules de la granulosa et les cellules de la thèque ont des rôles différents car elles possèdent un équipement enzymatique différent. Les cellules de la granulosa n expriment pas la p450c17 ce qui veut dire que ces cellules, sous l action de LH ne vont synthétiser que de la pregnenolone et un peu de progestérone MAIS pas d'androgène (DHEA). La pregnenolone va diffuser vers les cellules de la thèque qui elles expriment la p450c17 donc il y aura une hydroxylation en c17 possible et coupure de C permettant le passage de C21 à C19 : ce qui correspond à la production d androgène. La 3βHSD est l enzyme majoritaire mais son expression est plus faible que celle de la 17βHSD donc l androgène majoritairement synthétisé est l androstenedione. Les cellules de la thèque n ont pas d aromatase donc il n y a pas de synthèse d estrogène. 6/12

7 Il va y avoir un retour vers la granulosa au niveau de laquelle il peut y avoir différentes synthèses dépendantes du cycle ovarien : Les cellules de la granulosa transforment l androgène issu de la thèque en estrogène grâce à l'aromatase (P450 Aro) sous stimulation de FSH et on a une production d estrogène majoritaire dans la phase FOLLICULAIRE. Pendant la phase LUTEALE, les cellules de la granulosa sécrètent au sein du corps jaune estrogènes et progestérone sous l action de la 3βHSD. En résumé : Les cellules de la granulosa n'expriment pas p450c17 : sous l'action de la LH il y a production de pregnenolone et de progestérone qui vont diffuser vers les cellules de la thèque interne qui elles, expriment p450c17 et 3βHSD donc produisent des androgènes (androstenedione et un peu de 7/12

8 testostérone). Pendant la phase folliculaire : les cellules de la granulosa transforment ces androgènes en estrogènes (activité aromatase) sous l'action de la FSH, il n'y a pas de production de progestérone. Pendant la phase lutéale : les cellules de la granulosa lutéinisées produisent au sein du corps jaune estrogènes et progestérone par l'action de la 3βHSD. Rappel sur le cycle et la régulation physiologique des hormones sexuelles : La sécrétion de progestérone et d'estrogène est régulée par une sécrétion pulsatile hypothalamique de GnRh qui va réguler les taux plasmatiques des hormones hypophysaires LH et FSH. La LH agit sur les cellules de Leydig et la FSH sur les cellules de Sertoli. D. Les conversions périphériques Plusieurs conversions sont importantes et sur lesquelles on peut agir avec des médicaments. Le passage de la testostérone en DHT sous l'effet de la 5αreductase au niveau périphérique : double liaison transformée en liaison simple dans le cycle de la testostérone. Il y a 2 isoformes de la 5αreductase qui ont un rôle important dans le ciblage : l'isoenzyme de type 2 est exprimée au niveau de la peau «génitale» et au niveau prostatique et l isoforme de type 1 est exprimée au niveau de la «peau non génitale», notamment au niveau du foie. La mutation SRD5A2 du gène de la 5αreductase chez les garçons XY donne un phénotype féminin : hirsutisme, ambiguïté sexuelle surtout au niveau des organes génitaux externes ce qui souligne le rôle important de cette enzyme car la DHT a une affinité pour les récepteurs aux androgènes 10 fois supérieure à celle de la testostérone. Application clinique : inhibiteurs 5αreductase : pour diminuer l action du DHT au niveau des tissus sensibles : l activité prostatique est androgéno-dépendante dans la majorité des cas ce qui peut conduire à une hypertrophie que l on traite par des inhibiteurs de la 5αreductase. Le Cancer de la prostate est une dé-différenciation des récepteurs à la DHT qui sont moins sensibles, l'utilisation d'inhibiteurs de la 5αréductase comme traitement de ce cancer est à l'étude. L alopécie touche un homme sur 3, le follicule pileux est sensible aux androgènes, la cause de l alopécie est 8/12

9 une hyperandrogénie locale traitée donc par des inhibiteurs de la 5αreductase. E. Le rôle des stéroïdes sexuels Il existe des précurseurs dits inactifs : Δ4androstenedione et sdhea, car n agissent pas sur les récepteurs et sont transformés en périphérie en testostérone et DHT. Et d'autres dits actifs : testostérone et DHT qui ont une liaison forte au récepteur des androgènes. Sites de production : testicule : cellules de Leydig : testostérone ovaires : cellules de la thèque interne : Δ4androstenedione surrénales : zones fasciculée et réticulée : sdhea Chez la Femme, la testostérone circulante provient à 70% (et non 50% comme dit dans son précédent cours, il a corrigé la valeur) d'une conversion périphérique de sdhea surrénalien. Il existe un phénomène d inactivation de la testostérone au niveau du foie par retransformation en Δ4 androstenedione ce qui induit une perte d action. Le dosage de la testostérone libre qui correspond à 2% de la testostérone totale peut parfois être intéressant, cependant en général elle est liée à l albumine et à la SHBG. 1. Androgènes : variations avec l âge : - pic néonatal (2mois) de sécrétion de testostérone chez le garçon uniquement - apparition de la sécrétion (fille et garçon de sdhea = adrénarche (pilosité axillaire, qui précède la puberté) (vers 8 ans) - puberté : augmentation progressive concentration de testostérone. G : 3-10 ng/ml F : 0,2-0,6 ng/ml - Diminution progressive chez l homme à partir de 50 ans (-30% à 70 ans) andropause - Diminution partielle chez la femme après la ménopause (production surrénale diminue mais ne disparaît pas) 9/12

10 Principales actions des androgènes : Différenciation sexuelle : formation des organes génitaux externes, caractères sexuels secondaires, spermatogénèse, puberté, modifications comportementales avec action au niveau SNC : les patients déficitaires en androgène sont traités par de la testostérone injectable de longue durée d action entraînant une augmentation puis une diminution des taux plasmatiques : les patients se plaignent car ils deviennent irascibles et violents sous traitement. Action trophique : musculaire (muscles squelettiques), osseuse (masse osseuse et cartilage de croissance) et cutanée (glande sébacée, follicule pileux) ce qui explique les modifications cutanées de la peau des hommes qui est plus épaisse et plus grasse que celle des femmes. Modes d'actions : action directe de la testostérone sur : les organes génitaux internes, la spermatogénèse, le muscle action après conversion en DHT sur les organes génitaux externes, les glandes sébacées, poil... dans certains tissus (SNC, os) il y a soit une action après transformation en estrogènes soit une action directe. 2. Estrogènes : Sites de production des estrogènes : correspondent aux sites d'expression de l'aromatase (p450aro) : testicule (cellules de Sertoli) : rôle dans la spermatogénèse, prostate, os, SNC, glande mammaire, peau, tissu adipeux. Des médicaments anti-aromatase sont utilisés dans le cancer du sein. Actions : utérus : endomètre prolifération et vascularisation (phase folliculaire), myomètre augmentation de la contractilité des muscles lisses, col stimulation des glandes de la muqueuse cervicale responsable d'une glaire propice au passage des spermatozoïdes. Vagin : prolifération et maturation de l'épithélium seins : développement de la glande mammaire vasculaire : profil lipidique moins athérogène et effet sur l'endothélium des estrogènes naturels : 10/12

11 protection contre les maladies cardio-vasculaires chez la femme. Os : masse/densité osseuse (ostéoporose post-ménopause) et croissance/soudure des cartilages de conjugaison. Des mutations de la p450aro produisent une croissance linéaire chez les hommes en absence d'estrogènes c'est-à-dire qui ne s'arrête pas car il n'y a pas de soudure du cartilage de croissance. 3. Progestérone : elle a des effets souvent antagonistes parfois synergiques des estrogènes. Actions : utérus : endomètre arrêt de la prolifération et transformation sécrétoire (phase lutéale) qui prépare la nidation ; myomètre diminution de la contractilité des muscles lisses ce qui permet le maintient initial de la grossesse ; col arrêt de la production de la glaire cervicale. Vagin : arrêt de prolifération de l'épithélium. Seins : action synergique avec les estrogènes sur la différenciation sécrétoire de la glande (grossesse, mammogénèse) mais effets inhibiteurs sur la lactogénèse. Augmentation de la thermogénèse (température pendant la phase lutéale) F. Notions de pathologie I. Pathologie des androgènes Chez l'homme, un défaut de synthèse ou d'action des androgènes pendant la vie fœtale entraîne un défaut de virilisation ou une ambiguïté génitale, pendant la puberté ou à l'âge adulte cela entraîne un hypogonadisme masculin. Il peut aussi y avoir des excès de synthèse qui pendant l'enfance peuvent être responsables d'une puberté précoce. Chez la Femme, un excès de synthèse des androgènes pendant la vie fœtale entraîne une virilisation ou une ambiguïté génitale, pendant la puberté ou à l âge adulte cela donne un hirsutisme et une virilisation. (Nb : WIKI :L'hirsutisme est l'apparition d'une pilosité de type masculin dans des zones normalement glabres chez la femme (visage, cou, thorax,ligne blanche, régions fessières et intergénitocrurales)). Un défaut de synthèse ou d'action des androgènes entraîne une absence d'estrogène et un retard pubertaire voire un impubérisme. L Hirsutisme peut être dû aux androgènes surrénaliens dans 3 à 5% des cas mais dans la majorité des cas c est 11/12

12 dû au syndrome des ovaires polykistiques qui touche 10 à 15% des filles, une autre cause plus rare est la tumeur ovarienne ou surrénalienne voir un cushing ou il peut être idiopathique. Le traitement dépendra de l origine de l hirsutisme. 12/12

13 II. pathologie des estrogènes On peut avoir des atteintes à différents stades du développement ovarien : in utéro, pré-puberté, puberté, âge adulte. L'expression clinique sera donc variable : impubérisme/développement pubertaire normal, aménorrhée primaire/secondaire, ménopause précoce. Les mécanismes sont variés il peut s'agir : d'une déplétion primitive du stock de follicules primaires d'une atrésie accélérée d'un blocage de maturation folliculaire Les étiologies sont multiples : idiopathique, autoimmunes, chimio/radiothérapie, génétiques... 13/12