Pharmacocinétique. Transfert du principe actif du site d administration jusqu à la circulation sanguine
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- Pierre-Yves Chagnon
- il y a 7 ans
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1 Pharmacocinétique = étudie le devenir des médicaments dans l organisme I. Absorption Transfert du principe actif du site d administration jusqu à la circulation sanguine On peut choisir différentes voies selon : - objectif thérapeutique - -choix du malade - propriétés physicochimiques - taille des molécules - processus d élimination 1. Voie intraveineuse Biodisponibilité = 100% (Biodisponibilité = fraction du principe actif libéré qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine) - Effet rapide - Pas de destruction enzymatique - Pas de facteurs de variation - Possibilité d injecter des médicaments irritants - pas de recours si erreur - pas de substances huileuses - surveillance - maintient d un abord veineux 2. Voie sous-cutanée Biodisponibilité inférieure à celle de l intramusculaire car la vascularisation est moins importante. - douloureuse - que pour les médicaments non irritant - vitesse d absorption lente 3. Voie intramusculaire - permet d injecter des médicaments douloureux par voie cutanée - risque infectieux - risque de piqure vasculaire - risque de piqure nerveuse - contre-indiquée avec les anticoagulants 1
2 4. Per os Administrationè barrière digestive (enzymes pouvant induire des biotransformations) è système porte è foie (premier passage hépatique) Le passage dans la circulation sanguine se fait par diffusion passive / par système transporteurs. Paramètres réduisant la biodisponibilité : - forme galénique - alimentation - premier passage hépatique - administration aisée - doses élevées en une fois - économique - Veine porte - Irritation tube digestive - Temps de latence avant effet - Odeur / gout 5. Voie rectale Vascularisation du rectum suffisante - pas d action des enzymes digestives - pédiatrie - quand vomissements - 50% des médicaments évitent le premier passage hépatique - produits irritants - barrière hépatique 6. Voie sublinguale et nasale Permettent une absorption rapide (vascularisation) mais limitée (surface) 7. Voie pulmonaire Médicaments volatiles et gazeux - rapide - pas de passage hépatique - application locale - difficulté de contrôle du dosage - administration pas simple - irritations locales 8. Voie oculaire Action locale mais attention, peut passer en systémique ; 2
3 9. Principes de l absorption a. Etape de dissolution / libération Désintégration de la forme solide de la molécule en forme résorbable par l organisme. La dissolution se fait selon l hydrosolubilité. b. Etape de résorption Une fois la dissolution passée ; passage de la barrière digestive Ø Diffusion passive Molécules liposolubles + non ionisées Ne consomme pas d énergie Pas spécifique à un médicament Pas saturable Pas de phénomène de compétition Ø Transport actif Ce mécanisme peut être induit ou inhibé par d autres subsrtances médicamenteuses L expression de ces transporteurs peut être génétiquement déterminé par le polymorphisme. 10. Facteurs modifiants l absorption - Solubilité - Vitesse de dissolution - Conditions locales du site d absorption - Concentration du médicament - Circulation sanguine locale (massages) De la vitesse d absorption dépend le délai d apparition des effets II. Distribution 1. Transport sanguin Dans le sang la substance médicamenteuse peut se retrouver sous forme libre ou liée aux protéines plasmatiques Formes liées : La partie liée n a pas de fonction pharmaceutique Ralentit la dégradation et l élimination Liaison à l albumine, les lipoprotéines, la globuline. Les liaisons dépendent de : l affinité et de la quantité de protéines disponibles La fixation peut également se faire sur les éléments figurés du sang. 2. Transport tissulaire Répartition du médicament dans les tissus et organes La diffusion est importante si la forme libre est importante. 3
4 La diffusion tissulaire nécessite le passage des membranes lipidiques. Ils faut donc des molécules liposolubles ou de faible masse moléculaire. Paramètres qi gouvernent cette étape : - gradient de concentration - différentes affinités - débit sanguin local - liposolubilité - 3 barrières physiologiques : - hémato-encéphalique - hémato-oculaire - placentaire III. Métabolisation Modification chimique (réaction enzymatique ou hydrolysé) du médicament en métabolites. But : rendre le médicament hydrosoluble pour l éliminer (certains médicaments sont éliminés sous forme inchangée) Les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d absorption et de distribution mais leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale. Dans ce cas soit des biotransformations ont lieu, soit élimination par voie biliaire. Organes où à lieu la métabolisation : - Foie - Intestin - Poumons Prodrogue = médicament est inactif mais son métabolite est actif. 1. Réaction de fonctionnalisation Cytochrome P450 (protéine enzymatique permettant la transformation d un substrat hydrophobe en substrat hydrophile) L activité enzymatique peut être modifiée par la prise de médicaments Si inhibition de C. P450 : diminution du métabolisme : efficacité augmente Si induction du C. P450 : augmentation du métabolisme : efficacité diminue 2. Réaction de conjugaison But : rendre les molécules hydrosolubles Réaction due aux enzymes cystoliques 3. Facteurs de variabilité Facteurs physio-pathologiques Interactions médicamenteuses (induction / inhibition) 4
5 Polymorphisme génétique (la capacité de métaboliser les médicaments présente des variabilités individuelles) 4. Caractéristiques de biotransformation Clairance = volume de sang totalement épuré par unité de temps Demi-vie = temps qu il faut à l organisme pour éliminer la moitié du médicament IV. Excrétion 1. Elimination rénale Seule la fraction libre du médicament peut être filtrée par le glomérule Dépend de : - poids de la molécule - degré de fixation aux protéines plasmatiques - pression sanguine Attention!!! En cas d insuffisance rénale préférer les médicaments avec d autres voies d élimination 2. Elimination biliaire / intestinale Permet d éliminer les molécules non excrétées par le rein (grosses molécules hydrosolubles) Si les molécules sont capables de passer la barrière intestinale (matières fécales) 3. Elimination pulmonaire Elimination des composés volatiles dans l air expiré Autres voies d élimination Cheveux, lait, larmes, salive 5
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