Plan. Les Antibiotiques. 2-Définitions. 2-Définitions. βlactamines : 14/09/2016
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- Mauricette Patel
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1 Plan Les Antibiotiques IFSI Quelques notions fondamentales de bactériologie cf fichier 2-Définitions, Mécanisme d action des antibiotiques 3-Classification des antibiotiques βlactamines Aminosides Glycopeptides Macrolides Tétracyclines Synergistines 4-Antibiotiques et grossesse 2-Définitions Antibiotiques (ATB): sont des substances capables d inhiber la multiplication (= action bactériostatique) ou de tuer (= action bactéricide) des microorganismes Antibiogramme : permet de définir les ATB vis à vis desquels la souche bactérienne isolée est sensible -> prélèvement impératif avant le début de l antibiothérapie Traitement curatif : traitement de l infection Traitement préventif (= prophylactique) : avant une intervention chirurgicale ou chez les personnes immunodéprimées pour prévenir les infections 2-Définitions Résistance naturelle : quand le germe n appartient pas au spectre de l ATB Résistance acquise : il s agit d un germe mutant, mutation due au traitement par l ATB lui-même 2. Mécanisme d action des antibiotiques βlactamines : pénicillines et céphalosporines (CP ) Pénicillines Mode d action : bactéricide par inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne 1 Spectre : cf diapo suivante Résistance acquise : production d enzymes «βlactamases» ou pénicillinases : lysent le cycle βlactame de l antibiotique le rendant inefficace CI : allergie connue (réactions immédiates comme rash, prurit voire œdème ou retardées au 8-10ème jour), peut être croisée avec les CP dans 5 à 10% 1
2 Familles de pénicillines Spectre Pénicillines Pénicillines G et V Spectre étroit : cocci Gram + et bacille Gram + aérobie sensible aux β-lactamases dont pénicillinase staphylococcique Pénicillines M Pénicillines A = aminopénicilline Uréïdo et carboxy-pénicillines Inhibiteurs des β-lactamases : Acide clavulanique, sulbactam, tazobactam Spectre idem précédent, élargi aux staphylocoques sécréteurs de pénicillinase Spectre élargi à certains bacilles Gram- (entérobactéries, brucella) Sensible aux β-lactamases Pénicilline à spectre élargi (entérobactéries multirésistantes, Pseudomonas aeruginosa) Sensible aux β-lactamases Pas d activité antibactérienne propre association obligatoire à une bétalactamine Inhibition irréversible des β-lactamases des bactéries Gram + et - Spectre -> Indications Péni G et V : spectre étroit ->syphillis, Péni M : spectre étroit (Staphylococcus aureus méti-s) -> infection à SAMS (plaies traumatiques, infections cutanées comme impétigo) Péni A : spectre élargi à certains bacilles gram- (entérobactéries), pneumocoque -> infections des voies respiratoires, infections urinaires à BGN (mais non prostatite), listériose, maladie de Lyme, purpura fulminans (forme inj) Inactive si présence de bétalactamases Péni A inhibiteur de βlactamases(augmentin ) : infection respiratoire à germe producteur de βlactamases Céphalosporines (CP) Mode d action : bactéricide par inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Spectre Résistance naturelle : entérocoques, Listéria, germe intracellulaire, légionnelle Plusieurs générations de CP : 1ère (C1G), 2ème (C2G) et 3ème (C3G) L activité sur les BG + va en et l activité sur les BG- va en C1G : utilisées pour l activité antistaphylococcique C2G : spectre intermédiaire, intéressant pour l antibioprophylaxie en chirurgie digestive, gynéco et urologique C3G : activité sur les BG multirésistants comme serratia, klebsiella,p. aeruginosa = antibiotique majeur en milieu hospitalier par voie injectable Céphalosporines (CP) Indications : bonne diffusion tissulaire - traitement des méningites, - infections urinaires, - pulmonaires et osseuses Résistance acquise : production d enzymes «βlactamases» -> céphalosporinases CI : allergie connue comme pénicillines Céphalosporines (CP) Spécialités (non exhaustif) C1G : Cefaclor-Alfatil, Céfadroxil-Oracéfal [voie orale] C2G : Céfuroxime-Zinnat [Voies orale/inj] Céfamandole, céfoxitine [Voie inj] C3G : Céfixime-OROKEN [voie orale] Cefpodoxime-ORELOX [voie orale] Céphalosporines (CP) C3G : injectables Céfotaxime-CLAFORAN : Infections à germes sensibles dont septicémie, endocardite ou méningite à la posologie de 3g à 12g par jour en IM ou IV en 3 à 4 fois par jour Ceftazidime-FORTUM : Infections à germes sensibles en particulier Pseudomonas aeruginosadont méningite à la posologie moyenne adulte de 3g par jour en 3 prises en IM ou IV Ceftriaxone-ROCEPHINE : Infections à germes sensibles dont infection urinaire (dont pyélonéphrite ou prostatite), pneumopathie et bronchite, méningite à la posologie de 1g à 2g en 1 ou 2 injections par jour en IV, IM ou SC 2
3 Molécules apparentées : carbapénèmes Historique : 1980 : Imipénème-TIENAM : administré avec la cilastatine pour diminuer la dégradation rénale de la molécule et sa néphrotoxicité. 1990: Méropénème-MERONEM: utilisé dans le reste de l Europe et Amérique du Nord 2000: Ertapénème-INVANZ 2008: Doripénème-DORIBAX Molécules apparentées : carbapénèmes Molécule Forme Fréquence Dose /jour Imipénème Méropénème Ertapénème Doripénème IV (500 mg; 250 mg) lyophilisat 3 à 4 inj./jour en perfusion courte IV (1 g) 3 injections/jour IV (1 g) IV (500 mg; 250 mg) 2 à 3 g 3 g 1 inj./jour 1 g 3 inj./jour 1.5 g Molécules apparentées : carbapénèmes Cibles privilégiées: Bacille Gram Négatif Très large spectre: «Molécules de réserve» Seulement si facteur de risque de germe multirésistant en particulier producteur de BLSE *ou de pyocyanique (hors Ertapénème) Réévaluation à 48 h du maintien de la molécule Durée de traitement la plus courte possible Nécessité d une posologie initiale suffisante. *BLSE : βlactamases à spectre étendu Aminosides Mode d action : bactéricide par altération de la synthèses protéique Spectre : cocci gram+ : staphylocoque Cocci gram- : neisseria méningitidis et gonorrhea Bacille gram- : entérobactéries, pseudomonas, acinetobacter Résistance naturelle : streptocoque, pneumocoque, entérocoque et anaérobies Indications : Infections graves (besoins d un effet bactéricide rapide) : septicémies Infections chez le sujet immunodéprimé ou neutropénique Endocardites Infections urinaires hautes : pyélonéphrite Aminosides Spécialités et posologies (adulte) Gentamicine et tobramycine-nebcine : 2 à 3 mg/kg/j Nétilmicine-Netromicine : 4 à 6 mg/kg/j Amikacine : 15 mg/kg/j Pharmacologie : élimination exclusivement rénale, risque de sous dosage chez sujet jeune, nouveau né et brûlé risque de surdosagepour sujet>60ans, clairance créatinine <20ml/min -> surveillance possible des taux sériques Toxicité Ototoxicité : vestibulaire (réversible et précoce) et cochléaire (plus tardive et plus grave) -> favorisée si ATCD auditif, durée du ttt ou âge avançé Toxicité rénale: tubulopathie due à la fixation de l aminoside sur les récepteurs de la bordure en brosse et accumulation dans les lysosomes-> il s agit d un phénomène saturable Aminosides Administration : pas absorbés par voie orale Utilisation des voies IM, IV en perfusion de 30 à 60min. (jamais en IVD) Durée de traitement : courte de 5 à 7 jours Tri-quotidienne, bi-quotidienne ou mono-quotidienne Adm. mono-quotidienne intéressante car : - la famille des aminosides a un effet post antibiotique majeur et - il y a une moindre toxicité (phénomène saturable) Elle convient si : patient <65 ans, fonction rénale normale, durée <10 jours, absence de neutropénie, infection non à bactérie à gram+ 3
4 Glycopeptides Vancomycine 0.125, et 1g IV Teicoplanine- Targocid 100 et 400mg IV ou IM Spectre : étroit : staphylocoque, même les souches méti-r, entérocoques, streptocoques, pneumocoques, anaérobies comme Clostridium difficile Pharmacologie: pas de résorption digestive Vanco : ½ vie courte, élimination urinaire sous forme active Teicoplanine : ½ vie longue -> permet une seule injection par jour lipophilie élevée -> permet injection IM Glycopeptides Indications: par voie parentérale: infections sévères hospitalières à germe sensible comme staphylocoque (sauf méningites) neutropénie fébrile Posologies adulte Vanco : 30mg/kg/jour en 2 à 4 perfusions d une heure minimum (ou en continu) Teico : selon sévérité de l infection de 3mg/kg/jour (1 fois par jour) à 6mg/kg/jour (1 voire 2 fois par jour) En IV directe, perfusion de 30min., ou IM en relais Glycopeptides Par voie orale uniquement pour la vancomycine : Traitement de la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile en seconde intention (après Flagyl) Posologie : 250mg 4 fois par jour (utiliser la forme injectable) pendant 10 jours Effets indésirables - Réaction allergique (prurit, fièvre, éruption cutanée) - Toxicité rénale -Ototoxicité : à utiliser avec prudence si surdité préexistante et avec les aminosides -> Surveiller la fonction rénale et adapter la posologie en fonction de la clairance, surtout si d autres médicaments néphro- ou ototoxiques sont associés. Mode d action : bactéricide par inactivation des topoisomérases II et IV responsables de l assemblage des 2 brins d ADN -> inactivation de la réplication de l ADN 4 Spectre : staphylocoque méti-s, E. coli, salmonelle, shigelle, yersinia, H. influenzae, neisseria Résistance : pas de production d enzyme, modification de la cible (chromosome) Indications : infections sévères à bacilles gram-, infections urinaires et prostatiques, infection ostéoarticulaire, infection digestive, indications respiratoires limitées si germe sensible Spécialités Ciprofloxacine (Ciflox) : biodisponibilité 55 à 85% per os : 750mg x2 par jour, IV: 400 à 1200mg par jour en 2 adm. -> Infections sévères à BGN surtout à Pseudomonas aeruginosa légionnelle Ofloxacine (Oflocet) : biodisponibilité 95% très bonne diffusion dans les urines, prostate et os. per os et IV : 400 à 600mg par jour, en 2 fois par jour Norfloxacine (Noroxine) Lévofloxacine (Tavanic) : biodisponibilité >95%, élimination rénale CI si épilepsie per os ou IV : 500 à 1000mg (1 à 2 fois par jour) Moxifloxacine (Izilox) : élimination digestive per os : 400mg une fois par jour CI si trouble du rythme Spectre commun aux deux molécules : pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline -> sinusite aiguë, pneumopathie communautaire non sévère, exacerbation aiguë de bronchite chronique 4
5 Effets secondaires : bien tolérées *Risque de photosenbilisation et éruption cutanée -> pas d exposition au soleil intense *Arthralgie, myalgie, tendinite ->précaution chez les sportifs de haut niveau et en cas de corticothérapie *Céphalées, convulsions CI : femme enceinte et allaitement, enfant < 15ans, ATCD de tendinite. Macrolides Mode d action : bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes 3 Spectre : streptocoque, germes intracellulaires, légionnelle Résistance naturelle : pour la plupart des BGN Indications : - pneumopathie atypique, angine si allergie à la pénicilline - certaines IST (gonocoque, syphilis) en alternative à la pénicilline, urétrite, vaginite à chlamydia et mycoplasme(germes intracellulaires) -toxoplasmose (Rovamycine) de la femme enceinte : 6 à 9MUI par jour en deux ou trois prises - prévention de la méningite à méningocoque si CI de la rifampicine Rovamycine 3MUI deux fois par jour pendant 5 jours - traitements prophylaxique (Azadose) et curatif (Zeclar) des infections à Mycobacterium avium chez le patient infecté par le VIH Macrolides Spécialités : deux macrolides injectables - Erythromycine 1g : à reconstituer dans NaCl 0.9% et - Spiramycine (Rovamycine) 1.5MUI : à reconstituer dans G5% Per os Roxithromycine (Rulid) : 150mg 2 fois par jour (adulte) de préférence avant le repas Clarithromycine (Zeclar-Naxy) : 500 à 2000mg par jour Azithromycine (Zithromax) : 500mg une fois par jour Josamycine (Josacine) : plusieurs formes pédiatriques Spiramycine (Rovamycine) : 6 à 9MUI par jour en 2 à 3 prises Macrolides Effets indésirables: troubles digestifs (prise possible pendant les repas pour améliorer la tolérance) Interactions: inhibiteurs du métabolisme hépatique -> de la concentration sanguine des autres médicaments - dérivés de l ergot de seigle vasoconstricteurs (Ikaran, Seglor ) -> risque d ergotisme - médicaments antiarythmiques (amiodarone, sotalol, Unicordium ) -> risque de torsades de pointe Tétracyclines Mode d action : bactériostatique par inhibition de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes 3 Spectre : intérêt +++ pour les germes à développement intracellulaire, brucelle, pasteurelle, listéria Résistance naturelle : Excellente diffusion dans les tissus sauf LCR et SNC Grande affinité pour les os et les dents en phase de croissance Indications : - IST : urétrite et cervicite à chlamydia, gonococcie et syphillis si allergie à la pénicilline - brucellose aigüe : doxycycline + rifampicine pendant 6 semaines - acné juvénile : 100mg doxycycline par jour pendant 2 mois associé à un ttt local kératolytique Tétracyclines Uniquement per os : doxycycline 100mg cp Effets secondaires : - allergie, photosensibilisation -> éviter l exposition au soleil et UV - troubles digestifs (nausée, anorexie, diarrhée, vomissement) -> prendre au milieu des repas pour augmenter la tolérance et avec un grand verre d eau et jamais en position couchée pour éviter des ulcérations de l œsophage. - Atteinte des dents et des phanères : dépôt de complexe calcium-tétracycline avec apparition de coloration brune anormale des dents et des ongles -> CI chez la femme enceinte et chez l enfant < 8 ans 5
6 Tétracyclines Interactions médicamenteuses : CI avec les rétinoïdes antiacnéiques par voie orale (Curacne, Procuta ) -> risque d hypertension intracranienne Précautions : - avec le lait, pansement gastrique, sels de fer -> prendre les tétracyclines à distance pour éviter la formation de complexes - avec les AVK -> potentialisation des AVK Synergistines Pristinamycine-Pyostacine 500mg cp : 2 à 3g/jour Spectre : Staphylococcus aureus méti S, streptocoque, pneumocoque, anaérobies Indications : infections cutanées et des tissus mous, ostéoarticulaires, bronchites aiguës et sinusites (en alternative aux pénicillines) Clindamycine-Dalacine mg gél et 600mg inj Spectre : staphylocoque, streptocoque, anaérobies comme bactéroïdes (sauf clostridium) Indications : infections à staphylocoque ou anaérobies sauf clostridium 4-Antibiotiques et grossesse Antibiotiques déconseillés : - Aminosides Antibiotiques à éviter par prudence: - - Nombreux macrolides Antibiotiques envisageables: -Josamycine (macrolide), pristinamycine, céphalosporines, Teico et vanco du fait du bénéfice thérapeutique élevé Antibiotiques autorisés : pénicillines dont Augmentin, céphalosporines 6
7 Spécialités disponibles Famille DCI Spécialité Forme, dosage et voie Posologie Adulte Pénicilline Phénoxyméthyl-pénicilline ORACILLINE Cp 1 MUI, sachet 0.5 MUI, V susp buv. 3 à 4 MUI en 3 à 4 prises Pénicilline G semiretard et retard Pénicilline M Association de pénicillines +/- procaïne Oxacilline Cloxacilline EXTENCILLINE SIGMACILLINA BRISTOPEN ORBENINE IM stricte MUI 1.2 MUI Cp 250mg, gél 500mg, sirop Inj. 1g IV ou IM Gél 500mg Inj. 1g IM, Inj. 1g IV 1 à 2 MUI/24 à 48h 2,4 MUI Per os : 2g/j (max 3g) en 2 à 3 prises IV ou IM : 50 à 100mg/kg/j (max 200) en 2 à 6 injections Ampicilline TOTAPEN gél 500mg 2g/j en 2 prises Pénicilline A Amoxiciline CLAMOXYL et autres spécialités Cp 200, 400 et 600mg Cp, gél, sirop, sachet IM : 500mg et 1g IV : 500mg, 1 et 2g 1200mg /j en 2 prises 1g à 1,5g/24h en 2 ou 3 prises (doses dans infections sévères, max 6g) IM : 2g/24h en 2 fois IV : 2 à 12g/24h Carboxypénicilline Uréïdopénicilline Ticarcilline TICARPEN IM, IV : 1, 2 et 5g 250mg/kg/j en 3 perfusions ou en 3 à 8 injections IV ou IM pipéracilline PIPERILLINE Inj. 1, 2 et 4g 200mg/kg/j en 3 perfus de 30
8 Famille Spécialité Forme, dosage et voie Posologie Pénicillines associées à un inhibiteur de β-lactamases Amoxicilline + acide clavulanique Ampicilline + sulbactam Ticarcilline + acide clavulanique Pipéracilline + tazobactam AUGMENTIN UNACIM CLAVENTIN TAZOCILLINE Comprimé 500/62,5mg Sachet 1g/125mg Sachet 500/62,5mg enfant Susp 100/12,5mg Inj. 500/50mg, 1g/200mg, 2g/200mg Inj. : 1,5g/100mg, 3g/200mg 5g/200mg Inj. : 2g/250mg, 4g/500mg Per os A : 2 à 3g/j en 2 à 3 prises en début des repas E > 30 mois : 40 à 50mg/kg/j N > 30 mois : 80mg/kg/j INJ. A : 1g x 2 à 4 fois/j (max 8g/j) N et E > 3mois : 100mg/kg/j en 4 fois 8 j <NN<3 mois : 100 à 150mg/kg/j en 3 perf Prématuré et NN<8j : 100mg/kg/j en 2 perf A : 12 à 15g/j A : 12g/j (max 16g) Ne jamais dépasser - pour l adulte 200mg d acide clavulanique /injection 1200mg d acide clavulanique / jour - pour N >3 mois 5 mg/kg par prise et 20mg/kg/j d acide clavulanique - pour N<3mois 5 mg/kg par prise et 15mg/kg/j d acide clavulanique Reconstitution d AUGMENTIN Ne pas utiliser de soluté glucosé -> reconstitution avec du chlorure de sodium Stabilité réduite après reconstitution -> administrer en 30 minutes
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