MÉCANISMES TUBULAIRES DE LA RÉABSORPTION DE L EAU: PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

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1 MÉCANISMES TUBULAIRES DE LA RÉABSORPTION DE L EAU: PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE Dominique Prié service d explorations fonctionnelles hôpital Necker-Enfants malades Paris INSERM U811 INTRODUCTION Objectif: maintenir constante la quantité d eau dans l organisme et l osmolalité plasmatique. Moyens: - régulation des entrées d eau (soif) - adaptation de la sortie d eau: rein. dépend: - des apports - de la production endogène (métabolisme) - des pertes extra rénales (digestives, cutanées) non régulées 1

2 DISSOCIATION EAU-OSMOLES Le rein doit assurer un bilan nul d eau et d osmoles Éliminer une quantité donnée d osmoles dans un volume variable d urine Concentrer ou diluer les urines: 60-1 mosm/kg Élimination osmolaire minimale mosmoles/j volume urinaire minimal 0,5 L/j 2 tâches: - Réabsorber l eau filtrée par les glomérules en grande quantité (100ml/min) - Concentrer-diluer. Nécessite: un gradient osmotique cortico papillaire (intrarénal) un signal extrarénal : hormone AVP RÉABSORPTION DE L EAU DANS LE NÉPHRON 140l/24h H2O 60-65% 90l/24h mosm/ kg AVP 15-20% 30l/24h H2O H2O 10-15% 10-15l/24h 1mosm/ kg 2

3 SCHÉMA D UN MONOMÈRE D AQUAPORINE 3

4 RÉABSORPTION D EAU DANS LE TUBULE PROXIMAL Réabsorption isoosmotique : réabsorption active des osmoles, l eau suit les osmoles. - passage transcellulaire : l eau traverse les cellules - passage paracellulaire : l eau passe entre les cellules LA MULTIPLICATION À CONTRECOURANT 150 dilution 400 concentration 1 1 4

5 CONSTITUTION DU GRADIENT MAINTIEN DU GRADIENT Cl Cl Cl

6 MÉCANISMES DE CONSTITUTION DU GRADIENT mosm/kg Cl Cl 2Cl urée 1 mosm/kg Cl + urée AQP1 AQP1 DILUTION DE L URINE Cl Cl Cl mosm/kg 60 mosm/kg 6

7 LE CANAL COLLECTEUR, L AVP - AVP + AVP L/jr 15 L/jr Max: 15 L/jr mosm/jr 60mosm/kg Min 0,75 L/jr mosm/jr 1mosm/kg LES CELLULES DU CANAL COLLECTEUR Cortex EC AVP mosm/kg AMPc H AQP2 2 O AQP3 Médullaire externe EC Médullaire interne urée UT-A urée UT-A 1 mosm/kg AMPc H AQP2 2 O AQP4 AVP 7

8 EFFETS CELLULAIRES DE L AVP EC EC P P P syntaxine VAMP-2 P P P P AQP2 P PA P AQP2 AVPR Aldostérone AMPc AC ATP AVPR AQP H 2 0 AQP AVP TRANSFERT DE L EAU DANS LES VAISSEAUX 100 AVP

9 REGULATION À LONG TERME D AQP2 perméabilité µm/s perméabilité urée 10-5 cm/s CONTRÔLE RESTRICTION 48H CONTRÔLE RESTRICTION 48H d après Lankford AM.J. Physiol 1991, F554 STIMULI DE SÉCRÉTION DE L AVP AVP plasmatique pg/ml hypov 12 Nl AVP plasmatique pg/ml hyperv Osmolalité plasmatique mosm/kg H 2 0 Déplétion volémique % 9

10 PHYSIOPATHOLOGIE DES ANOMALIES DU TRANSPORT RÉNAL DE L EAU Défaut de concentration des urines: syndrome polyuro-polydipsique Si restriction hydrique: osmolalité plasmatique, osmolalité urinaire < 500 mosmol/kg 2 types: - diabète insipide central: défaut de synthèse d AVP. L injection d un analogue de AVP corrige l anomalie - diabète insipide néphrogénique: injection d AVP inefficace Mutations perte de fonction du récepteur de l AVPR2 (liéeàl X) Mutations perte de fonction de l AQP2 (transmission autosomiquedominanteourécessive) LE DIABÈTE INSIPIDE 10

11 DIABETES INSIPIDES NÉPHROGÉNIQUES ACQUIS Les plus fréquents, causes: Lithium: DIN le + fréquent. Défaut de concentration des urines chez 50% patients traités, polyurie chez 20%. Baisse d expression AQP2&3. Inhibition de l adenylatecyclase. Récupération lente et incomplète à l arrêt du traitement Hypokaliémies: Baisse réversible d expression AQP2 Syndrome de levée d obstacle: Baisse des AQP1, 2, 3 & 4 et de l activité adenylatecyclase. Récupération lente. Hypercalcémies:stimulation du Ca sensor canal collecteur (?). HYPOALIÉMIE HYPOALIEMIE PENDANT 11JOURS: DÉBIT URINAIRE X 3 À 5 BAISSE AQP2 DE 75% REMONTÉE DE LA ALIÉMIE: RETOUR À LA NORMALE AQP2 % du controle C 0 C R 11

12 HYPERCALCÉMIE Anse de Henle Stimulation du récepteur du Ca Cl Cl Ca 2+ X Cl X Défaut de formation du gradient HYPERCALCÉMIE Canal collecteur perméabilité µm/s * 400 Basal 1mM Ca 5mM Ca Ca mm pM AVP AVP

13 MUTATIONS ACTIVATRICES DU RÉCEPTEUR V2 DE L AVP Hyponatrémie, AVP indosable (NEJM ) ADAPTATION À UNE SIAHD 13

14 DIURÈSE OSMOTIQUE Exemple diabète Syndrome polyuro-polydipsique Persistance de glucose dans la lumière du tubule proximal Diminution de la réabsorption tubulaire proximale Impossibilité de générer le gradient X glucose glucose X glucose X glucose X X X X glucose glucose glucose glucose PHÉNOTYPE SOURIS AQP1 -/- Polyurie Baisse du pouvoir de concentration des urines Insuffisance rénale 14

15 PHÉNOTYPE HUMAIN Rares sujets Colton -/- Mutation de AQP1 >non fonctionnelle dans les GR (JBC 271;1309) baisse de la perméabilité à l eau des GR Pas d anomalie basale : DFG normal, pas de polyurie, pas de problèmes médicaux durée de vie des GR normale. Si restriction hydrique pendant 24 heures (NEJM 345; 175) : diminution de la capacité à concentrer les urines (Uosm< 500 mosm/kg ) Importance moindre de la voie transcellulaire chez l homme? 15

16 Composition de l urine de sujets sains en restriction hydrique 2 à 4 heures après la prise de diurétique: Furosémide Thiazidique Débit U ml/mn 3,5 ± 0,3 1,9 ± 0,3 mm 129 ± ± 14 mm 29 ± 4 52 ± 12 Cl mm 164 ± ± 11 Urée mm 91 ± ± 38 Osmomosm/kg H ± ± 69 Déficit d élimination d eau par rapport aux osmoles hypoosmolalité sanguine. 16