LIPOMATOSE DE LAUNOIS-BENSAUDE

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1 LIPOMATOSE DE LAUNOIS-BENSAUDE LIPOMATOSE MULTIPLE BENIGNE SYMETRIQUE Salomé KUNTZ 1

2 INTRODUCTION Se caractérise par une accumulation importante et symétrique de masses adipeuses au niveau de la tête, du cou et du haut du tronc. Décrite la première fois en 1846 par Brodie puis en 1888 par un chirurgien allemand, Otto Madelung. Puis quelques années plus tard par Launois et Bensaude. 2

3 L'incidence serait de 1/ cas Prédominance masculine avec un ratio 4/1 Age de de survenue enter 30 et 60 ans 3

4 ANATOMIE PATHOLOGIQUE Masse sous-cutanée molle, compressible, mobile par rapport au plan profond, indolore ou parfois sensible, non encapsulées Caractère infiltratif Progressivement croissante jusqu à une phase de stabilisation 4

5 HISTOLOGIE Photomicrograph (original magnification, 150; H-E stain) reveals lipomatous tissue (L) infiltrating muscle bundles (M). Benign symmetric lipomatosis simulating liposarcoma

6 PHYSIOPATHOLOGIE Etiologie complexe et non élucidée Associée dans 60 à 90% des cas à un éthylisme chronique et des hépatopathies Pas de notion d hérédité 6

7 MULTIPLE SYMMETRICAL LIPOMATOSIS A MITOCHONDRIAL DISORDER OF BROWN FAT C. PLUMMER A,,, P.J. SPRING B, R. MAROTTA A, J. CHIN A, G. TAYLOR C, D. SHARPE B, N.A. ATHANASOU D, D. THYAGARAJAN E, S.F. BERKOVIC F 7 patients atteints de MSL suivis sur une période de 12 ans Biopsie musculaire retrouve une anomalie de l ADN mitochondrial mutation m.8344a > G de l ADN mitochondrial protéine spécifique du tissu adipeux brun, la thermogénine ou protéine découplante UCP-1 un acide gras spécifique aux adipocytes immatures et aux adipocytes bruns. Il en résulte que MSL est due à une mutation de l ADN mitochondrial du tissu adipeux brun. A=Alanine G=Glycine Àcôtédu rôle majeur qu'est la production d'atp, le gradient de protons de part et d'autre de la membrane interne mitochondriale joue aussi d'autres rôles. Au niveau de la graisse brune on trouve beaucoup de mitochondries, qui possèdent une protéine que l'on appelle thermogénine(en)(ucp-1 pour UnCoupling Protein). C'est un canal protéique qui permet la dissipation du gradient de protons sans production d'atp. L'énergie dissipée est alors convertie en chaleur par oxydation mitochondriale des acides gras. Cette oxydation entraîne une consommation élevée d'oxygène et fait intervenir les cytochromes oxydases (complexe IV de la chaine detransport des électrons, abondants et responsables de la couleur brune). La chaleur est alors transmise au sang étant donnéque les tissus adipeux bruns multiloculaires ont une riche vascularisation. On parle d'effet découplant ou de découplage de la phosphorylation oxydative, car le transport des électrons et la création d'un gradient de protons sont découplés de la synthèse d'atp. Les enzymes de phosphorylation, notamment les ATP synthase sont en effet absentes de ce processus. Seven patients with MSL were followed for a mean period of 12years (8 20years). All patients had cervical lipomas ranging from subtle lesions to disfiguring masses; six patients had peripheral neuropathy and five had proximal myopathy. Myoclonus, cerebellar ataxia and additional lipomas were variably present. All patients showed clinical progression. Muscle histopathology was consistent with mitochondrial disease.five patients were positive for mtdna point mutation m.8344a>g, three of whom underwent lipoma resection all samples were positive for uncoupling protein-1 mrna (unique to brown fat). Lipoma from one case stained positive for adipocyte fatty-acid protein-2 (unique to brown fat and immature adipocytes). This long-term study hallmarks the phenotypic heterogeneity of MSL's associated 7

8 J PATHOL NOV;198(3): MULTIPLE SYMMETRIC LIPOMATOSIS MAY BE THE CONSEQUENCE OF DEFECTIVE NORADRENERGIC MODULATION OF PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF BROWN FAT CELLS. NISOLI E, REGIANINI L, BRISCINI L, BULBARELLI A, BUSETTO L, COIN A, ENZI G, CARRUBA MO. Probable prolifération néoplasique de tissu adipeux brun non fonctionnels. Le récepteur adrénergique β3 des cellules adipeuses brunes et que sa stimulation par la NA module l expression de gènes tels que la protéine UCP1 et que l oxyde nitrique synthase, qui jouent des rôles dans la prolifération et la différenciation des cellules du tissu adipeux bruns. Multiple symmetric lipomatosis (MSL) is an inherited disorder inwhich enlarging and unencapsulated lipomas symmetrically develop in the subcutaneoustissue of the neck, shoulders, mammary, and truncal regions. In some cases, it is associated with mitochondrial DNA abnormalities. The pathogenesis of MSL is completely unknown, although the fat deposits may be due to a neoplastic-like proliferation of functionally defective brown adipocytes. It has recently been demonstrated that the beta(3)- adrenergic receptor is the functionally relevant adrenergic receptor subtype in brown adipocytes and that its stimulation by noradrenaline (NA) modulates the expression of genes, such as uncoupling protein (UCP)-1 and inducible nitric oxide synthase (inos), involved in fat cell proliferation and differentiation. Furthermore, Trp64Arg mutation of the beta(3)-adrenoceptor has been implicated in lower NA activity in adiposetissues. The aim of this study was to investigate the molecular and functional characteristics of MSL adipocytes and to analyse the effects of nitric oxide (NO) on the proliferation/differentiation of MSL adipocytes in culture, and the relevance of putative noradrenergic deficit in the development of lipomas in MSL patients. Cultured MSL adipocytes were able to synthesize UCP-1 (the selective marker of brown adipocytes), but unlike that of normally functioning brown fat cells, the expression of the UCP-1 gene was not significantly induced by NA. NA is also defective in inducing inos gene expression, thus leading to reduced NO production and a consequent reduction in the anti-proliferative, adipogenic (mitochondrial biogenesis) effects of NA on MSL cells. Furthermore, the transcriptional peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 (PGC-1), which plays a key role in the sympathetic-stimulated mitochondrial biogenesis of brown adipocytes, is expressed but not induced by NA in MSL cells, as it is in brown adipocytes. The study did not find any association between beta(3)- adrenoceptor gene polymorphism and noradrenergic signalling defects in MSL subjects with or without mitochondrial DNA mutations. Copyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd. 8

9 Mutation Trp64Arg du récepteur B3 impliquée dans la baisse d activitéadrénergique du tissu adipeux. Prouver que le déficit catécholaminergique, entrainé par la mutation de ce récepteur, est à l origine de l accumulation du tissu adipeux de ces patients atteints de de MSL.

10 β3 A réc Trp6 4Arg m UCP1 (thermog énine) inos Prolifération et différenciation des adipocytes bruns NA 10

11 PHYSIOPATHOLOGIE Probable anomalies de l ADN mitochondrial du tissu adipeux brun Entraînant un déficit localisédu système catécholaminergique qui induit une diminution de la lipolyse? 11

12 CLINIQUE Cliniquement : masses graisseuses non encapsulées, préférentiellement, sur la région cervicale, les membres supérieurs et le tronc 2 Phénotypes : TYPE 1 : homme, collier de Madelung, apparence pseudo athlétique TYPE 2 : extension, obésité, les extrémités des membres sont épargnées TYPE 1 : touche principalement les hommes et se caractérise par l accumulation de graisse autour du cou, sur la nuque et sur le haut du dos, les épaules, et la partie supérieure des bras, donnant une apparence pseudo athlétique TYPE 2 : extension surtout le corps et donnent l'impression d'une obésité. Les extrémités des membres sont habituellement épargnées, c'est cette caractéristique qui permet de poser le diagnostic. Die Klassifikation anhand des Verteilungsmusters des Fettgewebes(nach Donhauser [3] ): Typ I: Hals-Nacken-Typ (Madelung-Fetthals, lokalisierter Typ) Typ II: Schultergürteltyp (pseudoathletischer Typ) Typ III: Beckengürteltyp (gynäkoider Typ) Typ IV: Abdomineller Typ. 12

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14 MSL : TYPE I ET TYPE II TWO PATIENTS WITH MULTIPLE SYMMETRIC LIPOMATOSIS (MSL). LEFT SIDE: TYPE I MSL, SHOWING CIRCUMSCRIBED FATTY TUMOURS PROTRUDING FROM THE BODY SURFACE. RIGHT SIDE: TYPE II MSL, WITH A WIDESPREAD DEPOSITION OF LIPOMATOUS TISSUE MIMICKING THE APPEARANCE OF SIMPLE OBESITY.

15 COMPLICATIONS Préjudice esthétique Troubles métaboliques et endocriniens : diabète, hyperuricémie, hypothyroïdie et hyperlipidémie souvent associés Compressions : Infiltrations des tissus cervicaux : dyspnée, dysphagie Médiastinales : syndrome de la veine cave supérieur Neurologiques : infiltration du canal rachidien, neuropathie périphérique sensitivomotrice (jusque dans 86% des cas) ou à une atteinte du SNC (50% avec surdité, atrophie du nerf optique, ataxie cérébelleuse), possibilité de mort subite. Le Syndrome de la Veine Cave supérieure(svc ou SCVCS) est en général le résultat de l'obstruction partielle ou complète de la veine cave supérieurepar des cellules malignes. Il peut s agir d une invasion tumorale directe, d une compression externe ou d une thrombose. La tumeur la plus souvent responsable du SVC est le carcinome du poumon (notamment à petites cellules). Dyspnée Céphalée Œdème en pélerine avec comblement des creux sus-claviculaire Cyanose Vertiges Toux Circulation veineuse collatérale Turgescence jugulaire bilatérale 15

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17 DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS Lipome intramusculaire Angiomatose Liposarcome bien différencié de type lipome-like (lipoblastes, très rare chez l enfant).

18 EXAMENS COMPLÉMENTAIRES Seulement en cas de doute diagnostic, car ce dernier est clinique. RX peu utile : masse de parties molles de tonalité graisseuse Echo : 1ere intention, masse sous-cutanée allongée, homogène 18

19 SCANNER ET IRM Scanner et IRM pour les localisations plus profondes. scanner retrouve des formations ovalaires homogène de densité négative IRM masse de signal homogène avec ou sans fines cloisons internes, hyperintense en pondération T1 et hypo-intense, en SATFAT, pas de PDC après injection de gadolinium

20 Fig. 1: FAT DENSITY IN MEDIASTINUM Fig. 2: FAT ACCUMULATION AROUND THE HEART Multiple symmetric lipomatosis in a 45-year-old man. (a) CT scan shows diffuse infiltration of fat between the lumbar paraspinal muscles (arrows), as well as infiltration of the left anterior abdominal wall musculature (*). (b) 20

21 EVOLUTION ET TRAITEMENT Evolution : lésions bénignes, pas de transformation maligne, mais pas de régression spontanée Traitement : en cas de gêne esthétique ou fonctionnelle (douleurs par compression) Exérèse chirurgicale sous AL Liposuccion ou mésothérapie (injection de produit lipolytique, tel que la phosphatidylcholine) 21

22 BIBLIOGRAPHIE Familial symmetric lipomatosis, Dr Marie-Christine VANTYGHEM Orphanet Multiple Symmetrical Lipomatosis A mitochondrial disorder of brown fat - NEJM C. Plummer a,,, P.J. Spring b, R. Marotta a, J. Chin a, G. Taylor c, D. Sharpe b, N.A. Athanasou d, D. Thyagarajan e, S.F. Berkovic f Biochem Biophys Res Commun Nov 30;278(3): J Pathol Nov;198(3): Multiple symmetric lipomatosis may be the consequence of defective noradrenergic modulation of proliferation and differentiation of brown fat cells. Nisoli E, Regianini L, Briscini L, Bulbarelli A, Busetto L, Coin A, Enzi G, Carruba MO.Center for Study and Research on Obesity, Department of Preclinical Sciences, LITA Vialba, L. Sacco Hospital, University of Milan, Via G. B. Grassi 74, Italy. Uncoupling protein-1 mrna expression in lipomas from patients bearing pathogenic mitochondrial DNA mutations. Vilà MR, Gámez J, Solano A, Playán A, Schwartz S, Santorelli FM, Cervera C, Casali C, Montoya J, Villarroya F. Centre d'investigacions en Bioquímica i Biologia Molecular and Servei de Neurologia, Hospital Vall d'hebron, Barcelona, Spain. 22