Maladies métaboliques néonatales à expression hépatique prédominante

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1 Maladies métaboliques néonatales à expression hépatique prédominante J. Laurent et J.-M. Saudubray Un très grand nombre de maladies métaboliques peuvent se révéler en période néonatale par une atteinte hépatique prédominante telle que la cholestase, l'insuffisance hépatocellulaire, une hépatomégalie isolée ou associée... Leur diagnostic précis est d'une importance majeure car bon nombre de ces affections peuvent bénéficier d'un traitement urgent et efficace. Inversement, il est aussi important de ne pas faire de faux diagnostic de maladie métabolique devant des manifestations biologiques non spécifiques comme peut les engendrer, par exemple, une septicémie ou encore un hypopituitarisme ou une atrésie des voies biliaires. En pratique, les manifestations hépatiques des maladies métaboliques peuvent être classées en 5 groupes : 1) celles donnant une hyperbilirubinémie non conjuguée, 2) celles donnant une choléstase prédominante, 3) celles donnant une insuffisance hépato-cellulaire avec nécrose 4) celles donnant une hépatomégalie ou une hépato-splénomégalie, 5) celles évoluant de façon récurrente par accès type syndrome de Reye. Mais bien évidemment, ces différentes manifestations hépatiques peuvent être associées, ou se succéder au cours de l'évolution de la maladie métabolique (1). Tableau 1 : Maladies métaboliques donnant une hyperbilirubinémie non conjuguée. MALADIES Maladie de Gilbert(2) Accentuation de l ictère dans les maladies hémolytiques (3 à 6) Ictère au lait de mère (7) AUTRES SYMPTOMES DIAGNOSTIC Etude du promoteur du gène de la bilirubine glycuronyl transférase TRAITEMENT SPECIFIQUE 1/17

2 MALADIES Maladie de Criggler-Najar AUTRES SYMPTOMES DIAGNOSTIC Etude en HPLC de la bilirubine et des mono et diglucuronides dans la bile. UDP glucuronyl transférase (étude moléculaire) TRAITEMENT SPECIFIQUE Transplantation du foie Déficit de la glycolyse erythrocytaire G6PD PK Autres Gammaglutamylcytéine synthase Glutathion synthétase Hémolyse Acidose métabolique Dosage enzymatiques érythrocytaires Acides organiques urinaires (acides pyroglutamique) Transplantation médullaire Vitamines E et C Porphyrie érythropoïétique Anémie dysérathtopoïétique type II (HEMPAS) (6) Maladie de Menkès Déficit héréditaire de synthèse de la thyroxine Rash cutané photosensible Prématurité, hypothermie, Pili torti Porphyrines urinaires, sanguines et fécales Frottis médullaire Cuivre et céruléoplasmine plasmatique abaissés TSH T4 Transplantation de moëlle Histidinate de Cu? Thyroxine UDP : Uridine diphosphate HPLC : chromatographie liquide haute performance G6PD : Glucose 6 phosphate déshydrogénase PK : Pyruvate Kinase HEMPAS : Anémie hémolytique avec test de lyse acide du sérum positif. TSH : Hormone stimulant la thyroïde T4 : Thyroxine Maladies Autres Diagnostic Traitement symptomes spécifique Maladie de Gilbert(2) Etude du promoteur du gène de la bilirubineaccentuation de l'ictère glycuronyl transférasedans les maladies hémolytiques (3 à 6)Ictère au lait de mère (7) Maladie de Criggler- Etude en HPLC de la Transplantation dunajar bilirubine et des mono foie et diglucuronides dans la bile. UDP glucuronyl transférase (étude moléculaire) Déficit de la glycolyse erythrocytaireg6pd PK Autres Hémolyse Dosage enzymatiques Transplantation 2/17

3 érythrocytaires médullairegammaglutamylcytéine synthaseglutathion synthétase Acidose métabolique Acides organiques Vitamines E et C urinaires (acides pyroglutamique) Porphyrie Rash Porphyrines urinaires, Transplantation deérythropoïétique cutané photosensible sanguines et fécales moëlle Anémie Frottis médullairedysérathtopoïétique type II (HEMPAS) (6) Maladie de Menkès Prématurité, Cuivre et Histidinate de Cu? hypothermie, Pili torti céruléoplasmine plasmatique abaissés Déficit héréditaire de TSH T4 Thyroxinesynthèse de la thyroxine UDP : Uridine diphosphate HPLC : chromatographie liquide haute performance G6PD : Glucose 6 phosphate déshydrogénase PK : Pyruvate Kinase HEMPAS : Anémie hémolytique avec test de lyse acide du sérum positif. TSH : Hormone stimulant la thyroïde T4 : Thyroxine Maladies métaboliques révélées par un ictère à bilirubine non conjuguée (selles et urines normalement colorées) L'absence complète d'activité de la bilirubine UDP glucuronyl transférase (causée par des mutations dans le gène) est responsable des formes sévères du syndrome de Criggler Najar. Les polymorphismes dans la région promotrice du gène qui donnent lieu au syndrome de Gilbert chez l'adulte (2) sont également responsables de poussées d'ictère néo-natal dans les maladies hémolytiques telles que le déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (3) ou la sphérocytose héréditaire (4) ou encore dans les anémies dyserythropoïétiques congénitales de type II (HEMPAS) (5-6). Ce sont aussi ces polymorphismes qui jouent un rôle important dans l'étiologie de différentes variétés d'ictères néo-nataux et notamment dans l'ictère au lait de mère (7). La galactosémie peut débuter par un ictère à bilirubine non conjuguée qui va rapidement évoluer vers une cholestase puis une défaillance hépatique. Maladies métaboliques révélées par un ictère cholestatique (avec selles décolorées et urines foncées) : tableau 2 Ce groupe peut être divisé en deux catégories : les nouveaux nés ou nourrissons qui sont ictériques mais paraissent toutefois, en bon état général et qui normalisent leur facteur de la coagulation après administration de vitamine K ; les nouveaux nés léthargiques présentant en outre de l'ascite, des oedèmes, un syndrome hémorragique et 3/17

4 un allongement du temps de prothrombine qui persiste après administration de vitamine K. Cette distinction demeure un peu schématique car, bien entendu, certains nouveaux nés peuvent débuter par un ictère cholestatique et compléter ensuite leur tableau par une insuffisance hépatique. Les principales affections métaboliques donnant des cholestases sont rassemblées dans le tableau 2. Tableau 2 : Causes métaboliques des choléstases (yperbilirubinémie conjuguée). MALADIES Déficit en Alpha 1 antitrypsine Niemann Pick type C Maladie de Byler Cholestase intrahépatique progressive familiale (9) Néonatal Fréquent Hépato-splénomégalie Diarrhée, prurit intraitable Gamma GT normales Test de la sueur Efficacité de l acide ursodeoxycholique DIAGNOSTIC Electrophorèse des protides Génotype Phénotype Cellules de surcharge (moëlle) Etude de la captation du cholestérol dans les fibroblastes Analyse du gène PFIC 1 et 2 (9) Analyse du gène BSEP (9) Déficits de synthèse des acides biliaires - 3 bhydroxyd5-c27-stéroïd déshydrogénase (8) - D 4-3-oxostéroid 5 bréductase (10) - Déficit d amidation des sels biliaires - Déficit en oxystérol 7 alphahydroxylase - Hépatite néonatale avec excrétion d alcool glucuronide biliaire (21) Cholestase sans élévation des Gamma GT Efficacité de l acide chénodéoxycholique associé à l acide cholique Etude des acides biliaires plasmatiques et urinaires en FAB ou ESI MS/MS ( à partir d une tâche de sang sur papier test de Guthrie) Déficits de la biogénèse peroxysomale Zelwegger Refsum infantile Déficit en trihydrocoprostanoic acid oxidase Mucoviscidose Galactosémie Fructosémie Tyrosinémie de type I Dysmorphie Hypotonie Rétinite pigmentaire Rare Iléus mécorial Rarement. Ces affections peuvent débuter par une choléstase isolée pendant quelques jours avant l apparition de l insuffisance hépatique Dosage dans le plasma des acides gras à très longue chaîne Acide phytanique et pristanique Acides biliaires (di et trihydrocoprostanoique) Test de la sueur Trypsine immuno-réactive Suite tableau 2 4/17

5 MALADIES Syndrome de Dubin-Johnson Syndrome de Rotor Syndrome ARC Tests hépatiques normaux en dehors de l hyperbilirubinémie. Surcharge en pigments noirs dans les hépatocytes. Hyperbilirubinémie isolée. Arthrogryppose Syndrome de Fanconi Choléstase DIAGNOSTIC Coproporphyrine I Etude du gène ABCC2 (CMOAT) Acidurie mévalonique Fièvre, syndrome inflammatoire Adénopathies, splénomégalie Diarrhée. Atteinte articulaire, anémie Acide mévalonique urinaire (en GCMS) Dosage de la mévalonate kinase lymphocytaire Déficit de synthèse du cholestérol (Smith Lemli Opitz) Hypotonie dysmorphie Glossoptose Micrognathie Ambiguïté sexuelle Cholestérol vrai effondré Elévation des 7 et 8 déhydrocholestérol (HPLC) Déficits de la glycosylation des protéines (CDG syndrome) Déficit en 3hydroxy longue chaîne acylcoa deshydrogénase (LCHAD) (12) Syndrome de Budd chiarri Cirrhose Hypoglycémie Hypotonie Parfois atteinte cardiaque Syndrome de Rye Enfant né de mère atteinte de HELLP syndrome Transferrine glycosylée (sur «test de Guthrie»). Acides organiques urinaires (dicarboxyliques) en GCMS acylcarnitines plasmatiques (sur «Test Guthrie» en ESI MS/MS). Déficit en cortisol avec cholestase Hypoglycémie néonatale Cholestase (13) Dosage du cortisol Disparition des signes sous traitement substitutif. PFIC : Cholestase intrahépatique progressive familiale BSEP : Bile salt export pump FAB : Fast atom bombardement ESI : Electrospray ionization MS : Mass spectrometer ABCC2 : ATP binding cassette sous famille C CMOAT : Canicular multispecific organic anion transporter ARC : Arthrogryppose renal Fanconi, cholestasis GCMS : Chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse CDG : Déficits congénitaux de la glycosylation 5/17

6 LCHAD : Longue chaine 3 HydroxyacylCoA deshydrogénase HELLP : Hémolyse, thrombopénie. Maladies Autres symptomes Diagnostic Déficit en Alpha 1 Néonatal Electrophorèse des protidesantitrypsine Fréquent Génotype Phénotype Niemann Pick type C Hépato-splénomégalie Cellules de surcharge (moëlle) Etude de la captation du cholestérol dans les fibroblastes Maladie de Byler Diarrhée, prurit intraitable Analyse du gène PFIC 1 et 2 (9) Gamma GT normalescholestase intrahépatique Test de la sueur Analyse du gène BSEP (9)progressive familiale (9) Efficacité de l'acide ursodeoxycholique Déficits de synthèse des Cholestase sans élévation Etude des acides biliairesacides biliaires des Gamma GT plasmatiques et urinaires en FAB 3 bhydroxyd5-c27- ou ESI MS/MS ( à partir d'unestéroïd déshydrogénase (8) tâche de sang sur papier test de D4-3-oxostéroid 5 Efficacité de l'acide Guthriebréductase (10) chénodéoxycholique associé Déficit d'amidation à l'acide choliquedes sels biliaires Déficit en oxystérol 7 alphahydroxylase Hépatite néonatale avec excrétion d'alcool glucuronide biliaire (21) Déficits de la biogénèse Dysmorphie Dosage dans le plasma des acidesperoxysomale Hypotonie gras à très longue chaîne Rétinite pigmentaire Zelwegger Acide phytanique et pristaniquerefsum infantile Acides biliaires (di et trihydroco-déficit en trihydroco- prostanoique)prostanoicacid oxidase Mucoviscidose Rare Test de la sueur Iléus mécorial Trypsine immuno-réactive GalactosémieFructosémie Rarement. Ces affections Tyrosinémie de type I peuvent débuter par une choléstase isolée pendant quelques jours avant l'apparition de l'insuffisance hépatique Syndrome de Dubin- Tests hépatiques normaux en Coproporphyrine IJohnson dehors de l'hyperbilirubinémie. Etude du gène ABCC2 Surcharge en pigments noirs (CMOAT) dans les hépatocytes. Syndrome de Rotor Hyperbilirubinémie isolée. Syndrome ARC Arthrogryppose Syndrome de Fanconi Choléstase Le déficit en Alpha 1 antitrypsine est étiologie la plus fréquente (phénotype PIZ). La maladie de Niemann Pick type C ne s'accompagne pas toujours de signes neurologiques au début mais peut évoluer comme une affection hépatique pure. Les déficits héréditaires de la synthèse des acides biliaires récemment identifiés sont importants à reconnaître car ils bénéficient d'un traitement par l'acide chénodéoxycholique et l'acide cholique (8-9). Le groupe des cholestases intra-hépatiques familiales progressives a été récemment dénombré avec la démonstration d'au moins deux déficits (déficits en amino-phospholipides PFIC1 et déficit de la pompe des selles biliaires (PFIC2) (10). Ces affections peuvent débuter dès la période néo-natale ou un peu plus tard dans les premiers mois de la vie avec l'apparition du prurit caractéristique. D'autres affections métaboliques peuvent se révéler par Maladies Autres symptomes Diagnostic 6/17

7 Acidurie mévalonique Fièvre, syndrome Acide mévalonique urinaire (en inflammatoire GCMS) Adénopathies, splénomégalie Dosage de la mévalonate kinase Diarrhée. Atteinte articulaire, lymphocytaire anémie Déficit de synthèse du Hypotonie dysmorphie Cholestérol vrai effondrécholestérol Glossoptose Elévation des 7 et 8 (Smith Lemli Opitz) Micrognathie déhydrocholestérol (HPLC) Ambiguïté sexuelle Déficits de la glycosylation Syndrome de Budd chiarri Transferrine glycosylée (sur «test des protéines de Guthrie»).(CDG syndrome) Cirrhose Déficit en 3hydroxy Hypoglycémie Acides organiques urinaires longue chaîne acylcoa Hypotonie (dicarboxyliques) en GCMSdeshydrogénase Parfois atteinte cardiaque acylcarnitines plasmatiques (sur (LCHAD) (12) Syndrome de Rye «Test Guthrie» en ESI MS/MS). Enfant né de mère atteinte de HELLP syndrome Déficit en cortisol Hypoglycémie néonatale Dosage du cortisolavec cholestase Cholestase (13) Disparition des signes sous traitement substitutif. PFIC : Cholestase intrahépatique progressive familiale BSEP : Bile salt export pump FAB : Fast atom bombardement ESI : Electrospray ionization MS : Mass spectrometer ABCC2 : ATP binding cassette sous famille C CMOAT : Canicular multispecific organic anion transporter ARC : Arthrogryppose renal Fanconi, cholestasis GCMS : Chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse CDG : Déficits congénitaux de la glycosylation LCHAD : Longue chaine 3 HydroxyacylCoA deshydrogénase HELLP : Hémolyse, thrombopénie. une cholestase avec fibrose hépatique et notamment les déficits congénitaux de la glycosylation des protéines dus au déficit de la phosphomanno isomérase traitable par le mannose (11), les maladies péroxysomales, les déficits de synthèse du cholestérol (syndrome de Smith Lemli Opitz) et l'acidurie mévalonique. Un déficit héréditaire de l'oxydation mitochondriale des acides gras, le déficit en LCHAD (12) peut se révéler par une cholestase prédominante remarquablement curable par les régimes pauvres en graisse à chaîne longue supplémentés avec des triglycérides à chaîne moyenne. Enfin, rappelons l'association relativement fréquente et inexpliquée de cholestase et de déficit en cortisol se présentant en période néo-natale avec l'association cholestase hypoglycémie curable par un traitement hormonal substitutif (13). Cependant, il faut rappeler que la première cause de cholestase néonatale est l'atrésie des voies bilaires dont la caractéristique est la décoloration totale des selles qui peut se voir aussi dans certaines maladies 7/17

8 métaboliques comme le déficit en alpha antitrypsine et la mucoviscidose mais dans la quasi totalité des étiologies métaboliques, la cholestase n'est souvent qu'incomplète. Tableau 3 : Maladies métaboliques avec hydrops fœtalis Ascite fœtale néonatale. MALADIES Hépatosplénomégalie +/- faciès grossier Tache rouge cerise Dysmorphie Signes cutanés Anémie Acidose lactique Anémie hémolytique Maladies de surcharge - Landing - Sialidose type II - Galactosialidose VII - Niemann Pick A et C Déficits congénitaux de la glycosylation (14) Syndrome de Pearson (15) Enzymopathies de la glycolyse érythrocytaire Hémoglobine Barth Porphyrie érythropoïétique congénitale DIAGNOSTIC Cellules de surcharge Mucopolysaccharides urinaires Oligosaccharides urinaires Acide sialique urinaire Dosages enzymatiques leucocytaires Transferrine glycosylée (sur «Test de Guthrie») Dosage de la PMM Délétion ADN mitochondrial Dosages enzymatiques érythrocytaires G6PD-PK-GPI Porphyries urinaires et sanguines Dysmorphie Malformations Smith Lemli Opitz Cholestérol et précurseurs sur plasma en HPLC PMM : Phosphomannomutase G6PD : Glucose 6 phosphate deshydrogénase PK : Pyruvate Kinase PGI : Glucose phosphate isomérase HPLC : Chromatographie liquide haute performance Maladies Autres symptomes Diagnostic Hépatosplénomégalie Maladies de surcharge Cellules de surcharge+/- faciès grossier - Landing Mucopolysaccharides urinairestache rouge cerise - Sialidose type II Oligosaccharides urinaires - Galactosialidose VII Acide sialique urinaire - Niemann Pick A et C Dosages enzymatiques leucocytaires Dysmorphie Déficits congénitaux de la Transferrine glycosylée (sur «Test Signes cutanés glycosylation (14) de Guthrie») Dosage de la PMM Anémie Syndrome de Pearson (15) Délétion ADN mitochondrialacidose lactique Anémie hémolytique Enzymopathies de la glycolyse Dosages enzymatiques érythrocytaire érythrocytaires G6PD-PK-GPI Hémoglobine Barth Porphyries urinaires et sanguines Porphyrie érythropoïétique congénitale Dysmorphie Smith Lemli Opitz Cholestérol et précurseurs sur plasma en HPLCMalformations 8/17

9 PMM : Phosphomannomutase G6PD : Glucose 6 phosphate deshydrogénase PK : Pyruvate Kinase PGI : Glucose phosphate isomérase HPLC : Chromatographie liquide haute performance 3. Défaillance hépatique avec nécrose hépato-cellulaire (œdème, ascite, syndrome hémorragique, ictère) : tableaux 3 et 4. In utero, l'insuffisance hépatique peut donner lieu à une ascite fœtale habituellement accompagnée d'œdèmes généralisés (hydrops). Les principales causes métaboliques des ascites fœtales sont rassemblées dans le tableau 3 ; il s'agit essentiellement de maladies de surcharge et/ou de déficits de la glycolyse érythrocytaire donnant lieu à des anémies hémolytiques. Tableau 4 : Défaillance hépatique. Nécrose hépato-cellulaire (œdème, ascite, syndrome hémorragique, ictère) 1. Penser d abord aux maladies traitables MALADIES Galactosémie Nouveau né à nourrisson Fructosémie Nouveau né à adulte Tyrosinémie type 1 Nouveau né à enfant Cataracte Fanconi Septicémie à Coli Franconi Vomissements Dégout electif du sucre Ne débute jamais cliniquement avant 10 à 15 jours Franconi Peut se révéler tard par des crises porphyriques (pseudo Guillain Bare) ou par un rachitisme vitamino-résistant DIAGNOSTIC Spot test-gut-g4e (galactose 1 phosphate érythrocytaire) Suppression du galactose Suppression du fructose Effet spectaculaire Hypertyrosinémie Présence d acide delta aminolévulinique et succinylacétone (GCMS) Effet rapide du NTBC Déficit en PMI (phosphomanno isomérase) (CDG syndrome) Nourrisson à adulte (11) Déficit en LCHAD (12) (3hydroxylongue chaîne AcylCoA deshydrogénase) Nourrisson à enfant Cholangite récurrente Entéropathie exsudative Hypoglycémie sévères Hypotonie. Cassure de la courbe de croissance Hypoglycémie hypocétonique Syndrome de Rye Hypotonie Cardiomyopathie Accès de myolyse Cholestase Rétinite pigmentaire Transférrine glycosylée (sur test de Guthrie) Dosage enzymatique de la PMI Efficacité du mannose Acides dicarboxyliques (GCMS) Acylcarnitines plasmatiques (sur «Guthrie») Efficacité du régime pauvre en graisses, des TCM et de la carnitine 9/17

10 MALADIES Déficit de synthèse des acides biliaires 1ère année de vie Maladie de Wilson Enfant à adolescent Le plus souvent tableau de cholestase avec gamma GT normales Hémolyse Dystonie DIAGNOSTIC Etude des acides biliaires Efficacité de l acide chenodesoxycholique associé à l acide cholique Cuivre céruleoplasmine Chélation du cuivre D Penicillamine Tetrathiomolybdate d ammonium 2. Autres affections fréquentes mais sans traitement en dehors d éventuelle transplantation du foie et de l enzymothérapie substitutive MALADIES Hémochromatose néonatale (1er jours de vie) (16) Déficit de la chaîne respiratoire (1er jour de vie) (17) Déplétion de l ADN mitochondrial (18) Insuffisance hépato-cellulaire sévère sans élévation des transaminases Hypotonie Hyperlactacidémie L/P élevé-non spécifique Anémie-encéphalopathie DIAGNOSTIC Ferritine RMN du foie et pancréas Biopsie gingivale Etude chaîne respiratoire Syndrome de Pearson Déficit d assemblage des complexes III et IV (19 et 20) Déficits en alpha 1 antitrypsine Adénosylhomocytéine hydrolase (SAH hydrolase) Nourrisson à enfant Tubulopathie Le plus souvent avec cholestase prédominante Retard mental Hypermethioninémie Hypoglycémie ADN mitochondrial Etude des gènes BCS1L (20) Transplantation du foie? Dosage de la SAH hydrolase sur lymphocytes Acidémie coprostanique Retard mental Profil des acides biliaires Wolman et autres maladies lysosomales Acidurie mévalonique Calcifications surrénales Hépato-splénomégalie Syndrome inflammatoire Dosage lipase, acide keucocytaire Acide mévalonique urinaire (GCMS) GUT : Galactose uridyltranferase G4E : Galacto4epimérase GCMS : chromatographie gazeuse couplée à la spectrographie de masse NTBC : 2-(2-nitro4-trifluoromethyl benzoyl)-1-3-cyclohexadione CDG : Déficits congenitaux de la glycosylation TCM : Triglycérides à chaine moyenne 10/17

11 Gamma GT : Gamma glutamyl transpeptidase BCS1L : Gène de la levure nécessaire à l assemblage du complexe ubiquinone cytochrome C réducatse. Penser d'abord aux maladies traitables Maladies Autres symptomes Diagnostic Galactosémie Cataracte Spot test-gut-g4enouveau né à nourrisson Fanconi (galactose 1 phosphate Septicémie à Coli érythrocytaire) Suppression du galactose Fructosémie Franconi Suppression du fructosenouveau né à adulte Vomissements Effet spectaculaire Dégout electif du sucre Tyrosinémie type 1 Ne débute jamais cliniquement HypertyrosinémieNouveau né à enfant avant 10 à 15 jours Franconi Présence d'acide delta Peut se révéler tard par des aminolévulinique et succinylacétone crises porphyriques (pseudo (GCMS) Guillain Bare) ou par un Effet rapide du NTBC rachitisme vitamino-résistant Déficit en PMI Cholangite récurrente Transférrine glycosylée (sur test de(phosphomanno isomérase) Entéropathie exsudative Guthrie)(CDG syndrome) Hypoglycémie sévères Dosage enzymatique de la PMINourrisson à adulte (11) Hypotonie. Cassure de la Efficacité du mannose courbe de croissance Déficit en LCHAD (12) Hypoglycémie hypocétonique Acides dicarboxyliques (GCMS)(3hydroxylongue chaîne Syndrome de Rye Acylcarnitines plasmatiques (suracylcoa deshydrogénase) Hypotonie Cardiomyopathie «Guthrie»)Nourrisson à enfant Accès de myolyse Efficacité du régime pauvre en Cholestase graisses, des TCM et de la Rétinite pigmentaire carnitine Déficit de synthèse Le plus souvent tableau de Etude des acides biliairesdes acides biliaires cholestase avec gamma GT Efficacité de l'acide chenodesoxy-1re année de vie normales cholique associé à l'acide cholique Maladie de Wilson Hémolyse Cuivre céruleoplasmineenfant à adolescent Dystonie Chélation du cuivre D Penicillamine Tetrathiomolybdate d'ammonium Rarement des déficits congénitaux de la glycosylation (14) ou des anomalies de l'adn mitochondrial (15) ou enfin des déficits de la synthèse endogène du cholestérol se sont révélés par une ascite fœtale. Dans la période néo-natale, l'âge de présentation est très important pour le diagnostic différentiel des insuffisances hépato-cellulaires. Dans la première semaine de la vie, les diagnostics les plus fréquents sont l'hémochromatose néonatale (16) et les hépatopathies dues à des anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale (17-18) ainsi que les infections septicémiques à Herpès virus. Dans les deuxième et troisième semaines de la vie, la galactosémie et la tyrosinémie héréditaire sont les causes les plus importantes bien que les infections demeurent aussi une Autres affections fréquentes mais sans traitement en dehors d'éventuelle transplantation du foie et de l'enzymothérapie substitutive. Maladies Autres symptomes Diagnostic 11/17

12 Hémochromatose néonatale Insuffisance hépato-cellulaire Ferritine(1er jours de vie) (16) sévère sans élévation des transaminases RMN du foie et pancréas Biopsie gingivale Déficit de la chaîne Hypotonie Etude chaîne respiratoirerespiratoire (1er jour Hyperlactacidémiede vie)(17). L/P élevé-non spécifiquedéplétion de l'adn Anémie-encéphalopathiemitochondrial (18) Syndrome de Pearson Tubulopathie ADN mitochondrial Etude des gènesdéficit d'assemblage des BCS1L (20)complexes III et IV (19 et 20) Déficits en a-1 antitrypsine Le plus souvent avec cholestase Transplantation du foie? prédominante Adénosylhomocytéine Retard mental Dosage de la SAH hydrolase surhydrolase (SAH hydrolase) lymphocytes HypermethioninémieNourrisson à enfant Hypoglycémie Acidémie coprostanique Retard mental Profil des acides biliaires Wolman et autres maladies Calcifications surrénales Dosage lipase, acide keucocytairelysosomales Hépato-splénomégalie$ Acidurie mévalonique Syndrome inflammatoire Acide mévalonique urinaire (GCMS) GUT : Galactose uridyltranferase G4E : Galacto4epimérase GCMS : chromatographie gazeuse couplée à la spectrographie de masse NTBC : 2-(2-nitro4-trifluoromethyl benzoyl)-1-3-cyclohexadione CDG : Déficits congenitaux de la glycosylation TCM : Triglycérides à chaine moyenne Gamma GT : Gamma glutamyl transpeptidase BCS1L : Gène de la levure nécessaire à l'assemblage du complexe ubiquinone cytochrome C réducatse. cause importante. Après trois semaines, les maladies les plus fréquentes sont les déficits de synthèse des acides biliaires, l'hépatite B et la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale demeurent une cause possible notamment ceux liés aux mutations du gène SCO1 nécessaire à l'assemblage du complexe IV (cytochrome C oxydase) (19) et les mutations du gène BCS1L nécessaire à l'assemblage et aux fonctions du complexe III (20). Le déficit de l'oxydation mitochondriale des acides gras peut donner lieu à une cholestase avec une insuffisance hépato-cellulaire le plus souvent accompagnée d'une hypoglycémie hypocétotique avec hyper ammonémie donnant des troubles de conscience (12). Tableau 5 : Hépatomégalie et Hépatosplénomégalie isolée ou prédominante révélatrice. Avec hypoglycémie prédominante sans splénomégalie TABLEAU 5 Hépatomégalie et Hépatosplénomégalie isolée ou prédominante révélatrice 12/17

13 MALADIES Glycogénose type I a et b Glycogénose type III Déficit en fructose diphosphatase Déficit en glycogène synthétase Hypoglycémie de jeune +/- acidose métabolique Syndrome de Bickel Fanconi (mutation de GLUT II) GLUT : transporteur du glucose Avec tubulopathie Déficit de l oxydation mitochondriale des acides gras à chaine longue et moyenne Surcharge en lipides neutres avec ichtyose et myopathie Avec hypotonie +/- cardiomyopathie Syndrome de Reye (hépatomégalie majorée pendant 1er accès) Avec hypotonie sévère MALADIES Maladie de pompe Déficit de la chaine respiratoire Déficit en phosphorylase Kinase CDG syndrome Avec hypotonie sévère +/- cardiopathie Avec splénomégalie MALADIES Maladie de Gaucher Maladie de Niemann Pick type B Intolérance aux protéines dibasiques Granulomatose septique Hépatosplénomégalie isolée Maladie de surcharge + lysinurie neutropénie pancytopénie Accès de coma, hyperammoniémie Pneumopathie interstitielle Infections répétées, maladie inflammatoire tube digestif, hyperthermie Hépatomégalie en apparence isolée Hépatomégalie à foie ferme Acidurie arginosuccinique Galactosémie Surcharge en cholestéryl esters Fructosémie Maladie de Tangier Tyrosinémie Glycogénose de type IV Maladies Autres symptomes Glycogénose type I a et b Hypoglycémie de jeune +/- acidose métaboliqueglycogénose type IIIDéficit en fructose diphosphatasedéficit en glycogène synthétase 13/17

14 Syndrome de Bickel Fanconi Avec tubulopathie(mutation de GLUT II) GLUT : transporteur du glucose Déficit de l'oxydation mitochondriale Avec hypotonie +/- cardiomyopathiedes acides gras à chaine longue et moyenne Syndrome de Reye (hépatomégalie majoréesurcharge en lipides neutres avec ichtyose pendant 1er accès)et myopathie Avec hypotonie sévère Maladies Autres symptomes Maladie de pompe Avec hypotonie sévère +/- cardiopathiedéficit de la chaine respiratoiredéficit en phosphorylase KinaseCDG syndrome Avec splénomégalie Maladies Autres symptomes Maladie de Gaucher Hépatosplénomégalie isoléemaladie de Niemann Pick type B Maladie de surcharge Intolérance aux protéines dibasiques + lysinurie neutropénie pancytopénie Accès de coma, hyperammoniémie Pneumopathie interstitielle Granulomatose septique Infections répétées, maladie inflammatoire tube digestif, hyperthermie Hépatomégalie en apparence isolée Hépatomégalie à foie ferme Acidurie arginosuccinique GalactosémieSurcharge en cholestéryl esters Fructosémie Maladie de Tangier Tyrosinémie Glycogénose de type IV Bien que l'orientation du diagnostic par l'âge de début soit importante pour la conduite du diagnostic étiologique, il est aussi très important d'éliminer systématiquement les maladies traitables et notamment la galactosémie, la tyrosémie héréditaire de type 1, le déficit en phosphomannoisomérase curable par le mannose, le déficit en LCHAD, les déficits de synthèse des acides biliaires. En effet, toutes ces affections sont remarquablement curables ou, en tout cas, très spectaculairement améliorées par la mise en place d'un traitement d'urgence. A l'inverse, le diagnostic d'affection incurable telle que l'hémochromatose néo-natale ou les déficits de la chaîne respiratoire est moins urgent même s'ils sont importants pour le conseil génétique futur. Hépatomégalie et hépatosplénomégalie : tableau 5 Bien que la plupart des maladies métaboliques néonatales à présentation hépatique prédominante ait une hépatomégalie, il est des cas où seule l'hépatomégalie est retrouvée à l'examen clinique. Mais dans la plupart des cas cependant, il existe d'autres anomalies biologiques et ou cliniques qu'il est indispensable de rechercher attentivement. Quand l'hépatomégalie est associée à une hypoglycémie prédominante (qui généralement la révèle) et qu'il n'y a pas de splénomégalie, on évoque en premier lieu les glycogénoses de type I (Ia, Ib) de type III et les déficits de la néoglucogenèse. 14/17

15 Une glycogénose avec tubulopathie fait évoquer un syndrome de Bickel Fanconi par mutation des transporteurs du glucose Glut 2. Les hyperinsulinismes néonataux peuvent s'accompagner d'une hépatomégalie modérée. Quand l'hépatomégalie s'associe à une hypotonie et une myocardiopathie, il faut évoquer un déficit de l'oxydation mitochondriale des acides gras, une maladie de Pompe ou un déficit de la chaîne respiratoire. Quand l'hépatomégalie est associée à une splénomégalie, il faut évoquer avant tout une maladie de surcharge dont les deux diagnostics principaux sont la maladie de Gaucher et la maladie de Niemann Pick type B. Les autres maladies de surcharge peuvent donner lieu à une autre hépatosplénomégalie mais elles sont généralement accompagnées d'autres symptômes osseux, cutanés ou neurologiques. Enfin, une hépatomégalie en apparence isolée peut être le mode de révélation d'une glycogénose type VI par déficit en phosphorylase, d'une acidurie argino-succinique, d'une surcharge en cholestéryl ester ou d'une maladie de Tangier Le syndrome de Reye Ce syndrome est défini comme une encéphalopathie aiguë non inflammatoire (coma sans modification du liquide céphalo-rachidien et avec œdème cérébral sans inflammation méningée et péri vasculaire) associé à une stéatose micro vésiculaire du foie ou à l'augmentation significative trois fois ou plus des transaminases ou de l'ammoniaque. L'ensemble de ces symptômes ne recevant aucune explication raisonnable. Cette présentation comporte presque toujours une hypoglycémie hypocétotique avec une élévation modérée de l'acide lactique. Il existe des syndromes de «Reye» idiopathique observés notamment à la suite de la prise d'aspirine et surtout au décours d'une maladie infectieuse telle que la varicelle. Il fait souligner, toutefois, que cette présentation est en tout point identique à celle observée dans de nombreuses maladies héréditaires du métabolisme et notamment dans les déficits héréditaires de l'oxydation mitochondriale des acides gras à chaîne longue (déficit en caritine palmityl transférase 1 et 2, en translocase, en enzyme trifonctionnel, en longue chaîne acylcoadeshydro-génase, en LCHAD et déficit en médium chain acylcoadeshydrogénase) (12). C'est aussi un mode révélateur de certains déficits héréditaires du cycle de l'urée (déficit en ornithine carbamyl transférase, en carbamyl phosphate synthétase et les citrullinémie. Enfin, plus rarement, d'autres aciduries organiques et des déficits de la chaine respiratoire ainsi que certains déficits du métabolisme des hydrates de carbone (intolérance au fructose, déficit en fructose diphosphatase) peuvent également se présenter comme un syndrome de Reye. Il est donc recommandé devant toute association d'un trouble de la conscience et d'une atteinte hépatique suggérant un syndrome de Reye, de procéder en plein accès à l'investigation des acides organiques urinaires (par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectrogramme de masse) et à l'étude des acyls carnitines plasmatiques (prélevées par quelques gouttes de sang sur papier buvard type Guthrie et analysées à l'aide spectrographe de masse en tandem. Conclusion De très nombreuses maladies du métabolisme peuvent donner des perturbations hépatiques prédominantes et révélatrices. Toutefois, la recherche de ces affections ne doit pas faire perdre de vue la cause la plus fréquente de cholestase néonatale complète qu'est l'atrésie des voies biliaires. Il est important en cas de 15/17

16 manifestations aiguës et récurrentes de recueillir des informations métaboliques sur des prélèvements collectés en plein accès car certaines affections intermittentes peuvent ne plus s'exprimer après récupération clinique. Dans la recherche des étiologies métaboliques, il faut toujours commencer systématiquement par éliminer les maladies métaboliques traitables pour lesquelles un geste urgent et salvateur est possible notamment la galactosémie, la fructosémie, la tyrosinémie héréditaire et quelques autres même si la présentation clinique n'est pas, a priori, complètement caractéristique et habituelle de ces affections. Il faut souligner, enfin, que l'aide apportée par la morphologie hépatique après biopsie est finalement très modeste en regard d'une étude métabolique sanguine et urinaire bien coordonnées. Bibliographie [1] SAUDUBRAY J.M, OGIER DE BAULNY H, CHARPENTIER C, Clinical approach to inherited metabolic diseases. In : Fernandes.J, Saudubray J.M, and Van den Berghe G (Eds), "Inborn Métabolic Diseases : diagnostic and treatment" 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin. 1995, pp [2] BOSMA PJ, CHOWDHURY JR, BAKKER C, GANTLA S, DE BOER A, OOSTRA BA, LINDHOUT D, TYTGAT GN, JANSEN PL, OUDE ELFERINK RP, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N. Engl. Med ; 333 : [3] KAPLAN M, RENBAUM P, LEVY-LAHAD E, HAMMERMAN C, LAHAD A, BEUTLER E Gilbert syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency : a dose-dependent genetic interaction crucial to neonatal hyperbilirubinemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 ; 94 : [4] IOLASCON A, FAIENZA MF, MORETTI A, PERROTTA S, MIRAGLIA DEL GIUDICE E. UGT1 promoter polymorphism accounts for increased neonatal appearance of hereditary spherocytosis. Blood, 1998 ; 91 : 1093 (Letter). [5] IOLASCON A, DE MATTIA D, PERROTTA S, CARELLA M, GASPARINI P, LAMBERTENGHI DELILIERS G. Genetic heterogeneity of congenital dyserythropoietic anemia II (CDA II). Blood, 1998 ; 92 : (Letter). [6] PERROTTA S, DEL GIUDICE EM, CARBONE R, SERVEDIO V, SCHETTINI F JR, NOBILI B, LOLASCON A. Gilbert's syndrome accounts for the phenotypic variability of congenital dyserythropoietic anemia type II (CDA-II). J. Pediatr. 2000, 136 : [7] MARUO Y, NISHIZAWA K, SATO H, SAWA H, SHIMADA M. Prolonged unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast milk and mutations of the bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene. Pediatrics, 2000, 106 : E59. [8] CLAYTON PT, MILLS KA, JOHNSON AW, BARABINO A, MARAZZI MG. Delta 4-3 oxosteroid 5 beta-reductase deficiency : failure of ursodeoxycholic acid treatment and response to chenodeoxycholic acid plus cholic acid. Gut ; 38 : [9] JAQUEMIN E, Progressive familiale intrahepatic cholestasis. Genetic basis and treatment. Clin. Liver. Dis ; 4 : [10] LEMONDE HA, CUSTARD EJ, LARAZZI MG, SCAMBLER PJ, CLAYTON PT. A primary genetic defect in delta 4-3 oxosteroid-5-beta-reductase. J. Inherit Metab Dis ; 22 (suppl 1): 129 (Abstract). [11] NIEHUES R, HASILIK M, ALTON G, KORNER C, SCHIEBE-SUKUMAR M, KOCH HG, ZIMMER KP, 16/17

17 WU R, HARMS E, REITER K, VON FIGURA K, FREEZE HH, MARQUARDT T. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ib. Phosphomannose isomerase deficiency and mannose therapy. J Clin Invest 1998 ; 101 : [12] SAUDUBRAY JM, MARTIN D, LONLAY P, TOUATI G, POGGI-TRAVERT F, BONNET D, JOUVET P, BOUTRON M, SLAMA A, VIANEY-SABAN C, BONNEFONT JP, RABIER D ; KAMOUN P, BRIVET M. Recognition and management of fatty acid axidation defects : a series of 107 patients. J. Inherit Metab Dis, 1999 ; 22 : Review. [13] LEBLANC A, ODIEVRE M, HADCHOUEL M, GENDREL D, CHAUSSAIN JL, RAPPAPORT R ; Neonatal cholestasis and hypoglycemia : possible role of cortisol deficiency. J. Pediatr ; 99 : [14] DORLAND L, DE KOONING TJ, TOET M, DE VRIES LS, VAN DEN BERG IET, POLL-THE BT. Recurrent non immune hydrops associated with carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. J. Inherit Metab Dis, 1997 ; 20 (Suppl) : 75 (Abstract). [15] KIRK J, FITZPATRICK D, LYON A, THOMAS A, SMITH N, SELLER A. Pearson's syndrome presenting as hydrops fetalis. J. Inherit Dis, 1996 ; 19 (Suppl 1) : 75 (Abstract). [16] SIGURDSSON L, REYES J, KOCOSHIS SA, HANSEN TW, ROSH J.,KNISELY AS. Neonatal hemochromatosis : outcomes of pharmacologic and surgical therapies. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr ; 26 : [17] SOKAL EM, SOKOL R, CORMIER V, LACAILLE F, MCKIERNAN P, VAN SPRONSEN FJ, BERNARD O, SAUDUBRAY JM. Liver transplantation in mitochondrial respiratory chain disorders. Eur.J. Pediatr ; 158 Suppl 2 : S81-S84. [18] MORRIS AA, TAANMAN JW, BLAKE J, COOPER JM, LAKE BD, MALONE M, LOVE S, CLAYTON PT, LEONARD JV, SCHAPIRA AH. Liver failure associated with mitochondrial DNA depletion. J. Hepatol ; 28 : [19] VALNOT I, OSMOD S, GIGAREL N, MAHAYE B, AMIEL J, CORMIER-DAIRE V, MUNNICH A, BONNEFONT JP, RUSTIN P, ROTIG A. Mutations of the SCO1 gene in mitochondrial cytochrome c oxidase deficiency with nenatal-onset hepatic failure and encephalopathy. Am. J. Hum. Get. 2000, 67 : [20] DE LONLAY P, VALNOT I, BARRIENTOS A, GORBATYUK M, TZAGOLOFF A, TANMAN JW, BENAYOUN E. CHRETIEN D, KADHOM N, LOMBES A, DE BAULNY HO, NIAUDET P, MUNNICH A, RU P, ROTIG A. A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein causes complex III deficy in patients with tubulopathy, encephalopathy and liver failure. Nature Genetics, 2001 ; 29 : [21] CLAYTON PT, CASTEELS M, MIELI-VERGANI G, LAWSON AM. Familial giant cell hepatitis with low bile acid concentrations and increased urinary excretion of specific bile alcohols : a new inborn error of bile acid synthesis?. Pediatr. Res ; 37 : /17