Les Thérapies ciblées Dix ans après... Evaluation médicale

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1 Les Thérapies ciblées Dix ans après... Evaluation médicale Dominique JAUBERT Oncologie-Hématologie Clinique Tivoli BORDEAUX Réseau de cancérologie d Aquitaine

2 La recherche de nouvelles molécules anticancéreuses concerne actuellement beaucoup moins les chimiothérapies. De 2004 à avril 2012, 38 molécules anticancéreuses ont obtenu une première AMM européenne en cancérologie et ont été rapidement disponibles en France. La classe dite des «thérapies ciblées» représente 42 % des molécules mises sur le marché sur cette période (soit 16 médicaments).

3 Définitions Médicament spécifiquement conçu pour bloquer une voie de signalisation indispensable à la prolifération cellulaire, l angiogénèse, la dissémination métastatique ou activer des mécanismes d apoptose. Synthétisées après identification préalable des mécanismes à cibler par la biologie moléculaire: thérapeutiques moléculaires ciblées. Différences qualitatives et quantitatives d expression génique entre cellules normales et cellules cancéreuses Les cibles sont habituellement spécifiques des cellules cancéreuses ou fortement surexprimées

4 Thérapie ciblée des cancers Dans l idéal... Cible de manière sélective les cellules tumorales Moins d effets secondaires sur les cellules normales que les chimiothérapies? Amélioration de la qualité de vie pendant le traitement Réponses majeures sur des sous-groupes de patients sélectionnés (possédant la cible) Médecine personnalisée?

5 Cibles utilisables en thérapeutique Ligand Récepteur (domaine extracellulaire) Récepteur (domaine intracellulaire) voies de signalisation intracytoplasmiques voies de signalisation intranucléaires

6 Cibler... facile à dire!...

7 Principales cibles utilisées pour les thérapies ciblées Récepteurs membranaires: CD20, erbb, EGFR Systèmes enzymatiques: tyrosine-kinase, PARP... Voies d activation cellulaire: m-tor, AKT, MEK, Pi 3 kinase... Mutations acquises: K-ras, EGFR, ALK, abl-bcr, C-Kit... Angiogénèse Protéasome

8 Les Cibles en pratique Cibles bien connues et identifiables en routine: Her2: HERCEPTIN CD20: MABTHERA Abl-BCR; C-Kit: GLIVEC Cibles connues particulières à un type tumoral (plate-formes régionales) K-Ras (ERBITUX, VECTIBIX); ALK (crizotinib); B-RAF (vemurafenib); Cibles insuffisamment connues ou non identifiables: m-tor; MEK; Pi 3kinase; PARP... Cible mal connue: Anti VEGF (bevacizumab)

9 Fréquence des cibles Cible des anti-egfr dans les cancers du côlon Cibles dans les cancers pulmonaires

10 Quelques chiffres d efficacité Pathologie Thérapie ciblée SSR médiane SG HR Sein adjuvant Herceptin 83% vs 71% À 5 ans 0,54 Sein métastatique Her2+ Herceptin 11,7 mois vs 6,1 31,2 mois vs 22,7 Sein métastatique triple négatif Avastin 6 mois vs 2,7 mois 17,9 mois vs 12,6 0,49 Rein Sutent 11 mois vs 5 0,42 Poumon EGFR+ Iressa 10,8 mois vs 5,4 30,5 mois vs 23,6 Colon méta Kras sauvage Erbitux 23,5 mois vs 2O HR:0,8 Mélanome Zelboraf 84% vs 64% à 6 mois

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12 Des traitements incontournables? Guérisons: Herceptin, Mabthera, Glivec Augmentation de la survie en situation métastatique avec ou à la place des chimiothérapies: Avastin, Erbitux, Vectibix, Herceptin, Tyverb, Tarceva, Iressa... Situations où il n y avait jusqu ici pratiquement pas de traitement: cancer du rein métastatique (TKI, inhibiteurs de m-tor) Mélanome malin métastatique (vemurafenib, ipilimumab)

13 Des effets secondaires inhabituels Complications cutanées (Ac anti EGFR, TKI) Syndromes mains-pieds (Sutent, Nexavar) Muqueuses: mucites, aphtes (Afinitor) Toxicité cardiaque (Herceptin, Sutent) Hypertension artérielle, atteinte rénale (Avastin) Hémorragies, retards de cicatrisations, perforations intestinales (Avastin) Hypothyroïdies Troubles psychiatriques (antipi3k)... et parfois graves

14 Thérapies ciblées et chimiothérapies Différentes des chimiothérapies par leur mode d action et leurs effets secondaires Gain en efficacité dans certains types de tumeurs jusqu ici résistantes aux chimiothérapies Utilisation plus facile: par voie orale en ambulatoire ou en perfusions courtes (surveillance et observance?) Ceci n implique pas l abandon des chimiothérapies classiques mais l adaptation des protocoles aux nouveaux traitements (associations) L avenir: Chimiothérapie portée par anticorps

15 Innovations thérapeutiques et prise en charge du cancer en France La France, pays favorable à l innovation notamment en cancérologie, offre une des meilleures prises en charge au monde «France has one of the highest overall 5-year cancer survival rate with 71 % for women and 53 % for men, versus 53 % for women and 43 % for men in the UK» d après The Lancet 2007; 369:1665

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17 Conclusions Des modèles essentiels pour progresser dans la connaissance des tumeurs et la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques. Des résultats cliniques intéressants, voire spectaculaires pour certains types de tumeur Difficulté d identifier des biomarqueurs spécifiques pouvant servir de facteur prédictif d efficacité Synergie possible avec les chimiothérapies Effets secondaires spécifiques Molécules très onéreuses Problème du coût par rapport au bénéfice clinique (QALY)

18 Se poser les bonnes questions Les caractéristiques de la tumeur correspondent-elles bien au champ d activité de la thérapie ciblée envisagée? Les biomarqueurs spécifiques prédictifs ont-ils été recherchés? La prescription est-elle bien dans le cadre de l AMM et des référentiels de bon usage? Le rapport bénéfice-risque a-t-il bien été évalué comme favorable?

19 Rentabilité d un test prédictif moléculaire Exemple de l IRESSA dans le cancer du poumon non à petites cellules TEST EGFR 1,7 M 1724 positifs négatifs Traitement gefitinib DFS: 38 semaines 35 M economie 69 M Pas de traitement gefitinib DFS: 8 semaines