Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux

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1 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Soutenu par une bourse indépendante de formation de ViiV Healthcare.

2 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Auditoire cible Cette activité de formation est destinée à un public international de professionnels de santé non américains, notamment de spécialistes des maladies infectieuses/du VIH, des généralistes et d autres professionnels de la santé intervenant dans la prise en charge de patients atteints d infections à VIH. Objectif L objectif de cette activité est d offrir un cadre et un aperçu clinique de l impact de la recherche récente sur les traitements courants du VIH. Objectifs d apprentissage À la fin de cette activité, les participants seront en mesure de : 1. Évaluer de quelle manière les nouvelles données modifient les seuils d initiation du traitement recommandés dans les principales directives. 2. Estimer les données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux et les comparer avec les options pour l initiation et la poursuite du traitement recommandées dans les directives. 3. Évaluer les données récentes concernant les taux de suppression virologique et les schémas de résistances des nouveaux médicaments antiviraux. Informations sur le rédacteur en chef et déclarations publiques Maria B. Uravich, BSc, Scientific Director, WebMD Global, LLC Maria B. Uravich, BSc, a déclaré n entretenir aucune relation financière pertinente. Gillian Griffith, Medical Editor, WebMD Global, LLC Gillian Griffith a déclaré n entretenir aucune relation financière pertinente. Informations sur l auteur/la faculté et déclarations publiques Jose R. Arribas, MD, Professeur associé, Maladies infectieuses, Autonoma University School of Medicine; directeur de recherche (VIH et maladies infectieuses), Hospital La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espagne Jose R. Arribas, MD, a annoncé les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé comme conseiller ou consultant chez : AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; Tobira Therapeutics; ViiV Healthcare A travaillé comme conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare A bénéficié de bourses de recherche clinique de : Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Tibotec, Inc. Dr Arribas n a pas l intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l Agence européenne des médicaments. Pg.2

3 Dr Arribas n a pas l intention de discuter des utilisations de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques en phase d expérimentation n ayant pas encore été approuvés par l Agence européenne des médicaments Relecteur du contenu Nafeez Zawahir, MD CME Clinical Director Déclaration: Nafeez Zawahir, MD, a déclaré n entretenir aucune relation financière pertinente. Information sur l auteur et déclarations publiques Kathryn M. O Rourke, Medical Writer, WebMD Global, LLC Déclaration: Kathryn M. O Rourke a déclaré n entretenir aucune relation financière pertinente. Pg.3

4 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Résumé Le traitement antirétroviral (TAR) a révolutionné le traitement des patients atteints du VIH et, contrairement aux années 1980, le diagnostic de VIH est aujourd hui celui d une maladie chronique. En raison du nombre conséquent de médicaments antirétroviraux (ARV) et d associations disponibles, les choix thérapeutiques sont complexes. Plusieurs directives thérapeutiques sont disponibles pour aider les cliniciens à choisir les options thérapeutiques destinées au traitement des patients naïfs, pour la simplification des traitements ainsi que pour le traitement de sauvetage. Toutefois, en raison de retard de mise à jour des directives, les cliniciens peuvent ne pas connaître les nouveaux développements des TAR. L émergence actuelle de résistances aux médicaments contre le VIH représente un défi mais ceci est contrebalancé par le développement de nouveaux médicaments attaquant de nouvelles cibles. Plus de 20 médicaments ART sont disponibles à ce jour, classés en 6 catégories en fonction de leur mécanisme d action : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (INNTI), les inhibiteurs de la protéase virale potentialisés par le ritonavir (bip ou IP/r), les antagonistes du récepteur de la C-C chémokine (CCR5), et les inhibiteurs du transfert de brin de l intégrase (INI). Chaque classe a sa propre barrière de résistance et, lorsque celle-ci se développe avec un traitement ART, le clinicien doit passer à un nouveau traitement. Les INI constituent la classe de médicaments la plus récente et 3 médicaments ont reçu l autorisation de mise sur le marché: raltégravir, elvitégravir et dolutégravir. Les données issues des études cliniques ont établi que les INI étaient non inférieurs aux autres TAR et qu ils offraient une sécurité et une efficacité chez les patients atteints de divers sous-types de VIH. Ils ont fait leurs preuves en tant que bonne alternative pour le changement de traitement imposé par un échec virologique. À ce jour, le dolutégravir n a été associé à aucune résistance médicamenteuse. Les INI ont récemment été recommandés comme option thérapeutique dans les directives américaines du Département de la santé aux États-Unis (DHHS) en tant que TAR chez les patients adultes et adolescents infectés par le VIH 1 et ils constituent un important apport aux options thérapeutiques disponibles pour le clinicien. Introduction Le VIH/SIDA représente encore un important problème de santé publique. En 2011, dans le monde entier, environ 34 millions de personnes vivaient avec le VIH, 2,5 millions d individus étaient nouvellement infectés et on comptait 1,7 million de décès liés au VIH/SIDA. [1] En 2012, on estimait les personnes VIH positives à 35,3 millions. Le nombre de décès dus au SIDA est en recul, avec 1,6 million de décès en 2012 par rapport à 2,3 millions en 2005 et 3,4 millions en [1] Les TAR, qui ont révolutionné le traitement du VIH, suppriment la charge virale, réduisant ainsi la morbidité et la mortalité liées au SIDA ainsi que le risque de transmission. Les directives de la Société européenne de recherche clinique sur le SIDA (EACS) recommandent un traitement ARV chez toute personne VIH positive ayant une numération des CD4 < 350 cellules/μl. [2] Pour les individus qui présentent une numération des CD4 supérieure, ces directives déclarent que la décision de commencer un TAR doit être individuelle et prise en considération surtout si une personne demande un TAR ou présente des troubles tels que maladie rénale associée au VIH, lymphome de Hodgkin ou cancers associés au papillomavirus humain. Les directives de l Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommandent de débuter le traitement de manière prioritaire chez les personnes ayant une numérisation des CD4 < 350 cellules/μl mais recommandent aussi de le débuter chez les individus ayant une numération des CD4 entre 350 et 500 cellules/µl en fonction du stade de la maladie. [3] La recommandation la plus importante des directives du DHHS préconise de commencer le TAR chez les individus ayant une numération des CD4 < 350 cellules/μl, mais elle recommande aussi de traiter les individus ayant une numération plus élevée, y compris ceux 500 cellules/µl. [4 Les directives de l International Antiviral Society (IAS) recommandent un TAR chez toute personne VIH positive, quelle que soit la numération des CD4. La plupart des directives recommandent un début précoce du TAR chez les patientes VIH enceintes ainsi que chez les patients présentant une infection VIH sévère ou avancée. Malgré quelques différences entre elles, la plupart des directives reconnaissent l évidence croissante des bénéfices d un début précoce du TAR. [5] Pg.4

5 Un essai de phase 3 randomisé et contrôlé a inclus dans 9 pays différents 1763 personnes présentant une infection VIH-1 et un partenaire sérodifférent, puis les a répartis en 886 patients recevant un TAR précoce et 877 un traitement retardé. [6] Les patients devaient avoir une numération des CD4 de cellules/µl ; 886 patients ont été répartis au hasard et ont reçu un TAR précoce, et 877 un traitement retardé (quand les patients atteignaient un taux de CD4<250 cellules/μl). Les événements cliniques primaires ont été définis ainsi : événements cliniques SIDA et atteinte sévère de l état de santé non liée au SIDA, incluant maladie cardio-vasculaire ou hépatique sévère. Les patients qui avaient reçu un traitement précoce avaient présenté moins de risque d événement clinique primaire que les patients qui avaient reçu un traitement retardé (57 vs 77 personnes : hazard ratio [HR] : 0,73; intervalle de confiance [IC] à 95% : 0,52-1,03; p = 0,074) et moins de risque d évènement lié au SIDA d apparition nouvelle (40 vs 61 personnes; HR, 0,64; IC : 0,43-0,96; p = 0,031). Toutefois la principale différence était due à une tuberculose extrapulmonaire; on ignore si ces résultats peuvent être reproductibles dans les pays développés. Une étude récente a révélé que de nombreux patients des pays développés sont diagnostiqués à un stade tardif de l infection à VIH. [7] Les chercheurs évaluent à les adultes qui ont reçu des soins VIH dans 132 cliniques au Kenya, Mozambique, Rwanda et en Tanzanie entre 2006 et Entre ces dates, la numération médiane des CD4 au début du TAR a augmenté de 125 à 185 cellules/μl, une augmentation de 10 cellules/an. En 2011, le risque que présente un patient d avoir une maladie avancée au début du TAR était plus élevé chez les hommes (risque relatif ajusté [AOR], 1,4; IC à 95% : 1,3-1,5), ceux qui étaient sous traitement antituberculeux (AOR, 1,6; IC à 95% : 1,3-2,0), et les individus ayant un intervalle de 12 mois ou plus en soin pré-tar (AOR, 2,0; IC à 95% : 1,6-2,6). Dans les pays développés, la numération des CD4 des patients lors de la première présentation n a pas augmenté au cours des 20 dernières années, selon un recul de 197 points sur les mesures d estimation de la numération des CD4 chez patients inclus dans 44 études. [8] L émergence de résistances aux médicaments VIH est une préoccupation croissante et représente un obstacle au succès des TAR. Les différents médicaments ont des barrières variables pour le développement des résistances. Les taux de mutation par classe médicamenteuse non seulement diffèrent à l état initial mais évoluent également avec le temps d exposition au TAR. En cas d apparition d une résistance médicamenteuse avec échec virologique confirmé, les cliniciens doivent rapidement changer le traitement du patient. Plus de 20 TAR autorisés répartis en 6 classes en fonction de leur mécanisme sont disponibles pour les associations thérapeutiques (Tableau 1). Ces 6 classes sont INTI, INtTI, INNTI, IPb ou IP/r, CCR5 et INI. Pg.5

6 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Tableau 1. Les 6 classes de médicaments antirétroviraux selon leur mécanisme d action Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse [INtTI] Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI] Inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir [IPb or IP/r] Antagonistes du récepteur de la chémokine C-C [CCR5] Inhibiteurs du transfert de brin de l intégrase [INI] Abacavir [ABC], didanosine [ddi], emtricitabine [FTC], lamivudine [3TC], stavudine [d4t] et zidovudine [AZT] Ténofovir [TDF] Éfavirenz [EFV], étravirine [ETV], névirapine [NVP], rilpivirine [RLP] Atazanavir + ritonavir [ATV/r], darunavir + ritonavir [DRV/r], fosamprénavir + ritonavir [FPV/r], indinavir + ritonavir [IDV/r], lopinavir/ritonavir [LPV/r], saquinavir + ritonavir [SQV/r]) Maraviroc [MVC] Raltégravir (RAL), elvitégravir [EVG], dolutégravir [DTG] L OMS, le DHHS, l IAS, et l EACS publient des directives concernant la prise en charge de l infection VIH et décrivent le mode d emploi de ces différents traitements. [2-4,9] La classe médicamenteuse la plus récemment développée est celle des INI. L enzyme intégrase du VIH catalyse l intégration irréversible de l ADN viral obtenu par rétrotranscription dans le génome de la cellule hôte par 2 réactions catalytiques successives appelées le 3 -processing et le transfert de brin. [10] Les 3 médicaments autorisés ciblent tous spécifiquement la deuxième étape du procédé d intégration par π-stacking avec les longues séquences terminales répétitives situées sur les deux extrémités des molécules d ADN du VIH obtenues par rétrotranscription et par coordination des ions Mg 2+ nécessaires à l intégration. [10] Trois INI ont été autorisés pour l utilisation en tant que TAR. Le raltégravir a été autorisé en 2007 comme INI en prise deux fois par jour et il est recommandé dans diverses directives. Au cours des tout derniers mois, 2 nouveaux INI, l elvitégravir et le dolutégravir ont été autorisés et inclus dans les TAR recommandés dans les directives du DHHS récemment mises à jour. On s attend aussi à leur inclusion dans d autres directives. Le raltégravir est généralement administré en association avec le ténofovir et l emtricitabine, bien qu il puisse aussi être utilisé avec l abacavir et la lamivudine. Le dolutégravir peut être administré avec le ténofovir et l emtricitabine. Aux États-Unis, le dolutégravir est aussi administré avec l abacavir et la lamivudine. On attend très prochainement l arrivée d une formulation en comprimé unique du dolutégravir. L elvitégravir est disponible sous forme de comprimé quadruple, un traitement à base d un seul comprimé par jour contenant également du cobicistat, un nouveau potentialisateur pharmacologique (un inhibiteur du CYP3A4 qui potentialise les niveaux des autres médicaments mais ne possède pas lui-même d activité antivirale), et avec ténofovir/ emtricitabine. Schémas de résistance avec les nouveaux et les anciens médicaments L utilisation d un TAR hautement actif chez les patients atteints de VIH peut induire le développement de résistance médicamenteuse, et donc provoquer un échec du traitement, une augmentation de la transmission de virus résistant et la diminution des options thérapeutiques ainsi que de la survie. Les cliniciens doivent examiner leurs patients à la recherche de résistance médicamenteuse avant de commencer un traitement avec la plupart des classes de médicaments, puis les contrôler régulièrement à la recherche de signes du développement de résistance médicamenteuse. [2-4] Pg.6

7 Vue d ensemble des résistances L efficacité future des médicaments ou des classes de médicaments peut être influencée par les résistances apparues antérieurement, parce que les souches de VIH résistantes aux médicaments sont archivées dans les réservoirs cellulaires. [10] Une liste mise à jour de la surveillance des mutations de résistance médicamenteuse a identifié 93 mutations, incluant 34 mutations de résistance aux INTI sur 15 positions de la transcriptase inverse (TI), 19 mutations de résistance aux INNTI sur 10 positions de la TI et 40 mutations de résistance IP sur 18 positions de la protéase. [11] Les directives actuelles recommandent de passer à un nouveau traitement en cas d échec virologique confirmé, [3,9] mais les directives diffèrent en ce qui concerne la meilleure approche pour gérer les patients qui présentent une résistance au traitement. L OMS recommande que le TAR de seconde intention consiste en un traitement à base de ritonavir-ipb plus 2 INTI lorsqu un traitement contenant un INNTI a été utilisé en première intention. [3] L IAS recommande de changer pour un IP associé à un INI ou un antagoniste du CCR5 (si les tests de tropisme montrent un virus R5 uniquement) en cas d échec des INTI/INNTI. En cas d échec de INTI/IPb, les mutations des IP étant peu fréquentes, le traitement alternatif peut inclure le remplacement des 2 INTI par un INI autorisé ou en cours d investigation. [4] D après l EACS, en règle générale, tout traitement doit comprendre au moins 1 IP/r pleinement actif plus 1 médicament d une classe non encore utilisée (par ex. inhibiteurs de fusion, de l intégrase ou du CCR5) ou 1 INNTI, évalué par test génotypique. [2] Résistance médicamenteuse aux INI De nouveaux médicaments sont en développement pour résoudre le problème des souches VIH résistantes aux médicaments, la dernière classe thérapeutique était les INI. Une analyse de sous-groupe de 699 patients atteints du VIH présentant une résistance à trois classes thérapeutiques dans les études BENCHMARK-1 et BENCHMARK-2 a montré que le raltégravir est actif chez les patients atteints du VIH ayant une résistance à trois classes thérapeutiques. [12] Une étude de cas a montré que l association de dolutégravir et peginterféron alfa-2a a permis un contrôle à long terme de la réplication du VIH chez un homme ayant une résistance à six classes thérapeutiques. [13] Le principe de résistance aux INI est similaire à celui des résistances aux INTI, INNTI, et IP La résistance est provoquée par des mutations primaires et le développement de mutations secondaires peut diminuer encore plus la susceptibilité du virus au traitement. [14] De plus, la barrière génétique à la résistance aux INI est définie par le nombre de mutations requises pour la perte d activité clinique d INI. Il existe une résistance croisée étendue mais incomplète au sein des INI. [14] Les données issues des études cliniques et des autres investigations montrent qu en raison de la rareté des mutations primaires de l intégrase, le test de résistance n est pas nécessaire avant de commencer un traitement avec cette classe de médicaments. Les études estiment que moins de 0,1% des individus naïfs d INI hébergent des virus porteurs de mutations primaires de résistance aux INI. [14] Une résistance médicamenteuse est susceptible d apparaitre pour le raltégravir et l elvitégravir tandis que le dolutégravir est associé à une plus grande barrière de résistance (Tableau 2). [12,15-22] Pg.7

8 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Tableau 2. Mutations détectées au cours du traitement de patients naïfs par INI RAL EVG DTG Mutations de résistance majeures Y143 N155H Q148 T66I E92Q N155H Q148 Aucune Mutations de résistance mineures Nombreuses Nombreuses Aucune DTG = dolutégravir; EVG = elvitégravir; RAL = raltégravir Données issues de Cooper DA, et al [12] ; Sichtig N, et al [16] ; Canducci F, et al [17] ; Hatano H, et al [18] ; Sax PE, et al [19] ; DeJesus E, et al [20] ; Walmsley SL, et al [21] ; Feinberg J, et al. ICAAC Abstract H À ce jour, le dolutégravir est le seul INI qui n a pas été associé à l émergence de mutations de résistance de novo au cours du traitement d individus naïfs. Quelques études cliniques ont fourni des preuves de la capacité du dolutégravir à échapper au développement de résistances. Dans l étude FLAMINGO qui a évalué le dolutégravir versus le darunavir/le ritonavir chez 484 adultes naïfs d ARV, aucun des patients recevant l un ou l autre des traitements n a développé de mutations de résistance au traitement. [22] Aucune résistance du virus au dolutégravir n a été détectée chez les 414 patients ayant reçu du dolutégravir dans le cadre de l étude SINGLE (étude ING114467). [21] Dans une autre analyse de 1222 patients naïfs de traitement qui recevaient le dolutégravir en traitement de première intention, aucun individu n a développé de résistance contre le produit après semaines de suivi. [23] Chez les patients ayant expérimenté un traitement antérieur qui ont reçu du dolutégravir comme premier inhibiteur de l intégrase au sein d un traitement de seconde ligne, les cliniciens n ont documenté que 4 échecs virologiques avec des mutations de résistance. La mutation R263K de résistance à l intégrase a été observée chez 2 des 4 cas. Dans les études in vitro, les virus résistants aux dolutégravir étaient perturbés dans leur capacité à acquérir d autres résistances à la lamivudine ou la névirapine en raison de l incapacité du virus à développer des mutations de résistance associées à ces 2 composés. Le raltégravir et l elvitégravir montrent une résistance croisée importante et ne doivent pas être utilisés l un après l autre. [15] Les souches résistantes au raltégravir et à l elvitégravir montrent des niveaux variables de résistance croisée au dolutégravir, ce qui peut partiellement être surmonté en doublant la dose de dolutégravir à deux fois par jour et en s assurant de la présence d autres médicaments actifs dans le traitement ARV. [15] Au cours de l étude VIKING 3, si le génotype de départ n hébergeait pas la mutation Q148 de résistance à l intégrase, et que le traitement de fond avait un score de susceptibilité globale de 1, le pourcentage de patients ayant < 50 copies/ml d ARN de VIH à la semaine 24 était de 88%. [24] Le développement de résistance virale à l elvitégravir peut apparaitre en cas d administration concomitante de médicaments qui interagissent avec l elvitégravir et le cobicistat via l induction de l activité du CYP3A. [25] Au cours d une étude examinant les tests génotypiques de résistance à l intégrase pratiqués chez 3012 patients dans un laboratoire national de référence aux États-Unis entre 2009 et 2012, on a observé que 471 (15,6%) étaient porteurs de virus avec 1 ou plusieurs mutations de résistance au raltégravir ou à l elvitégravir. Les voies Q148 et N155 étaient également représentées (chacune 197 patients), et 84 patients avaient des mutations Y143. Q148 apparait rarement sans mutations accessoires (n=3). Un niveau élevé de résistance au dolutégravir avait été prévu chez 12% des patients porteurs de virus résistants au raltégravir ou à l elvitégravir. Les auteurs concluent que le dolutégravir est susceptible d avoir une activité entière ou partielle chez les patients qui progressent sous l un des 2 autres INI. [26] Les directives actuelles du DHHS recommandent d effectuer un test génotypique de résistance aux INI, chez les patients VIH positifs qui ne répondent pas à un traitement basé sur les INI, afin de déterminer s il faut ou non inclure un médicament de cette classe dans les traitements ultérieurs. [4] Pg.8

9 TAR chez les patients VIH naïfs Recommandations Selon les directives de l OMS de 2013, le choix recommandé en traitement de première ligne chez les patients VIH est un traitement en une prise quotidienne comprenant 2 INTI non thymidine (soit ténofovir et emtricitabine soit ténofovir et lamivudine) et 1 INNTI (éfavirenz) en association à dose fixe. [3] Les recommandations de l IAS mises à jour en 2012, continuent de se baser sur l association de 2 INTI/INtTI (par ex. ténofovir/emtricitabine ou abacavir/lamivudine) et un potentiel troisième médicament, généralement un INNTI (par ex. éfavirenz), un IP/r (par ex. atazanavir ou darunavir), un INI (par ex. raltégravir), ou rarement un agent qui bloque le CCR5. [9] Les directives de l EACS en 2013 recommandent d associer les INTI abacavir et lamivudine ou ténofovir et emtricitabine avec soit l éfavirenz ou rilpivirine, un IP/r (atazanavir ou darunavir), ou raltégravir (Tableau 3). [2] Les directives proposent aussi des traitements alternatifs qui peuvent être utilisés chez les patients pour lesquels les traitements recommandés pourraient ne pas convenir. Tableau 3. Traitements recommandés par l EACS chez les patients VIH naïfs: un médicament de la colonne A doit être associé aux médicaments de la colonne B A INNTI EFV RPV IP/r ATV/r DRV/r INI RAL B INTI ABC/3TC ou TDF/FTC ABC/3TC ou TDF/FTC TDF/FTC ou ABC/3TC Remarques ABC/3TC sous forme d association TDF/FTC sous forme d association EFV/TDF/FTC sous forme d association RPV/TDF/FTC sous forme d association ATV/r: 300/100 mg qd DRV/r: 800/100 mg qd RAL: 400 mg bid 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; bid = deux fois par jour; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; INI = inhibiteur de l intégrase de transfert de brin; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; INTI = inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de protéase; qd = une fois par jour; RAL = raltégravir; RPV = rilpivirine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil Tiré des directives EACS. [2] Les directives du DHHS sont celles qui ont été le plus récemment mises à jour. Elles ont été revues en mai [4] Ces directives poursuivent la recommandation de certains traitements pour les patients naïfs de TAR (Tableau 4): traitement basé sur 1 INNTI comprenant éfavirenz/fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine; traitements basés sur 2 IP comprenant l atazanavir potentialisé par le ritonavir+ fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine ou le darunavir potentialisé par le ritonavir + fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine; et traitement basé sur INI à base de 400 mg de raltégravir deux fois par jour plus ténofovir 300 mg/emtricitabine 200 mg une fois par jour. Dans le cadre de la mise à jour, ces traitements sont passés de «préférés» à «recommandés», et un traitement supplémentaire à base de 3 INI a été ajouté, portant ainsi à 4 le total (Tableau 4): elvitégravir 150 mg/cobicistat 150 mg/ténofovir 300 mg/emtricitabine 200 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance à la créatinine (ClCr) a été estimée à 70 ml/min (EVG/COBI/TDF/FTC). Ce traitement avait été considéré auparavant comme traitement alternatif. Deux traitement à base de dolutégravir sont à ce jour recommandés : dolutégravir 50 mg une fois par jour plus abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg une fois par jour chez les patients qui sont HLA B*5701 négatifs; et dolutégravir 50 mg une fois par jour plus ténofovir 300 mg/emtricitabine 200 mg une fois par jour. Un certain nombre de traitements alternatifs sont aussi indiqués (Tableau 4). Pg.9

10 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Tableau 4. Directives recommandées par le DHHS pour les traitements de première intention chez les patients naïfs Traitements recommandés chez les patients naïfs de TAR quelles que soient la charge virale initiale ou la numération des CD4 Traitement à base d INNTI EFV/TDF/FTC a Traitements à base d IP ATV/r + TDF/FTC a DRV/r + TDF/FTC a Traitements à base d INI RAL + TDF/FTC a EVG +COBI+TDF +FTC DTG +ABC/3TC a DTG +TDF/FTC Traitements recommandés chez les patients présentant < copies/ml d ARN du VIH plasmatiques en pré TAR Traitements à base d INNTI EFV + ABC/3TC a uniquement chez les patients HLA-B*5701 négatifs RPV +TDF/FTC a uniquement chez les patients dont la numération des CD4 est > 200 cellules/mm 3 Traitement à base d IP ATV/r + ABC/3TC a uniquement chez les patients HLA-B*5701 négatifs Options thérapeutiques alternatives de TAR initial Il existe des traitements efficaces et tolérés mais qui présentent de potentiels désavantages si on les compare avec les traitements recommandés ou pour lesquels les données issues des études cliniques sont moins nombreuses. Un traitement alternatif peut constituer le traitement de choix pour certains patients. Traitements à base d IP DRV/r + ABC/3TC a uniquement pour les patients HLA-B*5701 négatifs LPV/r (une b ou deux fois par jour) + ABC/3TC a uniquement pour les patients HLA-B*5701 négatifs LPV/r (une b ou deux fois par jour) + TDF/FTC a Traitement à base d INI RAL + ABC/3TC uniquement pour les patients HLA-B*5701 négatifs Tiré des données du DHHS. [4] a 3TC peut être substitué par FTC ou vice versa. Les associations suivantes de la liste recommandée ci-dessus sont disponibles sous forme d association à doses fixes: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC et TDF/FTC. b une fois par jour LPV/r n est pas recommandé chez les patientes enceintes. 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; TAR = traitement antirétroviral; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; DTG = dolutégravir; EFV = éfavirenz; EVG = elvitégravir; FTC = emtricitabine; INI = inhibiteur du transfert de brin de l intégrase; LPV/r lopinavir/ritonavir; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; INTI = inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de la protéase; RAL = raltégravir; RPV = rilpivirine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil Pg.10

11 Lors du choix du traitement le plus approprié pour un patient, les cliniciens devraient prendre en considération tous les facteurs liés au médicament, à la maladie et au patient. Le choix d un traitement devrait être individuel sur la base de l efficacité virologique, la toxicité, le nombre de comprimés, la fréquence de la posologie, le potentiel d interactions médicamenteuses, les résultats des tests de résistance et les conditions de comorbidité. Certains traitements plus anciens sont efficaces mais comportent un grand nombre de comprimés, ce qui est un facteur prédictif de non adhérence au traitement. [27,28] Les INI offrent de nouvelles options Les 3 nouveaux INI offrent de nouvelles options pour le traitement des patients naïfs. Chaque traitement a ses propres caractéristiques, y compris la fréquence des doses, le nombre de comprimés par jour, et le fait que la prise doit être effectuée avec un repas (Tableau 5). Table 5. Comparaison entre les 4 traitements à base d INI RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC DTG + TDF/FTC Fréquence Deux fois/jour Une fois/jour Une fois/jour Une fois/jour Nombre de comprimés/jour Prise en compte des repas non Prendre au moment d un repas non non D après 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; COBI = cobicistat; DTG = dolutégravir; EVG = elvitégravir; FTC = emtricitabine; INI = inhibiteur du transfert de brin de l intégrase; RAL = raltégravir; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil Efficacité des INI Les INI ont été pour la plupart approuvés après avoir montré une non-infériorité aux autres traitements TAR pour le traitement des patients naïfs. L étude STARTMRK en double aveugle sur la non infériorité a inclus 566 patients ayant une charge virale > 5000 copies/ml et une sensibilité à l éfavirenz. [29,30] A l état initial, 53% des patients avaient une charge virale < copies/ml et 47% avaient une numération des CD4 de 200 cellules/mm 3 ou inférieure. Les participants ont été répartis au hasard et ont reçu soit 400 mg de raltégravir deux fois par jour soit 600 mg d éfavirenz une fois par jour. Les groupes ont reçu 300/200 mg de ténofovir/emtricitabine une fois par jour. Dans l analyse à 28 semaines (sorties d étude considérées comme des échecs), 86,1% des patients du bras raltégravir et 81,9% du bras éfavirenz ont atteint une charge virale < 50 copies/ml. Dans l analyse primaire d efficacité à la semaine 240, sorties d études considérées comme des échecs, 71% des patients recevant du raltégravir et 61,3% des patients recevant de l éfavirenz avaient des niveaux < 50 copies/ml d ARN de VIH. Dans le protocole 004, une étude de dose initiale croissante comparant raltégravir vs éfavirenz avec ténofovir/lamivudine, les résultats virologiques et immunologiques à la semaine 48 étaient similaires à ceux observés dans l étude STARTMRK. [31] L étude GS-US de phase 3 a inclus 700 patients naïfs de traitement ayant une charge virale VIH d au moins 5000 copies/ml et une sensibilité à l éfavirenz. [19] Les patients ont été répartis au hasard et ont reçu de l elvitégravir ou 600 mg d éfavirenz mg d emtricitabine mg de ténofovir sous forme d association. L étude a montré la non-infériorité, avec 87,6% des patients du groupe elvitégravir et 84,1% des patients du groupe contrôle ayant des concentrations d ARN de VIH < 50 copies/ml à la semaine 48 (différence 3,6%; IC à 95% : 1,6%-8,8%). [19] L étude GS de phase 3 a inclus 715 patients naïfs de traitement ayant une charge virale VIH 5000 copies/ml et une sensibilité à l atazanavir, emtricitabine, et ténofovir. Les patients ont été répartis au hasard et ont reçu EVG/COBI/FTC/TDF ou atazanavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir (ATV/RTV + FTC/TDF) et les placebos correspondant une fois par jour. Les résultats des 708 patients traités ont montré que EVG/COBI/FTC/TDF était non inférieur à ATV/RTV+FTC/TDF pour le critère d évaluation primaire (89,5% vs 86,8%, concentration de l ARN de VIH 50 copies/ml après 48 semaines, respectivement ; différence ajustée 3,0; IC à 95% : -1,9% to 7,8%). Les données concernant la sécurité d emploi et la tolérance ont été favorables dans les deux traitements. [20] Pg.11

12 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Dans l étude SINGLE, 833 patients naïfs de traitement ayant un niveau d ARN de VIH copies/ml étaient répartis à l aveugle pour recevoir soit 50 mg de dolutégravir avec une dose fixe d abacavir sulfate et lamivudine une fois par jour ou une dose fixe d éfavirenz/emtricitabine/ténofovir une fois par jour. [21] A la semaine 48, le traitement dolutégravir a montré une supériorité : un nombre supérieur de patients recevant ce nouveau traitement INI présentait un taux d ARN de VIH-1 < 50 copies/ml (88% vs 81%; p = 0,003). Dans le cadre de l étude SPRING-1, 205 patients adultes naïfs de traitement ont été répartis au hasard et ont reçu 10, 25, ou 50 mg de dolutégravir une fois par jour ou 600 mg d éfavirenz une fois par jour en association soit à ténofovir/emtricitabine soit à abacavir/lamivudine. [32] A la semaine 96, le pourcentage de participants ayant un niveau d ARN de VIH-1 <50 copies/ml était 79%, 78%, et 88% pour dolutégravir 10, 25, et 50 mg respectivement, par rapport à 72% dans le bras contrôle. L accroissement médian de la numération des CD4 depuis l état initial était de 338 cellules/ml avec le nouveau INI (tous groupes de traitement confondus) par rapport à 301 cellules/ml dans le groupe contrôle (p = 0,155). L étude FLAMINGO a inclus 484 patients naïfs de traitement ayant un ARN de VIH-1 d au moins 1000 copies/ml et ne portant aucune mutation TI/protéase. Les patients ont été répartis au hasard et ont reçu 50 mg de dolutégravir une fois par jour ou 800/100 mg de darunavir potentialisé par le ritonavir une fois par jour, et selon le choix de l investigateur, ténofovir/emtricitabine ou abacavir/lamivudine, stratifié par ARN de VIH-1 ( /> copies/ml) et des INTI. À la semaine 48, un pourcentage plus important de patients recevant le dolutégravir avait atteint une charge virale < 50 copies/ml (90% vs 83%; p = 0,025). [22] L étude SPRING-2 a évalué 827 patients naïfs de traitement présentant des concentrations d ARN de VIH copies/ml. [33] À la semaine 96, la prise de dolutégravir une fois par jour était non inférieure au raltégravir deux fois par semaine en termes d atteinte du niveau d ARN de VIH-1 <50 copies/ml. Les auteurs en ont conclu que l administration une fois par jour sans recours à un accélérateur pharmacocinétique faisait du traitement basé sur le dolutégravir une option thérapeutique très prometteuse. Effets indésirables des INI Globalement, les INI sont bien tolérés et ont très peu d effets indésirables; [34] cependant tous les 3 sont associés un risque accru de nausée et de diarrhée. Le raltégravir est associé à un risque d éruption cutanée accompagnée de fièvre (rare), une augmentation de la créatine phosphokinase, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse (très rare), une élévation transitoire des transaminases sériques, des réactions d hypersensibilité et une hépatite. [4,29,30] Il a été démontré que l elvitégravir augmente le risque de céphalées, d insomnie et on estime que le taux de filtration glomérulaire (GFR) diminue en cas d association au cobicistat. [4,19] Les patients qui prennent du dolutégravir ou du cobicistat ne présentent que des élévations bénignes de la créatinine sérique car ces médicaments exercent une inhibition sur la sécrétion tubulaire de créatinine, sans influencer la GFR réelle. [35] L interruption du traitement par les INI en raison des effets indésirables est rare. Dans l étude SARTMRK, la fréquence des interruptions était de 5% chez les patients prenant du raltégravir. [29,30] Dans l étude SINGLE, le taux était de 2% dans le bras dolutégravir. [21] Dans l étude GS-US , le taux d interruption de l elvitégravir était de 4% chez les patients qui recevaient une seul comprimé comprenant 4 substances actives (quad pill). [19] Un patient naïf de traitement présente une charge virale > copies/ml. Parmi les traitements ci-dessous, lequel ne constitue pas une bonne option thérapeutique pour ce patient? A. Raltégravir, ténofovir, emtricitabine B. Dolutégravir plus abacavir/lamivudine C. Elvitégravir, cobicistat, ténofovir, emtricitabine D. Rilpivirine plus abacavir/lamivudine E. Raltégravir plus abacavir/lamivudine La réponse est D. Pg.12

13 Vous traitez un homme de 55 ans naïf de TAR ayant une charge virale de copies/ml, 440 CD4, un virus de type sauvage, une hypertension bien contrôlée sous énalapril et une ClCr de 65 ml/min. Il est HLA-B*5701 négatif. Lequel des traitements suivants choisiriez-vous? A. Elvitégravir/cobicistat/ténofovir/emtricitabine B. Abacavir/lamivudine-raltégravir C. Ténofovir/emtricitabine-dolutégravir D. Rilpivirine plus abacavir/lamivudine La réponse est B. Mises en garde particulières pour le choix d un TAR Lors du choix du TAR chez les patients infectés par le VIH, des mises en gardes particulières sont recommandées pour les patients présentant certaines comorbidités et caractéristiques (Tableau 6, Tableau 7, Tableau 8). Le ténofovir par exemple devrait être utilisé avec prudence en cas d insuffisance rénale. [4] EVG/COBI/TDF/FTC ne devrait pas être initié chez des patients présentant une ClCr estimée < 70 ml/min selon les normes américaines et < 90 selon les normes européennes et il faudrait choisir un autre traitement si la ClCr du patient chute au-dessous de 50 ml/min. [2,4,19] L abacavir devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de pathologie cardiovasculaire. [4] Depuis 2008, date à laquelle le risque accru d infarctus du myocarde sous abacavir a été établi, l utilisation de ce traitement chez les patients VIH a baissé, mais une étude récente a montré que l association entre l utilisation d abacavir et le risque d infarctus du myocarde persiste. [36] Une charge virale élevée constitue aussi un facteur à prendre en considération si elle est > copies/ml. [4] Les cliniciens sont invités à relire les détails des études cliniques qui ont mené à l autorisation des INI afin de déterminer quel traitement est le mieux adapté à leurs patients. L évidence issue des études SPRING-1 et SPRING-2 encourage l utilisation du dolutégravir chez les patients quelle que soit leur charge virale à l état initial. [32,33] La rilpivirine est uniquement recommandée chez les patients qui ont une charge virale < copies/ml. [37] Les résultats de quelques études suggèrent qu un certain nombre de patients pourraient bénéficier d un traitement de première intention par des INI. Les INI, par exemple, représentent une bonne option pour les patients présentant des maladies cardiovasculaires en raison de leur faible impact sur les taux lipidiques. Les patients présentant des comorbidités multiples nécessitant de nombreux médicaments sont aussi de bons candidats pour le raltégravir et le dolutégravir. Les deux derniers-nés des INI n étant pas des substrats du CYP3A; le risque d interaction médicamenteuse est faible. [38] D autre part le cobicistat est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut donc avoir des interactions avec de nombreux médicaments ; EVG/COBI/TDF/FTC ne constituent donc pas une bonne option pour les patients présentant de multiples comorbidités qui prennent de nombreux médicaments. [4] La résistance virale à l elvitégravir peut se développer si le médicament est administré en association avec des médicaments qui interagissent sur l elvitégravir et le cobicistat via une induction de l activité du CYP3A. [25] La présence d HLA-B*5701 et le taux de clairance de la créatinine font aussi l objet d autres recommandations. (Tableau 6, Tableau 7). Pg.13

14 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Tableau 6. Particularités à prendre en considération lors du choix d un traitement par INI RAL + TDF/FTC IEVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC DTG + TDF/FTC Interaction avec le CYP3A4 Non Oui COBI inhibiteur puissant du CYP3A4 EVG-substrat du CYP3A4 Non DTG substrat mineur du CYP3A4 Non DTG substrat mineur du CYP3A4 ClCr et posologie Ajustement posologique pour TDF et FTC si ClCr < 50 ml/ min Ne pas débuter chez les patients avec ClCr < 70 ml/min et passer à un autre traitement si la ClCr chute endessous de 50 ml/min Ajustement posologique pour 3TC si ClCr < 50 ml/min Ajustement posologique pour TDF et FTC si ClCr < 50 ml/ min Patients HLA-B*5701 (+) Aucune précaution Aucune précaution Ne pas utiliser ce traitement Aucune précaution Autres considérations Devrait être utilisé avec prudence chez les insuffisants rénaux. Ne devrait pas être utilisé en association avec des médicaments ARV ou des médicaments néphrotoxiques Devrait être utilisé avec prudence chez les insuffisants rénaux. Données tirées de 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; ARV = antirétroviral; COBI = cobicistat; ClCr = clairance de la créatinine; DTG = dolutégravir; EVG = elvitégravir; FTC = emtricitabine; INI = inhibiteur du transfert de brin de l intégrase; RAL = raltégravir; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil Tableau 7. Particularités à prendre en considération lors du choix des traitements Non-INI recommandés Traitement à base de INNTI EFV/TDF/FTC* Traitements à base d IP ATV/r + TDF/FTC* DRV/r (une fois par jour) + TDF/FTC* Remarques EFV est tératogène chez les primates non humains. Chez les femmes qui pourraient être enceintes ou qui projettent de l être, un traitement sans EFV doit être sérieusement pris en considération chez les femmes qui pourraient débuter une grossesse ou planifient de le faire. TDF doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. ATV/r ne devrait pas être utilisé chez les patients qui ont besoin de > 20 mg par jour d un équivalent de l oméprazole. Source: *3TC peut remplacer le FTC ou vice versa. Les associations suivantes de la liste recommandée ci-dessus sont disponibles sous forme d associations à doses fixes: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC, TDF/FTC, et ZDV/3TC. 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = éfavirenz; EVG = elvitégravir; FTC = emtricitabine; INI = inhibiteur du transfert de brin de l intégrase; LPV/r = lopinavir/ritonavir; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de protéase; RPV = rilpivirine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; ZDV = zidovudine Pg.14

15 En résumé, les 3 INI sont recommandés pour le traitement des patients naïfs dans les directives du DHHS. EVG/COBI/TDF/FTC sont seulement autorisés chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine > 70 ml/min, et le cobicistat est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Le dolutégravir a été reconnu comme non inférieur au raltégravir et peut être administré une fois par jour avec ou sans prise de nourriture; toutefois, l expérience post-commercialisation de ce médicament est limitée. Simplification du traitement Vue d ensemble Il est parfois nécessaire de simplifier le traitement des patients pour améliorer leur qualité de vie. Une étude récente a rapporté que 48% des patients désiraient simplifier leur traitement, 20% étaient préoccupés par les effets indésirables à long terme de leur traitement actuel, 14% avaient de la difficulté à supporter leur traitement actuel en raison des effets indésirables et 5% avaient de la difficulté à prendre leur traitement actuel de manière régulière. [39] Dans d autres cas, les cliniciens proposent une simplification pour minimiser les effets indésirables médicamenteux, maintenir une compliance à long terme et réduire le risque d échec virologique. Les cliniciens peuvent envisager une simplification des traitements chez les patients qui prennent des médicaments anciens qui sont associés à un plus grand nombre d effets indésirables, qui se trouvent sous forme d un nombre important de comprimés et/ ou qui demandent des dosages fréquents. [4] Dans le cadre d une étude, il a été démontré qu un nombre de comprimés supérieur vs inférieur à 10 / jour était associé à un risque de non adhérence au traitement bien plus élevé que la comparaison d une prise deux fois par jour vs une fois par jour ou de petites différences dans le nombre de sortes d ARV dans un traitement. [27] Un accroissement de l adhérence aux médicaments anti-vih a été démontré en cas de réduction de la fréquence de la dose. Une méta-analyse de 11 études cliniques randomisées incluant 3029 patients a révélé que le taux d adhérence était amélioré chez les patients qui recevaient les traitements une fois par jour vs les traitements deux fois par jour (+2,9%; IC à 95% : 1,0%-4,8%; p < 0,003). [40] Les traitements disponibles actuellement en administration une fois par jour sont : éfavirenz, didanosine, ténofovir, lamivudine, atazanavir, emtricitabine, elvitégravir et dolutégravir. La prudence est de mise lors du choix d un traitement simplifié, car tous les efforts de simplification ne permettront pas de maintenir la suppression virale. Les cliniciens peuvent décider de simplifier le traitement avec des médicaments faisant partie de la classe thérapeutique utilisée jusqu alors ou appartenant à une autre classe thérapeutique. L étude clinique randomisée sur les résistances groupées à la névirapine, l éfavirenz et l abacavir a comparé la névirapine, l éfavirenz ou l abacavir en tant que substituts des inhibiteurs de la protéase chez 460 patients infectés par le VIH-1 traités avec succès par des agents ARV contenant des inhibiteurs de la protéase les patients avaient une charge virale < 200 copies/ml pendant les 6 mois précédents. [41] Avec une période de suivi de 36 mois, un échec virologique est apparu plus fréquemment chez les patients passés à l abacavir que chez les patients passés à l éfavirenz ou la névirapine. Le risque d échec du traitement était particulièrement accru chez les individus avec un traitement antérieur suboptimal par un ou deux INTI. Cette étude ainsi que d autres mettent en lumière la nécessité pour les cliniciens de prendre en compte le potentiel de résistance médicamenteuse avant la simplification. Un IP potentialisé doit être changé pour un non potentialisé (atazanavir), un INNTI, ou le raltégravir uniquement si l activité complète des 2 INTI (ou des autres médicaments) maintenus dans le traitement peut être garantie. [2,4] Dans le cadre des études SWITCHMRK, au cours desquelles les patients présentant une suppression de la virémie prenant un traitement à base de lopinavir-ritonavir étaient répartis au hasard et soit recevaient leur traitement habituel soit passaient à un traitement avec raltégravir, les auteurs ont conclu que les cliniciens devaient réunir toutes les informations anamnestiques disponibles sur les tests de résistance antérieurs et les résultats du traitement pour garantir l activité de 2 INTI lorsqu ils pèsent les risques et les bénéfices de la simplification. [42] Des valeurs lipidiques élevées motivent fréquemment la simplification. L étude de phase 3 SPIRIT a évalué la simplification du traitement par un inhibiteur de la protéase/ritonavir plus 2 INTI par un traitement de rilpivirine/emtricitabine/ténofovir chez 317 patients qui ont eu ce changement de traitement par rapport à 159 patients qui ne l avaient pas eu. [43] Les patients qui avaient changé présentaient toujours une charge virale indétectable et un meilleur profil lipidique associé à un risque cardiovasculaire inférieur (cholestérol à lipoprotéines de basse densité, -16 vs 0 mg/dl; triglycérides, -53 vs +3 mg/dl). Pg.15

16 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Un homme de 55 ans ayant une suppression virale prolongée reçoit un traitement d IP potentialisé et n a jamais présenté d échec virologique. Il désire changer de traitement parce qu il souffre de diarrhées intermittentes et voudrait prendre un seul comprimé. Le patient reçoit ténofovir/emtricitabine plus lopinavir/ritonavir deux fois par jour. Le patient est fumeur et son anamnèse familiale est positive pour les maladies cardiaques ischémiques. Il présente un risque accru de troubles cardiovasculaires avec un cholestérol total à 240 et un cholestérol LDL (cholestérol à lipoprotéines de basse densité) de 31. Il n est pas hypertendu et sa GFR est estimée à 110 ml/min. Sur la base des données issues des études cliniques sur les stratégies de simplification chez les patients VIH, quelle serait la meilleure option pour ce patient? A. Dolutégravir plus abacavir/lamivudine B. Raltégravir, ténofovir, emtricitabine C. Elvitégravir, cobicistat, ténofovir, emtricitabine La réponse est C. Simplification avec les INI La simplification du traitement par les INI représente une option attrayante en raison de la bonne tolérance et du nombre inférieur d interactions médicamenteuses par rapport aux autres TAR. Les taux de diarrhée sont bas avec le dolutégravir, raltégravir, elvitégravir, et rilpivirine/ténofovir/emtricitabine. [19,21,29,30,43] Dans quelques cas, le passage aux INI peut provoquer une baisse des taux lipidiques. Les résultats précoces de l étude STRATEGY- PI ont montré que la simplification d un traitement basé sur l IP (IP+ RTV +FTC/TDF) à un seul comprimé contenant elvitégravir maintenait la suppression VIH et était bien tolérée. [44,45] Pour être inclus dans l étude, les patients devaient recevoir leur premier ou deuxième TAR et avoir une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins 6 mois sans échec virologique ou résistance préexistante antérieurs. À 48 semaines de suivi, les patients qui avaient changé de traitement (n=290) étaient plus susceptibles d avoir < 50 copies/ml d ARN de VIH que ceux qui n avaient pas changé (n=139) (94% vs 87%; IC à 95% : 0,4-13,7; p = 0,025). La diminution des triglycérides à jeun par rapport à l état initial était plus importante chez les patients qui recevaient le comprimé contenant 4 substances actives (quad pill) (médiane: -16 vs +3 mg/dl;p = 0,001). Les patients qui prenaient du lopinavir/ritonavir et ont changé de traitement avaient une diminution supérieure du cholestérol total, de la lipoprotéine totale et des triglycérides. Seuls 7% des patients prenant EVG/COBI/TDF/FTC ont présenté des diarrhées. STRATEGY-INNTI était une étude sur la simplification menée chez des patients prenant un traitement à base d INNTI (INNTI + FTC/ TDF) qui avaient une charge virale < 50 copies/ml pendant au moins 6 mois. Dans cette étude, 290 patients ont été répartis et ont reçu un seul comprimé EVG/COBI/TDF/FTC et 143 patients ont conservé le même traitement. [39,46] L étude a démontré que l elvitégravir était non inférieur au traitement à base d INNTI en ce qui concerne le maintien de la suppression virale (< 50 copies/ml d ARN de VIH) à la semaine 48. Les patients qui avaient changé de traitement présentaient des diminutions faibles du cholestérol total (-8 vs 3; p = 0,010), de la lipoprotéine de basse densité (LDL) (-4 vs 5; p = 0,001), et de la lipoprotéine de haute densité (HDL) (0 vs -3; p = 0,008). Seuls 8% des patients prenant le traitement EVG/COBI/TDF/FTC ont présenté des diarrhées. Les études SWITCHMRK-1 et 2 randomisées, en double aveugle ont inclus 707 patients éligibles qui ont été répartis au hasard pour passer d un traitement de lopinavir-ritonavir à raltégravir (n=353) ou rester sous lopinavir-ritonavir (n=354), tout en continuant leur traitement de fond consistant en au moins 2 INTI ou INtTI. [42] Pour être inclus dans l étude, les patients devaient avoir présenté une concentration d ARN viral inférieure au seuil de quantification pendant au moins 3 mois alors qu ils prenaient un traitement à base de lopinavir-ritonavir. Bien que le passage au raltégravir ait été associé à des réductions plus importantes de la concentration sérique de lipides, les données d efficacité n établissent pas la non infériorité du raltégravir sur le lopinavir-ritonavir. Aucun patient recevant raltégravir n a présenté de diarrhées modérées à sévères. Chez les patients recevant du raltégravir, les échecs apparaissaient surtout chez les patients qui avaient eu des échecs virologiques antérieurs, et les chercheurs suggèrent que ces patients avaient probablement des nucléosides partiellement actifs. À ce jour il n existe aucune étude clinique évaluant le dolutégravir chez les patients qui désirent simplifier leur traitement. Pg.16

17 Traitement de sauvetage Vue d ensemble On estime qu un quart des patients recevant un TAR n a pas de suppression virale et n a donc pas atteint les niveaux-cibles plasmatiques d ARN de VIH. [47] Certains patients peuvent présenter une résistance minime ou nulle, tandis que d autres ont des résistances étendues, tout dépend de leur historique thérapeutique. La prise en charge de l échec virologique et des résistances étendues est un procédé complexe mais il existe des stratégies pour faire face à de tels cas. L évaluation et la prise en charge d un échec du TAR est délicate. Le DHHS a publié quelques recommandations pour le traitement de sauvetage. [4] Un nouveau traitement doit comporter au moins 2 (de préférence 3) molécules actives et l activité attendue est basée sur l historique thérapeutique, les tests de résistance et/ou le nouveau mécanisme d action du médicament. Les directives ne recommandent pas l addition un seul TAR pleinement actif au traitement en cas d échec virologique en raison du risque de développement rapide de résistance à tous les médicaments composant le traitement. Dans certains cas toutefois, l association d une IP potentialisée par le ritonavir pleinement active à une seule molécule active peut résulter en un traitement aussi efficace qu un traitement comportant plus de molécules actives. De telles molécules ARV actives sont : étravirine, darunavir, tipranavir et dolutégravir, ainsi que des médicaments possédant un mécanisme d action particulier comme le maraviroc, un agoniste du CCR5. Quelques ARV comme le darunavir et le dolutégravir peuvent être administrés deux fois au lieu d une afin d atteindre des concentrations médicamenteuses supérieures chez les patients présentant des mutations préexistantes à la protéase ou l intégrase. Les directives du DHHS ont présenté quelques autres recommandations concernant le traitement de sauvetage (Tableau 8). Pg.17

18 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Tableau 8. Recommandations du DHHS pour le traitement de sauvetage L évaluation et la prise en charge d un patient VIH en échec thérapeutique sont complexes. Les cliniciens doivent faire appel aux conseils des experts. L évaluation d un échec virologique devrait inclure une évaluation de l adhérence, des interactions médicamenteuses, des interactions médicaments aliments, de la tolérance, de l historique du TAR, de l utilisation de médicaments concomitants en tenant compte des interactions médicamenteuses avec les molécules d ARV, de l évolution au fil du temps des numérations de l ARN de VIH et des cellules T CD4 et des résultats des tests de résistance aux médicaments antérieurs et actuels. Les tests de résistance médicamenteuse doivent être exécutés pendant que le patient est sous le traitement ARV en échec ou dans les 4 semaines qui suivent son arrêt. Même si plus de 4 semaines se sont écoulées depuis l arrêt des ARV, les tests de résistance peuvent encore fournir des informations utiles à l orientation du traitement, bien qu ils ne puissent pas détecter des mutations de résistances sélectionnées précédemment. L objectif d un traitement chez les patients résistant à un médicament en échec virologique est l obtention d une suppression virale. Un nouveau traitement doit inclure au moins 2, de préférence 3 molécules actives. Une molécule active est une molécule dont on attend une activité ARV sur la base de l historique thérapeutique et des résultats des tests de résistance médicamenteuse et/ou du nouveau mécanisme d action de la molécule. D une manière générale, l adjonction d une seule molécule ARV active au traitement en échec n est pas recommandée en raison du risque de développement de résistances aux autres médicaments du traitement. Chez quelques patients ayant essayé de nombreux TAR, la suppression virologique maximale n est pas possible. Dans ce cas, le TAR doit être poursuivi avec un schéma réduisant la toxicité, préservant la numération des CD4 et au moins différant la progression clinique. Si aucun traitement suppresseur viable ne peut être élaboré pour un patient VIH qui présente des résistances plurimédicamenteuses, le clinicien devra considérer l inclusion du patient dans une étude clinique sur un médicament en investigation ou contacter des sponsors pharmaceutiques qui pourraient disposer de molécules à l état d investigation. L arrêt ou l interruption de courte durée du traitement chez un patient peut provoquer une montée brusque de l ARN de VIH et une diminution de la numération des CD4, ainsi qu un accroissement du risque de progression clinique. Cette stratégie n est donc pas recommandée. Données issues de TAR = traitement antirétroviral; ARV = antirétroviral Pg.18

19 Laquelle de ces affirmations est vraie? A. À ce jour, aucune étude clinique n a montré que si un patient ne répond pas à un INI, un autre marchera B. Une étude clinique a montré que le dolutégravir était efficace chez les patients résistants au raltégravir C. Une étude clinique a montré que le raltégravir était efficace chez les patients résistants au dolutégravir D. Une étude clinique a montré que l elvitégravir était efficace chez les patients résistants au raltégravir La réponse est B. INI dans le traitement de sauvetage Leur bonne tolérance et un nombre inférieur d effets indésirables médicamenteux font des INI une option attrayante lorsqu il est question de changer de traitement en raison d un échec virologique. Plusieurs études cliniques ont examiné les INI dans le cadre d un traitement VIH de sauvetage. Le raltégravir a fait preuve de résultats positifs en traitement de deuxième intention dans les études cliniques. L étude BENCHMARK a inclus des patients VIH résistants à trois classes médicamenteuses qui ne répondaient pas au traitement et qui étaient naïfs d INI. [48] Les patients ont reçu soit un placebo (n=237) soit du raltégravir (n=462). À la semaine 240, la charge virale était de < 50 copies/ ml chez 42% des patients initialement destinés au raltégravir et <400 copies/ml chez 210 patients(45%); l échec virologique est apparu chez 36% des patients recevant du raltégravir pendant la phase de double aveugle et 6% des patients pendant la phase ouverte. L étude clinique TRIO de phase 2 a inclus 103 patients présentant des taux >1000 copies/ml d ARN de VIH qui n avaient pas répondu au traitement par des INNTI, avaient 3 mutations IPI et INTI ou plus, et 3 mutations pour le darunavir et INNTI ou plus. [49] Les patients recevaient du raltégravir plus étravirine et darunavir/ritonavir. A la semaine 48, un total de 86% des patients avaient un niveau < 50 copies/ml d ARN de VIH. Les études EARNEST et SECOND-LINE ont évalué différents traitements chez des patients non répondeurs à 2 nucléosides plus un INNTI. EARNEST (n=1277) a cherché à évaluer tout bénéfice supplémentaire de l addition d INTI ou de raltégravir à un traitement de fond d IP potentialisé en traitement de deuxième intention. L étude a comparé lopinavir/ritonavir plus des INTI vs 2 autres traitements -- lopinavir/ritonavir en monothérapie suivi d une induction raltégravir et lopinavir/ritonavir plus raltégravir et a découvert que lopinavir/ritonavir plus raltégravir était non inférieur au lopinavir/ritonavir plus des INTI. Les auteurs en ont conclu que le traitement IP INTI devrait être utilisé de manière plus étendue. [50] L étude SECOND-LINE (n=558) a démontré que le traitement de lopinavir/ritonavir et raltégravir était aussi efficace qu un traitement comportant lopinavir/ritonavir et 2 ou 3 nucléosides ou analogues de nucléotides en traitement de deuxième intention chez les patients qui ne répondaient pas au traitement VIH. [51] L étude GS-US de phase 3 a inclus des patients dont le plasma contenait 1000 copies/ml d ARN de VIH ou plus, sans distinction de numération des CD4, et une résistance à 2 classes de médicaments ARV au moins ou l expérience de 6 mois de traitement par 2 classes de médicaments ARV. [52] L étude a conclu que 59% des 351 patients qui recevaient elvitégravir ont atteint une réponse virologique par rapport à 58% des 351 qui recevaient raltégravir (différence des traitements, 1,1%; IC à 95% : 6,0-8,2), atteignant le critère de non infériorité (p = 0,001). Trois patients recevant elvitégravir ont présenté des effets indésirables liés aux médicaments sévères par rapport à 7 patients recevant du raltégravir; respectivement 2 et 8 patients sont décédés. Pg.19

20 Mise à jour VIH Revue des données récentes concernant les nouveaux traitements antiviraux Les données issues des études cliniques suggèrent que le dolutégravir est probablement l INI le plus efficace en traitement de sauvetage. L étude clinique SAILING de phase 3 a inclus des patients naïfs pour les INI, qui présentaient 2 analyses plasmatiques consécutives avec 400 copies/ml d ARN de VIH (sauf si > 1000 copies/ml à l inclusion), une résistance à 2 ou plus classes de médicaments ARV, et 1-2 molécules actives dans l historique thérapeutique. [53] Les patients ont été répartis au hasard et ont reçu 50 mg de dolutégravir une fois par jour (n=354) ou 400 mg de raltégravir deux fois par jour (n=361), avec un traitement de fond choisi par l investigateur. À la semaine 48, un pourcentage plus élevé de patients recevant dolutégravir avait une charge virale < 50 copies/ml par rapport aux patients recevant du raltégravir (71% vs 64%; IC à 95% : 0,7-14,2; p = 0,03). Un pourcentage significativement inférieur de patients recevant du dolutégravir était en échec virologique avec émergence de résistances au traitement par l inhibiteur de l intégrase (4 vs 17 patients; p = 0,003). Dans l étude VIKING à un bras, le dolutégravir a été administré deux fois par jour à des patients résistants au raltégravir et/ou à l elvitégravir ainsi qu à de nombreuses autres classes de médicaments. [24,54] À la semaine 24, un total de 69% des 183 patients ayant reçu du raltégravir avait atteint une charge virale < 50 copies/ml. À la semaine 48, un total de 56% avait une charge virale < 50 copies/ml. Parmi les 114 patients qui avaient atteint la semaine 48 au moment de l analyse des résultats, 56% avaient atteint une charge virale < 50 copies/ml. Les directives de l EACS et du DHHS recommandent les INI pour le traitement de sauvetage. [2,4] Conclusion Il existe une forte évidence en faveur de l efficacité des 3 INI dans le traitement des patients VIH naïfs, le traitement des patients ayant déjà reçu de nombreux traitements ainsi que chez les patients présentant des résistances à plusieurs classes médicamenteuses. Ils sont tous recommandés par les directives du DHHS pour le traitement des patients naïfs. Pour le traitement de sauvetage, le dolutégravir est l INI qui bénéficie de la meilleure évidence à ce jour. C est le seul médicament ARV qui n est pas encore associé à des mutations de résistance d émergence de novo dans le traitement des individus naïfs et qui a démontré une efficacité chez les patients résistants à l elvitégravir et au raltégravir. En plus de leur efficacité et leur profil de résistance, les 3 INI représentent des options thérapeutiques intéressantes en raison de leur tolérance et du petit nombre de comprimés. Le raltégravir et le dolutégravir sont associés à un nombre inférieur d interactions médicamenteuses. L elvitégravir est disponible en traitement d un seul comprimé qui peut être pris sans nourriture. Le raltégravir a été le premier INI autorisé et bénéficie donc d une durée d utilisation plus étendue dans la communauté. Les INI constituent un apport important à l arsenal thérapeutique disponible contre les infections à VIH. Pg.20