certains soignants sèment le trouble, au profit des firmes commercialisant les spécialités princeps.

Ouvertures CONCURRENCE Génériques : raison garder Résumé Une fois que toutes les mesures de protection (brevet, etc.) d une spécialité pharmaceutique princeps, alias princeps, ont expiré, ce médicament peut être copié par d autres firmes. On parle alors de spécialités génériques, alias génériques. Les génériques ne sont pas une exception française. Leurs caractéristiques et leur qualité pharmaceutique sont encadrées par des normes internationales. Le dossier d autorisation de mise sur le marché (AMM) des génériques est allégé des essais précliniques et cliniques déjà réalisés avec le princeps. La preuve de la bioéquivalence, qui doit être apportée, suffit à prévoir des effets similaires (mais pas forcément tout à fait identiques) entre le générique et le princeps. Des différences sont autorisées entre les génériques et le princeps, sous réserve que cela ne modifie pas fortement le profil d efficacité et d effets indésirables du générique par rapport au princeps. Mais ce dossier doit apporter la démonstration de la bioéquivalence du générique par rapport au princeps. L écart accepté entre génériques et princeps est le même que l écart accepté entre 2 lots de princeps. Les règles définissant les conditions de fabrication des génériques sont identiques à celles des princeps. Les questions soulevées par la délocalisation de la fabrication des médicaments, en Asie notamment, concernent autant les princeps que les génériques. Les génériques sont une source importante d économies pour la collectivité. En France, diverses mesures incitent les médecins, les pharmaciens et les patients à prescrire, dispenser et utiliser les génériques. Les polémiques sur une moindre efficacité ou une moindre qualité des génériques sont nombreuses, non fondées, et parfois orchestrées. Les campagnes de dénigrement par les firmes ou par certains soignants sèment le trouble, au profit des firmes commercialisant les spécialités princeps. On ne dispose d aucune preuve tangible que les génériques soient plus à risque que les princeps quand ils sont bien choisis (conditionnement de qualité, etc.). Aux soignants de substituer à bon escient. Une répartition des rôles a priori adaptée est que le médecin prescrive en DCI (dénomination commune internationale) et que le pharmacien choisisse le générique le plus adapté au patient. Rev Prescrire 2013 ; 33 (361) : 854-861. PAGE 854 LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361

L es médicament préparés industriellement par une firme pharmaceutique sont ce qu on appelle des spécialités pharmaceutiques. Celles qui sont originales, par exemple à base d une nouvelle substance, sont dites princeps et protégées par des brevets qui accordent à leur titulaire une exclusivité d exploitation (fabrication, commercialisation, etc.) d une durée de 20 ans. Cette protection est éventuellement prolongée par un certificat complémentaire de protection d une durée de 5 ans (a). À l échéance du monopole d exploitation, le médicament passe dans le domaine public (1,2). Les données d évaluation, notamment cliniques, figurant dans le dossier d autorisation de mise sur le marché (AMM), sont protégées pendant 8 ans après l obtention de l AMM par la firme. La protection commerciale est d au moins 10 ans, voire de 11 ans, après l obtention de l AMM (b)(2,3). Dès que ces protections ont expiré, toute autre firme pharmaceutique est autorisée à commercialiser une spécialité générique (alias générique) contenant la même substance, parfois sans les indications les plus récemment ajoutées à l AMM, si elles sont encore protégées (1,4,5). Les génériques ne sont pas une exception française. Des normes internationales, formulées par l Organisation mondiale de la santé (OMS), définissent les critères de qualité d un médicament générique (2,4,6). Le cadre réglementaire français des génériques, figurant dans le Code de la santé publique (CSP), est principalement issu de la transposition en droit français de la Directive européenne 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments (7,8). En France, au début des années 2010, les génériques représentaient environ 24 % du marché total des médicaments remboursables (en volume), versus plus de 60 % dans d autres pays tels que le Royaume- Uni, l Allemagne, les États-Unis d Amérique (2,4,9). Cette différence importante est à nuancer par le fait que le paracétamol n est pas inscrit au répertoire des génériques de l Agence française du médicament (ANSM) et n est donc pas comptabilisé dans les chiffres français, à la différence d autres pays (2,4,9). La moindre utilisation des génériques en France s explique notamment par le fait que les médecins prescrivent plus que dans d autres pays des médicaments récents, non génériqués ; et par diverses critiques contre les génériques largement reprises dans les médias ou par des leaders d opinion : moindre qualité ou efficacité, risques pour les patients, intérêts financiers de la Sécurité sociale et des pharmaciens au détriment du soin, frein à l innovation thérapeutique, etc. (2,9). En France, comment est évaluée et contrôlée une spécialité générique? Son action thérapeutique est-elle différente de celle d une spécialité princeps? Existe-t-il des risques particuliers pour les patients avec les génériques? Sont-ils une source d économie? Autant d informations à rassembler pour sortir des idées reçues et gérer au mieux les traitements médicamenteux, avec ou sans générique. Évaluation des génériques : par rapport au princeps La réglementation française entend par «spécialité générique d une spécialité de référence, celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées» (8, article L. 5121-1 du CSP). Dossier d AMM allégé suffisant pour garantir des effets similaires. Les modalités d autorisation des génériques sont allégées par rapport à celles des princeps, les effets de la substance ayant déjà été évalués dans le cadre de l AMM de la spécialité princeps. La démonstration de la bioéquivalence avec le princeps est obligatoire et suffisante : il est scientifiquement établi, depuis plus de 40 ans, que la bioéquivalence suffit à prévoir la similarité des effets de deux médicaments (c)(2,6,9,10). Démontrer la bioéquivalence. La démonstration de la bioéquivalence entre deux médicaments est basée sur la comparaison de leurs biodisponibilités (6,9, article R. 5121-1 du CSP). La biodisponibilité correspond à la vitesse et à l intensité de l absorption de la substance active (ou de sa fraction thérapeutique) dans l organisme, après administration d une forme pharmaceutique (6,9, article R. 5121-1 du CSP). La comparaison des biodisponibilités repose sur deux paramètres obtenus après administration d une même dose de médicament par une même voie d administration : la concentration maximale en principe actif (Cmax) dans le plasma et l aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en substance active au cours du temps (ASC, ou AUC de l anglais area under the curve ) (6,9). L aire sous la courbe correspond à la quantité totale de médicament qui atteint la circulation sanguine (voir le diagramme page 856) (4). Le plus souvent, les essais de bio - équivalence sont réalisés sur des volontaires sains, à jeun, en général chez quelques dizaines de sujets (4). Chaque sujet reçoit une dose de générique puis une dose de princeps (ou inversement), après un délai minimal entre les deux, temps nécessaire à l élimination du médicament de l organisme (en anglais phase de wash out ) (6,9). a- Des certificats complémentaires de protection sont accordés pour prendre en compte le fait qu une partie parfois importante des vingt années de protection est écoulée avant que le médicament ne soit commercialisé (réf. 4). b- La période de protection commerciale est portée à onze ans si pendant les huit premières années suivant l autorisation de la spécialité de référence le titulaire de celle-ci obtient une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles considérées, lors de l évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, comme apportant un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes ( )» (réf. 8, article L. 5121-10-1 du CSP). c- Dans certaines situations, une étude de bioéquivalence n est pas obligatoire : pour certaines formes pharmaceutiques ; pour les médicaments auto-génériques, c est-àdire fabriqués sur les mêmes lignes de fabrication que le princeps ; etc. (réf. 6,9,11). L OMS considère que, pour certaines formes pharmaceutiques, il n est pas justifié d apporter la preuve d une bioéquivalence, à condition que les excipients soient essentiellement les mêmes : formes parentérales en solution aqueuse et poudres pour préparations injectables ; formes buvables (sirops, etc.) et poudres pour solutions buvables ; formes ophtalmiques, auriculaires, topiques en solution aqueuse, formes pour nébulisation en solution aqueuse ; etc. Dans certains cas, une étude de dissolution in vitro peut suffire (réf. 6). LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361 PAGE 855

Ouvertures Génériques : raison garder Les paramètres de bioéquivalence Le diagramme ci-contre schématise l évolution dans le temps de la concentration plasmatique d une substance ayant fait l objet d une seule prise orale. Trois indicateurs permettent de décrire le devenir d une substance dans l organisme : la concentration maximale atteinte dans le plasma (C max), le délai nécessaire pour y parvenir (T max), et un troisième indicateur qui permet de rendre compte de la quantité totale qui atteint la circulation générale : l aire sous la courbe (ASC). concentration C max ASC T max temps Mêmes variations tolérées que pour différents lots d un princeps. La bioéquivalence est fondée sur les rapports des valeurs moyennes, avec le générique versus le princeps, de chaque paramètre de biodisponibilité : d une part de l aire sous la courbe et d autre part de la concentration maximale. La bioéquivalence est admise quand l intervalle de confiance à 90 % de ces rapports est compris entre les deux bornes d un intervalle à l intérieur duquel il est admis que les effets ne seront pas différents entre le princeps et le générique (11). Ces marges de bioéquivalence correspondent à celles admises pour les différents lots de production d un même médicament, y compris princeps (12). En d autres termes, la probabilité que l effet thérapeutique d un générique soit similaire à celui du princeps est la même qu entre deux lots d un même princeps. Bornes variables selon les médicaments. Selon les normes en vigueur en 2013 dans l Union européenne, l intervalle entre les deux bornes définissant des effets thérapeutiques similaires est fixé à 80 % - 125 % pour la majeure partie des médicaments. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, cet intervalle est restreint à 90 % - 111,1 % (4,9). Il s agit de médicaments dont les doses efficaces sont très proches des doses toxiques, telle la lévothyroxine (13). Ne pas confondre bioéquivalence et quantité de substance active. L action d un médicament est liée à la quantité de médicament qui arrive dans la circulation générale, mesurée par la biodisponibilité, davantage qu à la quantité de médicament contenue dans un comprimé ou une gélule qui peuvent se déliter plus ou moins rapidement et complètement (2). Pour tous les médicaments, princeps et génériques, la réglementation européenne autorise une variabilité de teneur en substance active de ± 5 % dans le produit fini (4). Des différences princepsgénériques généralement sans conséquence pour les soins Conformément aux connaissances scientifiques, il n est pas nécessaire qu un générique ait exactement toutes les caractéristiques du princeps, à condition que cela ne modifie pas la bioéquivalence de la substance active (6). Un générique peut ainsi présenter des différences par rapport au princeps concernant les excipients, la forme pharmaceutique, etc. (lire ci-dessous) (6,8, article L. 5121-1 du CSP). Formulation de la substance active parfois différente. La formulation de la substance active entrant dans la composition d un générique n est pas obligatoirement la même que celle du princeps (6). Ainsi, «les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d isomères, complexes ou dérivés d un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principe actif, sauf s ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et de l efficacité des différents sels, esters ou dérivés d une substance active autorisée doivent être données par le demandeur de l autorisation de mise sur le marché» (8, article L. 5121-1 du CSP). Excipients différents. Il n y a aucune obligation réglementaire ou technique à ce qu un générique contienne les mêmes excipients, et en même quantité que le princeps (9). Les excipients sont des substances présumées dénuées d activité pharmacologique, utilisées pour la mise en forme du médicament. Toutefois, certains excipients exposent à divers effets dans des situations particulières (intolérance, allergie, etc.). On parle alors d excipient à effet notoire. Il s agit de «tout excipient dont la présence peut nécessiter des pré- PAGE 856 LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361

cautions d emploi pour certaines catégories particulières de patients» (9, article R. 5121-1 du CSP). Les patients et les soignants doivent être informés de la présence d un ou plusieurs excipients à effet notoire dans un médicament par leur mention sur la boîte (article R. 5121-138 du CSP), dans la notice (article R. 5121-149 du CSP) et dans le répertoire des génériques (9). Des excipients à effet notoire peuvent être utilisés dans la composition de tout médicament, et ce n est pas le propre des génériques. Ainsi, un princeps peut contenir un ou plusieurs excipients à effet notoire et non le générique, ou inversement. L attention portée à la nature des excipients d un médicament s est accentuée avec l arrivée des génériques, mais concerne tout médicament, princeps compris (2). Forme pharmaceutique différente. Des différences de formes pharmaceutiques sont autorisées au sein d un même groupe générique. Les «différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique», par exemple gélules et comprimés (8, article L. 5121-1 du CSP). Pour les formes à libération modifiée, c est-à-dire prolongée, retardée ou séquentielle, sont considérées comme génériques les spécialités «qui se présentent sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence, à condition que ces spécialités et la spécialité de référence appartiennent à la même catégorie de forme pharmaceutique à libération modifiée», et qui «ne présentent pas de propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l efficacité» (4, article L. 5121-1 du CSP). Aspect similaire ou non à celui du princeps. Depuis fin 2011, le fabricant d un générique est autorisé à copier l aspect (forme, couleur, texture, etc.) de tout princeps, en ce qui concerne «l apparence et la texture» (14, article L-5121-10-3 du CSP). Autrement dit, le fabricant d un générique n est pas tenu de copier l aspect du princeps. Le générique : un médicament fabriqué et surveillé comme les autres Du point de vue de la réglementation, les modalités de fabrication et de contrôle (en conformité avec les Bonnes pratiques de fabrication (BPF)), et de suivi (pharmacovigilance) d un générique sont les mêmes que pour un princeps (2,9). En principe, les précautions qui entourent la fabrication des génériques sont les mêmes que celles concernant les spécialités princeps, et n exposent ni plus ni moins à un défaut de qualité (2). Fabrication sous contrôle des autorités de santé. Tous les sites de fabrication de médicaments (princeps ou génériques), qu ils soient situés en France, sur le territoire européen ou ailleurs, relèvent du contrôle des autorités de santé françaises ou européennes (4). Les sites de fabrication doivent figurer dans le dossier d AMM de tout médicament, et les fabricants ont l obligation de signaler aux autorités concernées tout changement lié aux procédures de fabrication ou de contrôle, ainsi que les changements de site de fabrication (2). Dans tous les cas, quels que soient le ou les lieux de fabrication d un médicament, les lots de médicaments destinés à être commercialisés dans l Union européenne doivent être contrôlés avant la commercialisation par des établissements pharmaceutiques européens (4). C est le nom de ces établissements qui figure sur les boîtes et les notices des médicaments. Délocalisation en Asie : pas seulement pour les génériques. Du fait de la mondialisation de l industrie chimique et biotechnique, environ 60 % à 80 % des matières premières entrant dans la composition des médicaments sont fabriquées en Chine ou en Inde (2). La délocalisation de la production d une substance active en Asie est très fréquente, notamment après l expiration du brevet d un médicament (4). Les substances actives et autres composants d un médicament fabriqués en dehors de l Union européenne sont susceptibles d être utilisés indifféremment pour fabriquer des génériques ou des princeps (4). Chaque fabricant a l obligation de vérifier la conformité, selon les normes de la Pharmacopée européenne ou française, des matières premières entrant dans la composition d un médicament, quelle qu en soit l origine (d)(2). Cette mondialisation des différentes étapes de l élaboration d un médicament concerne tous les médicaments, et pas seulement les génériques (9). Les grandes affaires récentes liées à la qualité pharmaceutique ont aussi concerné des spécialités princeps, par exemple les héparines contaminées ou le nelfinavir (15,16). Même suivi de pharmacovigilance pour les princeps et les génériques. Les autorités de santé ont l obligation de surveiller les effets indésirables de tous les médicaments, indifféremment princeps ou générique, après leur commercialisation (activité de pharmacovigilance). Selon un rapport de l Inspection générale des affaires sociales (IGAS) de 2012 sur les médicaments génériques, «les contrôles de la production ne mettent pas en évidence de risque accru pour les médicaments génériques mais les conditions de réalisation des études de bio - équivalence et la pharmacovigilance nécessitent une attention particulière» (2). Selon l Agence française des produits de santé (ANSM), aucun signal tangible d une défaillance des systèmes de pharmacovigilance des firmes exploitant des médicaments génériques, ni d une moindre qualité des génériques n a été mis en évidence (2,9). d- «Des substances actives ne peuvent être importées de pays tiers qu à la condition d avoir été fabriquées conformément à des normes de bonnes pratiques au moins équivalentes à celles fixées par l Union européenne, et d être accompagnées de documents définis par voie régle - mentaire attestant notamment le respect de telles normes» (réf. 26). LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361 PAGE 857

Ouvertures Génériques : raison garder Bonnes pratiques d utilisation des génériques Au-delà de l obligation réglementaire de prescrire et dispenser un générique dans certaines situations, les soignants ont à respecter certains principes afin de prescrire et de dispenser le médicament le plus adapté à chaque patient, que ce soit un générique ou un princeps (1). En voici les grandes lignes : prescrire en dénomination commune internationale (DCI), en apportant toutes les précisions de forme pharmaceutique si nécessaire, voire en complétant avec le nom de spécialité dans certains cas ; prendre en compte les aspects pratiques du médicament : taille du comprimé ou de la gélule ; sécabilité ; dissolution de la poudre ; excipient à effet notoire ; arôme ; etc. ; choisir prioritairement les spécialités contenant la DCI dans leur nom et dont le conditionnement réunit beaucoup de qualités : présentation en conditionnement unitaire ; présence d un dispositif doseur approprié pour les formes buvables multidoses, et gradué en mg de substance ; mentions d étiquetage bien visibles pour limiter les confusions ; etc. ; à certains patients, dispenser la même spécialité pendant toute la durée d un traitement et éviter les changements (princeps par générique, ou l inverse, ou génériques entre eux) notamment en cas de : difficultés de compréhension de certains patients (patients âgés) ; situations cliniques particulières, notamment les patients épileptiques, ou les rares patients ayant une allergie connue à certains excipients ; dispositif d administration nécessitant un apprentissage particulier (certains dispositifs pour inhalation) ; médicaments à marge thérapeutique étroite (1,2,3). Marge thérapeutique étroite? Il existe de par le monde plusieurs listes différentes de médicaments à marge thérapeutique étroite ou de médicaments à ne pas substituer, ce qui montre le faible niveau de preuves fondant l élaboration de ces listes. À titre indicatif, on peut mentionner : des anticoagulants oraux antivitamine K (acénocoumarol, fluindione, warfarine) ; des antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) ; la clozapine, un neuroleptique ; la colchicine ; la digoxine (et autres digitaliques) ; des antiarythmiques (amiodarone, cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, propafénone, sotalol) ; le fentanyl en dispositifs transdermiques, un antalgique opioïde fort ; des immunodépresseurs (azathioprine, ciclosporine, évérolimus, mycophénolate, sirolimus, tacrolimus) dans la prévention du rejet des greffes ; la lévothyroxine, une hormone thyroïdienne ; le lithium, un stabilisant de l humeur ; la metformine, un hypoglycémiant ; la théophylline, un bronchodilatateur (2à5). Antiépileptiques et lévothyroxine : des exceptions. Deux situations cliniques sont souvent citées à l appui des craintes exprimées sur les génériques : les médicaments antiépileptiques et la lévothyroxine. Il s agit là de situations cliniques particulières, qui ne justifient pas une généralisation à l ensemble des génériques. Selon l Agence française des produits de santé (ANSM), pour les antiépileptiques «les données disponibles ne permettent pas d apporter la démonstration scientifique d une relation entre la substitution et le déséquilibre de la maladie épileptique [ou] d affirmer que les cas rapportés soient liés à un défaut de bioéquivalence des génériques par rapport aux princeps», mais elle rappelle «la nécessité d un dialogue avec le patient sur la possibilité d une substitution ( ) compte tenu des caractéristiques de la survenue des crises d épilepsie et du rôle potentiellement favorisant des situations anxiogènes» (5). Pour la lévothyroxine, les doses sont très faibles, avec des ajustements posologiques de l ordre d une dizaine de microgrammes, et l équilibre thérapeutique est parfois difficile à trouver pour certains patients. Aussi, selon l ANSM, «une variation de l exposition, même très faible, éventuellement occasionnée par le changement de formulation à base de lévothyroxine sodique, peut perturber l équilibre thérapeutique» (5). Cependant, les conséquences cliniques ne sont pas aussi sensibles que les variations biologiques. Pour la plupart des médicaments, une telle précision dans les doses administrées n est pas justifiée par un impact clinique. Collaboration entre soignants. Il est difficile pour le médecin de connaître les caractéristiques de chaque spécialité au sein des groupes génériques. Un des rôles du pharmacien est de choisir les spécialités avec la balance bénéfices-risques la plus favorable en termes de praticité, de conditionnement et de choix des excipients. C est pourquoi prescrire en DCI, et faire confiance au pharmacien pour choisir la spécialité à dispenser, est une collaboration optimale entre soignants pour adapter au mieux les traitements médicamenteux des patients. Prescrire 1- Prescrire Rédaction Ordonnance : la dénomination commune internationale (DCI) au quotidien Rev Prescrire 2012 ; 32 (346) : 586-591. 2- Agence française des produits de santé Interactions médicamenteuses et cytochromes Site www.ansm.sante.fr consulté le 1 er octobre 2013 : 3 pages. 3- Agence Fédérale des médicaments et des produits de santé Prescription en DCI - Règles opérationnelles pour la prescription en DCI dans la pratique médicale et pharmaceutique et dans le dossier médical électronique 9 décembre 2011 : 17 pages. 4- Prescrire Rédaction Petit manuel de Pharmacovigilance et Pharmacologie clinique Hors série 2011 : 79 pages. 5- Agence française des produits de santé Les médicaments génériques : des médicaments à part entière décembre 2012 : 66 pages. 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Une source d économie et des citoyens incités à utiliser les génériques Les génériques sont une source d économie pour les patients et la collectivité. En 2011, en France, ces économies ont été d environ 1,92 milliard d euros, et de plus de 10 milliards d euros depuis 2002 (2,4,9). En France, les pouvoirs publics ont placé les pharmaciens au cœur du système de promotion des génériques, notamment en leur accordant un droit de substitution à la fin des années 1990 (2). Diverses autres incitations, notamment financières, sont mises en place auprès des citoyens, soignants (médecins, pharmaciens) et patients, pour développer et généraliser l utilisation des génériques. Substitution sous conditions par le pharmacien d officine. Depuis 1999, en France, les pharmaciens d officine sont autorisés à substituer un princeps par un générique (2). Deux conditions réglementaires doivent être réunies : le médecin n a pas exclu la possibilité d une substitution par la mention manuscrite «non substituable» sur la prescription et devant chaque médicament concerné ; et les médicaments sont inscrits au sein d un même groupe générique (e) (article L. 5125-23 du CSP). Pharmaciens : incitations financières. En France, des remises sur les prix de vente de médicaments aux pharmaciens peuvent être consenties par les firmes ou les grossistes-répartiteurs. Ces remises sont encadrées par le Code de la sécurité sociale. Depuis 2008, elles sont au maximum de 2,5 % sur le prix fabricant hors taxe pour les princeps, et de 17,0 % sur le prix fabricant hors taxe pour les génériques (2,4). La pratique de remises arrière (ou marges arrière) n est pas autorisée (f). Toutefois, d autres sources financières sont consenties aux pharmaciens par les firmes de génériques, par l intermédiaire de prestations commerciales diverses (affichage et panneaux de vitrine, présentoir de comptoir, etc.) facturées aux firmes par le pharmacien. Ces arrangements commerciaux financent les officines de manière peu transparente (2). Par ailleurs, la convention nationale des pharmaciens d avril 2012, établie entre les pharmaciens d officine et l assureur maladie obligatoire, prévoit une incitation financière pour atteindre des objectifs de taux de substitution, et pour dispenser une seule marque de générique chez plus de 90 % des patients âgés de plus de 75 ans, afin de limiter les risques de confusion (17). Tarif forfaitaire de responsabilité. Les prix de toutes les spécialités pharmaceutiques remboursables en France par l assureur maladie obligatoire (princeps et génériques) sont fixés par le Comité économique des produits de santé (un organisme interministériel), sur avis de la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS) (2). Depuis les années 2010, au moment de leur mise sur le marché, les prix fabricant hors taxes (PFHT) des génériques sont environ 60 % moins élevés que le PFHT initial du princeps (g)(2). Lors de l arrivée d un générique, une décote de 20 % est appliquée sur le PFHT du princeps, réduisant ainsi cet écart de prix (4). Après 18 mois de commercialisation du premier générique, si le taux de substitution au sein d un groupe générique est jugé trop faible (moins de 65 %), un tarif forfaitaire de responsabilité (TFR), tarif de référence pour le remboursement, est appliqué par les pouvoirs publics à l ensemble des spécialités de ce groupe (princeps et générique) (4). Ce tarif peut être inférieur ou supérieur au prix du générique le plus cher du groupe (18). Si le taux de substitution est supérieur à 65 %, une baisse des prix est pratiquée sur le princeps et le générique, réduisant l écart de prix à environ 30 %. Médecins : incitation financière via la convention médicale. La convention médicale de 2011, établie entre l assureur maladie obligatoire et les médecins, prévoit une incitation financière à prescrire des médicaments dans le répertoire des génériques, notamment pour les statines, les antibiotiques, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antihypertenseurs et les antidépresseurs (19,20). Patients : pas de tiers payant si refus d un générique. Le patient (ou son entourage) est autorisé à refuser un générique. Dans le cadre du dispositif tiers payant contre génériques, quand un patient refuse la substitution d un médicament inscrit au répertoire des génériques, il est contraint de régler directement le médicament au pharmacien. Ce dispositif n influence pas le niveau de remboursement des médicaments. Mais le pharmacien doit établir une feuille de soins, et à charge pour le patient de la compléter, et de l envoyer à sa caisse d assurance maladie qui lui remboursera les médicaments (21). Ce dispositif ne s applique pas lorsque le médecin a mentionné à la main «non substituable» devant la ligne de prescription (21). Pratiques antigénériques : protection d intérêts commerciaux Divers acteurs du circuit du médicament entretiennent des discours polémiques sur les génériques ou ont des pratiques antigénériques : firmes, soignants, institutions, les uns pour la sauvegarde d intérêts commerciaux ou financiers, les autres pour des raisons inconnues. Ces campagnes de dénigrement, de sous-information ou de désinformation sur la qualité des génériques sont reprises dans certains médias, et même dans un rapport de l académie de médecine sur les génériques (22). Stratégies antigénériques des firmes : plus ou moins légales. Une pratique courante pour contrer e- En France, les spécialités sont dites génériques après inscription au sein d un groupe générique sur décision du directeur de l Agence française des produits de santé (ANSM). Les différents groupes génériques sont regroupés au sein d un répertoire (réf. 9). f- Les marges arrière sont «des rabais supplémentaires accordés par les fournisseurs (laboratoires génériques) aux pharmaciens sans que le prix facial du médicament ne soit impacté. Elles ne se justifient pas par un service supplémentaire, ne sont qu un outil commercial de différenciation et ne bénéficient qu au pharmacien» (réf. 4). g- Cet «écart entre le prix du générique et celui du princeps est moins important lorsque l on raisonne en prix public puisque la marge du pharmacien sur le générique n est pas proportionnelle au PFHT. Elle est égale à celle du princeps» (réf. 4). LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361 PAGE 859

Ouvertures Génériques : raison garder la concurrence des génériques est la mise sur le marché, au moment où le médicament princeps est copié, d un me-too très proche chimiquement (métabolite, isomère, etc.) avec une balance bénéfices-risques et des indications similaires (h). L objectif est alors d inciter à reporter, par des moyens marketing, les prescriptions de l ancien médicament bientôt copié vers ce nouveau, présenté comme avantageux. Les exemples sont nombreux, comme la commercialisation de l escitalopram après le citalopram ; l ésoméprazole après l oméprazole ; la lévocétirizine après la cétirizine ; etc. (23). Le concept d AMM globale (même AMM pour toutes les formes, dosages, présentations, sels ou isomères d une substance commercialisés au fil du temps) adopté au niveau européen en 2004, a rendu cette pratique caduque : en cas de commercialisation d un isomère d une substance donnée qui n a pas d avantage démontré en termes d efficacité ni d effets indésirables, une firme ne bénéficie pas d une nouvelle protection commerciale (8, article R. 5121-41-1 du CSP). Mais la commercialisation d une substance proche, dans des indications similaires, me-too là aussi, reste une astuce qui permet toujours de freiner l utilisation d un médicament copié, par exemple le tiotropium commercialisé par la firme Boehringer Ingelheim après l arrivée des copies de l ipratropium (24). D autres stratégies sont à la limite du cadre légal, telles les campagnes de dénigrement, la désinformation sur la qualité des génériques, des baisses de prix anticoncurrentielles (alias prix prédateurs ) pour obtenir des marchés, par exemple à l hôpital, et bloquer ainsi l arrivée des copies, etc. (4). Début 2013, la firme Sanofi Aventis a été condamnée en France pour dénigrement des génériques de Plavix (clopidogrel). Cette firme avait organisé la mise en doute de l efficacité des génériques ne contenant pas le même sel du clopidogrel (25). Frein à l innovation thérapeutique? L argument selon lequel les génériques seraient un frein à l innovation thérapeutique, suite à la perte d un bénéfice pour les firmes, est souvent entendu. Sans entrer dans des considérations économiques poussées, certains éléments sont à rappeler. Dans les pays où les prix des médicaments sont administrés par les pouvoirs publics, les économies réalisées sur les génériques contribuent aussi à mieux rémunérer les efforts de recherche de certaines firmes en attribuant à des médicaments nouveaux un prix de vente élevé (9). Par ailleurs, l exclusivité commerciale accordée aux firmes pour une spécialité princeps a pour vocation de leur permettre d amortir leurs frais de recherche et de développement. Maintenir un monopole très long pour des nouveautés n inciterait pas assez les firmes à investir en recherche, puisqu elles n auraient pas besoin de faire de recherche pour dégager des bénéfices. La concurrence par les génériques ne tue pas la recherche, mais en est au contraire un élément de motivation. Les génériques sont d ailleurs répandus dans les pays les plus industrialisés et les plus dotés en firmes pharmaceutiques (2,9). Des économies sans risque, tant que la substitution est effectuée à bon escient Toutes les campagnes de dénigrement des génériques quant à leurs conditions de fabrication, leur bio - équivalence, leurs risques pour la santé, conduisent à une perte de confiance des patients vis-à-vis des soignants et des médicaments. Sauf cas particuliers, rien ne justifie d écarter systématiquement les génériques (lire en encadré page 858). Le problème n est pas le médicament générique en tant que tel, mais la question de la substitution à bon escient. Les génériques ne sont pas plus à risque que les princeps. Les accidents de qualité pharmaceutique ne sont pas propres aux génériques. Le choix d un générique n est pas synonyme de soins au rabais, mais d une politique choisie pour gérer au mieux les dépenses de santé et ne pas dilapider inutilement les ressources collectives. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d intérêts Prescrire h- Les me-too, moi aussi en français, désignent des spécialités pharmaceutiques conçues pour prendre une part de marché d une spécialité existante. Extraits de la veille documentaire Prescrire. 1- Prescrire Rédaction Médicaments génériques : ni anges ni démons Rev Prescrire 1992 ; 12 (118) : 249-253. 2- Inspection générale des affaires sociales Rapport - Évaluation de la politique française des médicaments génériques septembre 2012 : 151 pages. 3- Prescrire Rédaction Protection des données : une arme industrielle antigénériques Rev Prescrire 2003 ; 23 (243) : 666. 4- Mutualité française Rapport 2012 sur les médicaments génériques - 10 propositions pour restaurer la confiance décembre 2012 : 167 pages. 5- Prescrire Rédaction Le brevetage d indications ne concerne pas les soignants! Rev Prescrire 2007 ; 27 (279) : 21. 6- World Health Organization Technical Report Series n 937, 2006 - Annex 7 - Multisource (generic) pharmaceutical products : guidelines on registration requirements to establish interchangeability 2006 : 44 pages. 7- Prescrire Rédaction Europe et médicament. Résultats du vote en première lecture sur les projets de Directive et de Règlement relatifs aux médicaments à usage humain Rev Prescrire 2002 ; 22 (234) : 852-854. 8- Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain version consolidée au 16 novembre 2012. Site eur-lex.europa.eu consulté le 17 juillet 2013. 9- Agence française des produits de santé Les médicaments génériques : des médicaments à part entière décembre 2012 : 66 pages. 10- Prescrire Rédaction Génériques : quelles limites tolérées à la bioéquivalence? Rev Prescrire 2005 ; 25 (257) : 75-76. 11- Académie nationale de pharmacie Rapport - Médicaments génériques 24 octobre 2012 : 91 pages. 12- Agence française des produits de santé Questions/réponses - Médicaments génériques : lever l opacité décembre 2012 : 7 pages. 13- Prescrire Rédaction Remplacement d une spécialité à base de lévothyroxine par une autre : précautions à prendre Rev Prescrire 2011 ; 31 (330) : 260. 14- Prescrire Rédaction Une loi de sécurité du médicament trop faible Rev Prescrire 2012 ; 32 (342) : 292-304. 15- Prescrire Rédaction Qualité pharmaceutique : les grandes firmes en défaut aussi Rev Prescrire 2011 ; 31 (337) : 855. 16- Prescrire Rédaction Nelfinavir : de retour après un sérieux défaut de qualité pharmaceutique en Suisse Rev Prescrire 2009 ; 29 (303) : 13. 17- Caisse nationale d assurance maladie et des travailleurs salariés Convention nationale des pharmaciens titulaires d officine 3 juillet 2012 : 2 pages. 18- Prescrire Rédaction Tarif forfaitaire de responsabilité : un début d application Rev Prescrire 2003 ; 23 (243) : 661. 19- Prescrire Rédaction Rémunération sur résultats : étendue à l ensemble des médecins libéraux en France Rev Prescrire 2013 ; 33 (351) : 63-67. 20- Caisse nationale d assurance maladie et des travailleurs salariés Nouvelle convention médicale - Prescription dans le répertoire des génériques 11 avril 2013 : 8 pages. 21- Caisse nationale d assurance maladie et des travailleurs salariés Remboursement des médicaments et tiers payant 7 janvier 2013 : 2 pages. 22- Académie nationale de médecine Rapport - Place des génériques dans la prescription 14 février 2012 : 7 pages. 23- Prescrire Rédaction Commercialisation des isomères : un miroir aux alouettes Rev Prescrire 2008 ; 28 (295) : 386-387. 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DCI France Belgique Suisse acénocoumarol SINTROM, SINTROM SINTROM MINISINTROM amiodarone CORDARONE ou autre CORDARONE ou autre CORDARONE ou autre amitryptiline ELAVIL, LAROXYL REDOMEX SAROTEN azathioprine IMUREL ou autre IMURAN ou autre IMUREK ou autre carbamazépine TEGRETOL ou autre TEGRETOL ou autre TEGRETOL ou autre cétirizine VIRLIX ou autre ZYRTEC ou autre ZYRTEC ou autre cibenzoline CIPRALAN ou autre CIPRALAN ciclosporine NEORAL, SANDIMMUN NEORAL SANDIMMUN SANDIMMUN NEORAL citalopram SEROPRAM ou autre CIPRAMIL ou autre SEROPRAM ou autre clopidogrel PLAVIX ou autre PLAVIX ou autre PLAVIX ou autre clozapine LEPONEX ou autre LEPONEX ou autre LEPONEX ou autre colchicine COLCHICINE COLCHICINE OPOCALCIUM OPOCALCIUM digoxine DIGOXINE NATIVELLE LANOXIN DIGOXINE-SANDOZ dinitrate d isosorbide LANGORAN LP ou autre CEDOCARD ISOKET disopyramide RYTHMODAN ou autre RYTHMODAN ex-norpace doxépine QUITAXON SINEQUAN SINQUAN escitalopram SEROPLEX SIPRALEXA CIPRALEX ésoméprazole INEXIUM ou autre NEXIAM ou autre NEXIUM ou autre évérolimus AFINITOR, CERTICAN, AFINITOR, CERTICAN, AFINITOR, CERTICAN, VOTUBIA VOTUBIA (autorisé) VOTUBIA fentanyl transdermique DUROGESIC ou autre DUROGESIC ou autre DUROGESIC ou autre flécaïnide FLECAÏNE ou autre TAMBOCOR ou autre TAMBOCOR fluindione PREVISCAN glibenclamide DAONIL ou autre EUGLUCON, DAONIL DAONIL ou autre imipramine TOFRANIL TOFRANIL TOFRANIL ipratropium ATROVENT ou autre ATROVENT ou autre ATROVENT ou autre lévocétirizine XYZALL ou autre XYZALL ou autre XYZALL ou autre lévothyroxine LEVOTHYROX ou autre ELTHYRONE ou autre ELTROXINE-LF ou autre lithium TERALITHE ou autre PRIADEL ou autre QUILONORM ou autre metformine GLUCOPHAGE ou autre GLUCOPHAGE ou autre GLUCOPHAGE ou autr méthotrexate METHOTREXATE LEDERTREXATE METHOTREXATE BELLON ou autre ou autre PFIZER ou autre mycophénolate mofétil CELLCEPT ou autre CELLCEPT ou autre CELLCEPT ou autre nelfinavir ex-viracept ex-viracept ex-viracept oméprazole MOPRAL ou autre LOSEC ou autre ANTRAMUPS ou autre phénobarbital GARDENAL ou autre GARDENAL ou autre APHENYLBARBITE ou autre phénytoïne DI-HYDAN DIPHANTOINE ou autre PHENYTOÏNE GEROT ou autre propafénone RYTHMOL RYTMONORM RYTMONORM sirolimus RAPAMUNE RAPAMUNE RAPAMUNE sotalol SOTALEX ou autre SOTALEX ou autre SOTALEX ou autre tacrolimus oral PROGRAF ou autre PROGRAFT ou autre PROGRAF ou autre théophylline DILATRANE ou autre THEOLAIR ou autre EUPHYLLIN ou autre tiotropium SPIRIVA, SPIRIVA SPIRIVA SPIRIVA RESPIMAT tolbutamide ex-dolipol ex-rastinon ex-rastinon ou autre warfarine COUMADINE MAREVAN www.prescrire.org Les fiches Infos-Patients, révisées régulièrement, sont un support de communication avec les patients, téléchargeables sur www.prescrire.org. Par exemple, parmi les thèmes abordés dans ce numéro : Anticoagulants oraux : d'abord la warfarine (avril 2013) Diabète de type 2 : quand la glycémie remonte (juin 2012) Bien poursuivre l'allaitement maternel (avril 2013) Prendre soin de son acné (juillet 2012) Traiter l'hypertension artérielle quand on est enceinte (mars 2013) Syndrome de Lyell : rare mais grave (janvier 2013) Le rhume guérit seul (mars 2013) Infections urinaires aiguës chez les femmes (septembre 2012) Comprendre l'asthme (juin 2013) Vos ordonnances de médicaments sont rédigées en DCI (mars 2013) Prescrire 24- Prescrire Rédaction tiotropium-spiriva. Me too sans progrès dans la BPCO Rev Prescrire 2006 ; 26 (272) : 325-327. 25- Prescrire Rédaction Dénigrement des génériques : une campagne efficace et condam née Rev Prescrire 2013 ; 33 (360) : 773. 26- Ordonnance n 2012-1427 du 19 décembre 2012 relative au renforcement de la sécurité de la chaîne d approvisionnement des médicaments, à l encadrement de la vente de médicaments sur internet et à la lutte contre la falsification de médi - caments Journal Officiel du 21 décembre 2012 : 13 pages. LA REVUE PRESCRIRE NOVEMBRE 2013/TOME 33 N 361 PAGE 861