CELEBREX (celecoxib) SACOT. Alger : 22. 11. 2009 Pr. H. DJOUDI EHS DOUERA

CELEBREX (celecoxib) SACOT. Alger : 22. 11. 2009 Pr. H. DJOUDI EHS DOUERA

CAS CLINIQUE.

Mr X. 57 ans, sans antécédent particulier fait une chute d une échelle à son domicile en voulant changer une lampe du lustre de son salon. Il tombe, pousse un cri, et appelle sa femme. Elle remarque qu il ne peut plus se lever et découvre une déformation au niveau de son bassin gauche. Elle appelle le SAMU qui organise le transport à l hôpital.

Il est opéré le jour même. Une PTH est mise en place. Le médecin anesthésiste décide de lui administrer 400mg de célebex 1 heure avant l intervention dans l intention dit-il de diminuer les doses de morphine. Justification? Notion d analgésie préventive!

1- Mécanisme périphérique : Traumatisme tissulaire provoque: - Stimulation mécanique des noci-cepteurs - Gonflement local des tissus traumatisés responsables de la douleur. Stimuli nociceptifs la libération de substance P au niveau des terminaisons nerveuses.

1- Mécanisme périphérique : La substance P: - En abondance dans les fibres fines périphériques - Intervient dans la transmission des messages nociceptifs vers les neurones spinaux. Rôle essentiel dans les mécanismes périphériques de la nociception.

1- Mécanisme périphérique : Après une stimulation nociceptive périphérique, l'influx nerveux se propage : - vers la moelle,

IN nociceptif se propage de façon «antidromique» vers les autres terminaisons périphériques de la même fibre, qui vont à leur tour libérer des peptides dont la substance P - vasodilatation, - dégranulation des mastocytes à l origine - d une libération d histamine, prostaglandines, sérotonine, bradykinine) Cette cascade appelée «inflammation neurogène» ou réflexe d axone, permet la propagation de l hyperalgésie en «tache d huile».

1- Mécanisme périphérique : Cascade d'événements = «inflammation neurogène» phénomènes d'hyperalgésie. Hyperalgésie = état fonctionnel altéré du SN caractérisé par : Diminution du seuil de la douleur Sensibilisation à des stimuli légers -

Prostaglandines sont : Peu algogènes, Rôle essentiel dans le maintien de l'état d'hyperalgésie: Sensibilisent les nocicep-teurs à l action d'autres substances tels que l'histamine et la bradykinine.

2- Mécanisme central : La constitution d un état hyperalgique, caractéristique de la douleur aigue, est secondaire - à un mécanisme périphérique réflexe d axone, - à un mécanisme central lié à une modification structurale des neurones : «neuroplasticité». «Neuroplasticité» caractérisée par : - Développement des aires réceptrices - Diminution du seuil d excitabilité des neurones de la corne dorsale de la moelle.

. Ainsi, toute lésion tissulaire induirait une «hyperalgésie primaire» par - stimulation des nocicepteurs périphériques au niveau de la zone lésée et - une «hyperalgésie secondaire» d origine centrale qui s étend au-delà de la zone lésée.

«Coderre» et «Wolf» ont démontré sur des modèles expérimentaux, que cette hyperalgésie secondaire peut être inhibée - soit par un blocage par les anesthésiques locaux des neurones convergents avant la stimulation douloureuse - soit par une suppression complète de l excitabilité du système nerveux central par l injection de morphiniques, là aussi avant le stimuli nociceptif. Cette inhibition de l hyperalgésie secondaire est moins importante lorsque la procédure analgésique est appliquée après la stimulation douloureuse.

Ainsi, l administration préalable à la stimulation douloureuse d analgésique pourrait prévenir la survenue de la douleur postopératoire d où la notion d analgésie préventive.

Pourquoi les AINS en pré-opératoire?

Chirurgie arthroscopique du genou Nombre de patients (N=166) Celebrex 400 mg (n=80) Placebo (n=86) Celebrex 200 mg x 1 post-op si besoin Placebo 1 Heure Avant la chirurgie chirurgie1 2 6 8 10 12 24 36 Heures Ekman EF et al Arthroscopy 2006; 22 (6) 635-642.

Chirurgie arthroscopique du genou (Résultats 1) Evaluation de la douleur chez les patients (flexion 90 degrés) Placebo (n=89) Celebrex 400 mg (n=83) MOINS DE DOULEUR (EVA) à 90-Degrés de Flexion 50 40 30 20 10 0 36,1 26,8 42,4 47,2 31,3 32,9 8 10 12 Heures Ekman EF et al Arthroscopy 2006; 22 (6) 635-642.

Chirurgie arthroscopique du genou (Résultats 2) Celebrex réduit de 26% la dose journalière d opiacés utilisés en post opératoire versus placebo Utilisation moindre d opioïdes Nombre de comprimés (opiacés) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 4,3 Placebo (n=86) p = 0.009 3,2 Celebrex (n=80)* Ekman EF et al Arthroscopy 2006; 22 (6) 635-642. *400 mg pré opératoire 200 mg à la première demande

- Efficacité dans la douleur aigue postchirurgie orthopédique - Réduction de morphiniques post-chirurgie orthopédique

CELEBREX? - AMM dans le traitement de la douleur - Mode d action - Tolérance digestive.

Indications thérapeutiques Nouvelle Indication Douleur Aigue (post-opératoire) et Musculo-squelletique RCP Celebrex

Entorse de la cheville

Celebrex vs Ibuprofène : Entorse de la Cheville Entorse Cheville (douleur modérée à sévère) (N=445) Suivi. Evaluation. Placebo + Traitement standard* (n=142) Celebrex 200 mg 2X /J + Traitement standard* (n=148) Ibuprofène 800 mg 3X /J + Traitement standard* (n=155) J 4 J 8 J 11 *Traitement standard (RICE) : Repos, glace, compression et surélévation. Ekman EF et al. Am J Orthop. 2002;31:445-451.

Celebrex vs ibuprofène: Entorse de la Cheville (résultats 1) Évaluation globale de l entorse par le médecin à J 4 Pourcentage Patients* avec rétablissement modéré ou complet à J 4 80 74% 70 60 50 40 30 20 10 0 *Age médian: 30 ans. 51% Ekman EF et al. Am J Orthop. 2002;31:445-451. Placebo Celebrex 200 mg 2X /J (n=148) 63% Ibuprofène 800 mg 3X /J (n=155) P < 0.001 Celebrex vs. placebo. P < 0.043 Celebrex vs Ibuprofène

Celebrex vs Ibuprofène: Entorse de la Cheville (résultats 2) Temps* médian pour reprendre une fonction normale P = NS P = 0.001 Jour Jour Jour Jour Jour Jour Jour 3 4 5 6 7 8 9. Ekman EF et al. Am J Orthop. 2002;31:445-451.

Tendinopathie et bursite aigues de l épaule

Celebrex vs naproxène: Tendinopathie et Bursite aigues de l Épaule Tendinopathie / bursite (modérée à sévère) 400mg Dose de Charge* Placebo (n=108) Celebrex 200 mg 2X / J 14 J* (n=98) N=306 Naproxène 500 mg 2X / J 14 J (n=100) Evaluation de l efficacité Baseline J 14 J 7 X X X * Traitement à J 1: 400 mg, suivi de 200 mg 8 heures après. Petri M et al. J Rheumatol. 2004;31:1614-1620.

Celebrex vs naproxène: Tendinopathie / bursite aigues de l épaule (résultats 1) Intensité maximale de la douleur au repos à J7 Moins de douleur Variation moyenne de l intensité de la douleur selon l EVA (mm) 0-10 -20-30 -40 Placebo (n=108) -18,4 Celebrex 200 mg 2X/J (n=98) Naproxène 500 mg 2X/J (n=100) -27,7* -26,4 * P< 0.05 vs. placebo Petri M et al. J Rheumatol. 2004;31:1614-1620.

Celebrex vs naproxène: Tendinopathie / bursite aigues de l épaule (résultats 2) Intensité maximale de la douleur au repos à J 14 Moins de douleur Variation moyenne de l intensité de la douleur selon l EVA (mm) 0-10 -20-30 -40 Placebo (n=108) -25 Celebrex 200 mg 2X/J (n=98) -35* Naproxène 500 mg 2X/J (n=100) -31* * P< 0.05 vs. placebo Petri M et al. J Rheumatol. 2004;31:1614-1620.

Celebrex vs Naproxène: Tendinopathies / bursite aigues de l épaule (résultats 3) Délai médian nécessaire pour l amélioration de la symptomatologie : diminution de la douleur et amélioration de la fonction articulaire Jour Jour Jour Jour Jour Jour 1 2 3 4 5 6 P = 0.05 vs. placebo. Petri M et al. J Rheumatol. 2004;31:1614-1620

Celebrex, une efficacité prouvée et similaire aux AINS-ns dans les douleurs aigues

CELEBREX? - AMM dans le traitement de la douleur - Mode d action - Tolérance digestive.

Mécanisme d action Inhibiteurs sélectifs de Cox-1 AINS classiques Inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 TxA2 PG physiologiques + PG pathologiques PG pathologiques Traité de Thérapeutique Rhumatologique. Médecine-Sciences. Flammarion 2 ème édition. 2007 ; p.9-17, p. 81-87, p. 397-410, p.556-561 http://cofer.univ-lille2.fr/2eme_cycle/items/item_174.htm RCP

Mécanisme d action des anti-cox 2 Celebrex Acide arachidonique COX-2 COX-1 Prostaglandines Thromboxane Prostaglandines Médiateur principal de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre INFLAMMATION Fonction plaquettaire Protection de la muqueuse gastro-duodénale HOMEOSTASIE COX-2 : la cible spécifique d un anti-inflammatoire Régulation de la fonction rénale* D après Bertin P. De la prescription actuelle des AINS à celle de demain : les inhibiteurs spécifiques de cyclooxygénase de type 2.. La Lettre du Rhumatologue1999 ; 255 : 12-19

Mode d action Celebrex : inhibiteur sélectif de la COX 2 RCP Celebrex

CELEBREX? - AMM dans le traitement de la douleur - Mode d action - Tolérance digestive.

AINS et toxicité digestive

Conséquences de la prise d AINS-ns La prise d AINS-ns peut-être à l origine 1-4 : Symptômes digestifs Ulcères endoscopiques Complications d ulcères Hospitalisation Décès Au niveau intestinal, les AINS-ns peuvent être responsables 5-9 : Ulcères Érosions de la muqueuse Saignements 1. Tramèr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 5. Allison MC et al. N Engl J Med. 1992;327:749-754. 2. Singh G, Triadafilopoulos G. J Rheumatol. 1999;26(suppl 56):18-24. 6. Graham DY et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:55-59. 3. Blower AL et al. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:283-291. 7. Maiden L et al. Gastroenterology. 2005;128:1172-1178. 4. Cheatum DE et al. Clin Ther. 1999;21:992-1003. 8. Bowen B et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:1075-1082. 9. Peura DA et al. Am Gastroenterol. 1997;92:924-928.

Les complications digestives des AINS-ns surviennent le plus souvent chez des patients asymptomatiques Asymptomatiques Symptomatiques 42% 81% 58% 19% Armstrong, Blower 1987 Étude épidémiologique GB 1 Singh 1996 Étude cohorte observationnelle USA 2 1. Armstrong CP, Blower AL. Gut. 1987;28:527-532. 2. Singh G et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.

Lésions aigues oesophagiennes et gastriques liées aux AINS OESOPHAGE: oesophagite érosive / sténose bénigne ESTOMAC: oedèmes ; hémorragies muqueuse et sous-muqueuse ; purpura, pétéchies pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères, saignement distillant, anémie chronique Endoscopic images Copyright Atlanta South Gastroenterology

Lésions aigues intestinales liées aux AINS Ulcérations duodénales sténoses coliques

Dépistage de lésions intestinales par vidéocapsule endoscopique Image source Given 1 2 3 Un système de caméra et optique. 4 Un éclairage miniaturisé (LED). 5 Une puce électronique appelée Complentary Métal Oxyde Silicone ( CMOS ). 6 Deux batteries Elles contiennent de l'oxyde d'argent assurant une autonomie de 8 heures environ. 7 Un système Application Specific Integrated Circuit (ASIC). Il autorise l'intégration d'un transmetteur vidéo de petite taille. * 8 Antenne La capsule se présente sous la forme d'une gélule de 11*30 mm. Image source Given

Tolérance digestive de Celebrex vs Naproxène et Diclofénac chez les patients arthrosiques Etude SUCCESS. Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle 13000 patients arthrosiques sur 39 pays Celebrex 100 mg 2x (n=4393) Celebrex 200 mg 2x (n=4407) 13 274 patients Naproxène 500 mg 2x (n=905) Baseline Diclofénac 50 mg 2x (n=3489) (Semaines) 12 Singh G et Al, American Journal of Medicine 2006, 119, 255-266

oins de lésions digestives chez les patients arthrosiques traités avec Celebrex versus Naproxène Survenue complications ulcères p = 0,023 2,1% p = 0,004 1% 1% 0,2% Celebrex provoque significativement moins d évènements GI sévères que naproxène et diclofénac Singh G et Al, American Journal of Medicine 2006, 119, 255-266

Moins de lésions intestinales avec Celebrex vs Naproxène + IPP 200 mg X 2/J Naproxène 500 mg X2/J + Oméprazole 20 mg/j (n = 111) Placebo ( n = 113) Goldstein JL et al Investigators.Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo.clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 3(2):133-41.

Moins de lésions intestinales avec Celebrex vs Ibuprofène + IPP Goldstein JL et alsmall bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May 15;25(10):1211-22.

Celebrex s accompagne de moins de complications digestives vs AINS-ns même associés à des IPP

CONCLUSION

CELEBREX une efficacité prouvée Monde: 42 millions de prescriptions* 10 millions de patients* Seul inhibiteur de la COX-2 approuvé par la FDA** * Données Pfizer ** Site web de la Food and Drug Administration des états-unis: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/cox2qa.htm

Celebrex, une efficacité similaire aux AINS non sélectifs avec un profil de tolérance digestive supérieur

Indications et Posologie Douleur aigue Le premier jour, la dose recommandée est de 400 mg au commencement, suivie d une dose additionnelle de 200 mg, au besoin. Si la douleur persiste, 400 mg répartis en 2 prises. Arthrose / Polyarthrite Rhumatoïde / Spondylarthrite Ankylosante 200 mg En 1 ou 2 prises Dose maximale recommandée : 400 mg repartis en 2 prises Pendant ou en dehors des repas RCP Celebrex