Interprétation des résultats d études observationnelles

Interprétation des résultats d études observationnelles DESC Pathologie Infectieuse et Tropicale Module Épidémiologie, Prévention (hors vaccinologie) Sarah Tubiana 17/04/2014 CIC, hôpital Bichat Claude Bernard, Université Denis Diderot, Paris 7 IAME, Inserm UMR 1137 1

Classification des études épidémiologiques L'investigateur impose t-il une exposition? OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé Etudes analytiques/ Etudes descriptives ou études quasiexpérimentales étiologiques Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 2

Illustration à partir d une problématique clinique: Bactériémie à Staphylococcus aureus et risque d endocardite infectieuse (EI) 3

Bactériémies à Staphylococcus aureus et EI Incidence des bactériémies: 80-190 cas pour 100 000 PA 3 principaux microorganismes: Escherichia coli 35/10 5 /year Staphylococcus aureus (BSA) 25/10 5 /year FREQUENT Streptococcus pneumoniae 10/10 5 /year Sources d infection des BSA : Health care associated 60-70% Nosocomial 45-50% Non nosocomial 5-20% Community acquired 30-40% Laupland KB. CMI 2013 Rio A. CID 2009 Wisplinghoff H. CID 2004 Fowler VG. Arch Intern Med 2003 4

Bactériémies à Staphylococcus aureus et EI «Bactériémies compliquées» : 43-70% Infection endovasculaire Localisations secondaires EI chez 5-17% des patients BSA RARE Poorest outcome in SAB patients (death in 30-40%) GRAVE Need to early detect IE in order to adapt therapy (antimicrobial therapy, surgery) 5

Chez quels patients faut-il particulièrement insister pour l échographie cardiaque? Absence de consensus : ETT? ETO? Systématique chez tous les patients avec BSA? Chez les patients à «risque élevé»? Identification des patients avec BSA les plus à risque de développer une EI 6

Quelles types d études épidémiologiques pour répondre à cette question? L'investigateur impose t-il une exposition? OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé Etudes analytiques/ Etudes descriptives ou études quasiexpérimentales étiologiques Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 7

Quelles types d études épidémiologiques pour répondre à cette question? 8

Etudes observationnelles analytiques Plusieurs schémas d études peuvent être proposés: Etudes cas-témoins Études de cohortes Etudes transversales Tous reposent sur la comparaison de deux groupes (au moins) Visent à mettre en évidence une relation entre un (des) facteur(s) d exposition et un (des) évènement(s) d intérêt Chaque schéma présente des avantages et des inconvénients Chacun expose éventuellement à des biais différents 9

Préalables pour les 3 types d études Identification de la population d étude Choix de l évènement d intérêt Identification des facteurs d exposition 10

Préalables pour les 3 types d études: Identification de la population d étude Population cible Ensemble des sujets visés par l étude pour lesquels les résultats pourront être généralisés (ex: ensemble des patients avec BSA définie par 1 hémoc. positive) population cible 11

Préalables pour les 3 types d études: Identification de la population d étude Population cible Ensemble des sujets visés par l étude pour lesquels les résultats pourront être généralisés (ex: ensemble des patients avec BSA définie par 1 hémoc. positive) Population source Ensemble des sujets à partir desquels va être constitué l échantillon (ex: Patients adultes avec BSA hospitalisés dans 1 ou +eurs CH ) population cible population source 12

Préalables pour les 3 types d études: Identification de la population d étude Population cible Ensemble des sujets visés par l étude pour lesquels les résultats pourront être généralisés (ex: ensemble des patients avec BSA définie par 1 hémoc. positive) Population source Ensemble des sujets à partir desquels va être constitué l échantillon (ex: Patients adultes avec BSA hospitalisés dans 1 ou +eurs CH) Population d étude Ensemble de la population source ou échantillonnage représentatif Spécification des critères d inclusion/non inclusion /exclusion Population d étude population cible population source 13

exemples de population d étude 14

Préalables pour les 3 types d études Identification de la population d étude Choix de l évènement d intérêt Identification des facteurs d exposition 15

Préalables pour les 3 types d études: Choix de l évènement d intérêt Evènement d intérêt (critère de jugement) Simple ou composite Mortalité ou morbidité Définition clinique, biologique, histologique Le recueil doit être: Précis Objectif, mesuré avec un outil validé et fiable Standardisé, utilisation des mêmes outils pour tous les sujets En aveugle du groupe d exposition (si outil objectif inexistant) Daté au cours du suivi (importance de la temporalité Exposition-Evènement) 16

exemples d évènements d intérêt EI certaine selon Duke EI certaine selon Duke-Li BSA «compliquée» EI définie à l écho 17

Microorganisme Preuve de l atteinte cardiaque IE exclue Si autre étiologie ou disparition des symptômes <4 j ATB ou abs de signes évocateurs chir/autopsie <4 j ATB ou IE non possible

Préalables pour les 3 types d études Identification de la population d étude Choix de l évènement d intérêt Identification des facteurs d exposition 19

Préalables pour les 3 types d études: Identification des facteurs d exposition Facteurs d exposition Mesures uniques ou répétées Qualité moindre en cas de recueil rétrospectif Le recueil doit être: Précis, intensité sur plusieurs niveaux d exposition Objectif, mesuré avec un outil validé et fiable (questionnaire, appareil de mesure, explorations fonctionnelles, prélèvements ) En aveugle de l évènement (si outil objectif inexistant) Daté, durée, changements 20

exemples de facteur d exposition Facteurs d exposition antérieur à l acquisition de l EI : antérieur à la BSA (toxicomanie IV, valvulopathie) ou concomitant à la BSA (fièvre prolongée ou bactériémie persistente) 21

Classification des études épidémiologiques L'investigateur impose t-il une exposition? OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé Etudes analytiques/ Etudes descriptives ou études quasiexpérimentales étiologiques Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 22

Etudes de type Cas Témoins 23

Etudes de type Cas Témoins Principe 1/2 Constitution de deux groupes de sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de l évènement d intérêt : Sujets présentant l évènement (Cas) Sujets ne présentant pas l évènement (Témoins) Comparaison de la fréquence de l exposition antérieure à un facteur donné dans chacun des groupes (recueil rétrospectif) 24

Etudes de type Cas Témoins Principe 2/2 Exposés Non exposés Malades Cas Exposés Non exposés Exposition recherchée dans le passé Non Malades Témoins Constitution des deux groupes Passé Recueil des informations 25

Etudes de type Cas Témoins Principe 2/2 Diabète ou Fièvre prolongée Absence de diabète ou Fièvre prolongée EI Diabète ou Fièvre prolongée Absence de diabète ou Fièvre prolongée Exposition recherchée dans le passé Non EI Constitution des deux groupes Passé Recueil des informations La maladie étudiée est l EI au sein d une population de BSA Les témoins sont «non malades» pour EI 26

Etudes de type Cas Témoins Méthodologie 1/4 Sélection des cas (=sujets présentant l évènement) Cas incidents (inclusion dans l étude au moment du diagnostic) Cas prévalents (malade avant d être inclus dans l étude. C est donc un cas incident ayant survécu ou n ayant pas été perdu de vue à la date d inclusion dans l étude) Source des cas Dossiers médicaux Registres Certificats de décès 27

Etudes de type Cas Témoins Méthodologie 2/4 Sélection des témoins (=indemnes de l évènement) Issus de la même population que les cas L opportunité d être exposé doit être la même chez les cas et les témoins Sélection des témoins indépendante de l existence ou non d une exposition Source des témoins Population générale Sujets hospitalisés Entourage des cas 1 ou plusieurs groupes témoins Exemple : EI exclues (Classification de Duke-Li) ou EI possibles + EI exclues 28

Appariement des témoins Chaque cas peut être apparié avec 1 ou +eurs témoins ayant des caractéristiques communes: Objectif Sexe, âge, lieu de résidence Autres FDR connus considérés comme importants = F de confusion potentiels Assurer la similitude des cas et des témoins pour des FDC associés à l exposition et à l évènement d intérêt Etudes de type Cas Témoins Méthodologie 3/4 29

Etudes de type Cas Témoins Méthodologie 4/4 Avantages de l appariement Contrôle de facteurs de confusion y compris facteurs difficiles à mesurer Gain de puissance Limites de l appariement Choix de l appariement irréversible Association entre évènement et la/les variable(s) d appariement ne pourra pas être étudiée Risque de sur-appariement et perte de puissance 30

Etudes de type Cas Témoins Mesures d associations (OR) Rapport de cotes ou Odds Ratio (OR) cas témoins exposés a b non exposés c d cote d exposition chez les cas a / (a + c) c / (a + c) = a c a + c b + d cote d exposition chez les témoins b / (b + d) d / (b + d) = b d a / c OR = = b / d ad bc 31

Etudes de type Cas Témoins Interprétation d un odds ratio IC 95% OR < 1 facteur protecteur OR = 1 OR > 1 facteur de risque 0 1 Si l évènement est rare OR RR 32

Méthodes d analyse multivariée et mesures d association Schéma d étude Mesure d association Méthode d analyse Cas-témoins Odds Ratio (OR) Régression logistique (conditionnelle si appariement) 33

Etudes de type Cas Témoins Avantages et inconvénients Avantages Résultats rapides et coûts faibles Inconvénients Importance du recueil similaire de l exposition entre les cas et les témoins (biais) Pas de perdus de vue Pas d estimation d incidence ni de prévalence Pas d estimation du RR Adapté aux évènements dont les périodes de latence sont longues (E-M) Adapté aux évènements rares Étude de plusieurs facteurs étiologiques pour un seul évènement Difficultés d évaluer la relation temporelle E-M (biais) Recueil rétrospectif de l exposition (biais) Non indiqué pour les expositions rares Un seul évènement d intérêt 35

Etudes de type Cas Témoins nichée «Nested case-control study» Constitution d une cohorte et suivi Identification des cas à la fin du suivi Sélection échantillon témoin parmi les «non-cas» Avantages Limites Recueillir des informations «coûteuses» sur un nombre limité de sujets Limiter les biais de sélection et de mesure Bonne qualité du suivi de la cohorte 36

Objectif Méthodes Appariement (1K/2T) pas d étude de ce FDR Population d étude (échantillonnage de population source) Cas incidents 37

Recueil rétrospectif Evènement d intérêt (EI) Facteurs d exposition 38

Résultats Analyse multivariée OR ajustés 39

Classification des études épidémiologiques L'investigateur impose t-il une exposition? OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé Etudes analytiques/ Etudes descriptives ou études quasiexpérimentales étiologiques Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 40

Etudes de cohortes 41

Etudes de cohortes Principe 1/3 42

Etudes de cohortes Principe 2/3 Constituer et suivre un groupe de sujets au cours du temps et estimer l incidence de survenue d un évènement (morbi-mortalité) Etudier l effet d un facteur d exposition(fdr/fp)sur l incidence de l évènement 43

Etudes de cohortes Principe 3/3 Pop d étude Constitution cohorte Exposés Non exposés Malades Non malades Malades Non malades Temps 44

Etudes de cohortes Principe 3/3 Pop d étude BSA Constitution cohorte Diabète ou Fièvre prolongée Abs de diabète ou Fièvre prolongée EI Non EI EI Non EI Temps 45

Etudes de cohortes Typologie 1/6 Plusieurs critères de classification des études de cohortes: Descriptives/analytiques (selon l objectif) Spécialisées/généralistes (selon la taille) Prospectives/rétrospectives (selon la chronologie du recueil) Ouvertes/fermées (selon la composition des groupes) 46

Etudes de cohortes Typologie 2/6 Spécialisées/généralistes Cohortes spécialisées Centrées sur un problème spécifique (pathologie et/ou groupe de population) Sujets sélectionnés selon des caractéristiques particulières Effectif restreint Données détaillées avec investigations biologiques/cliniques approfondies (peuvent entrer dans le champs de la RBM) 47

exemple 48

Etudes de cohortes Typologie 3/6 Spécialisées/généralistes Cohortes généralistes En population générale De grande taille Couverture large de problèmes de santé et de déterminants Données moins détaillées Plateformes scientifiques permettant d étudier de nombreuses questions 49

exemple 50

Etudes de cohortes Typologie 4/6 Prospectives/rétrospectives Cohortes prospectives Inclusions et mesure de l exposition dans le présent Evènement d intérêt dans le futur présent passé E = exposition M= maladie (+) Limitation du risque de biais dans la mesure de l exposition (-) Nécessité de suivi long si délai d apparition de la maladie long Etude de cohorte prospective E+ E- temps M+ M- M+ M- futur 51

exemple 52

Etudes de cohortes Typologie 5/6 Prospectives/rétrospectives Cohortes rétrospectives (ou historiques ) Début de l étude après l exposition Reconstitution à posteriori de la cohorte présent futur E+ E- M+ M- M+ M- temps (+) Economie en terme de durée de suivi (-) Risque de biais dans la mesure de l exposition 53

exemple 54

Cohortes fermées (fixes) Mêmes sujets suivis tout au long de l étude (salariés d une entreprise à une date donnée, survivants de Hiroshima et Nagasaki) Etudes de cohortes Typologie 6/6 Cohortes ouvertes (dynamiques) Sujets peuvent entrer dans l étude à tout moment à partir de la date de début de suivi A C B D Début du suivi Fin du suivi 55

Evènement(s) étudié(s) Relevance clinique/biologique Etudes de cohortes Méthodologie Recherche évènement chez tous les sujets de la cohorte Importance de limiter la perte de vue Si PV, sources d informations complémentaires (certificat de décès) Exposition(s) et facteurs de confusion Prédéfinis Mesure initiale +/- ré-évaluation régulière au cours du suivi Puissance déterminée par le nombre d évènements Augmenter la taille de la cohorte et/ou la durée de suivi 56

Etudes de cohortes Mesures d association (RR) Oui maladie Non exposés a b I e = a a + b non exposés c d I ne = c c + d Différence de risque : Rapport de risque /ratio de risque /risque relatif: DR = I e I ne RR= I e I ne 57

Etudes de cohortes Interprétation d un RR RR mesure la force de l association RR < 1 facteur protecteur IC 95% RR 1 RR > 1 facteur de risque 0 1 58 58

Etudes de cohortes Méthodes d analyse multivariée et mesures d association Schéma d étude Mesure d association Méthode d analyse Cas-témoins Cohorte Odds Ratio (OR) Régression logistique Cohorte Cohorte Rapport de Taux d incidence (IRR) Rapport de risque instantané (HR) Régression de Poisson Taux constant Modèle de Cox Rapport de risque instantané constant 59

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Lieu présumé de contamination non étudié dans l étude K/T car facteur d appariement Durée de la fièvre (Var continue) NS 62

Etudes de cohortes Avantages et inconvénients Avantages Particulièrement indiquées lors des expositions rares Permettent d examiner plusieurs évènements Temporalité établie entre exposition et évènement Prospectives: limitation des biais de mesure de l exposition et de la maladie Inconvénients Non adaptées aux maladies rares Prospectives: longues et coûteuses Rétrospectives: nécessité de disposer de documents appropriés Validité des résultats dépendante de la qualité du Suivi (biais) Mesures d incidence dans chacun des groupes 63

Classification des études épidémiologiques L'investigateur impose t-il une exposition? OUI NON Etudes expérimentales Etudes observationnelles Randomisation? Existence d'un groupe contrôle (comparateur)? OUI NON OUI NON Essai contrôlé randomisé Essai non randomisé Etudes analytiques/ Etudes descriptives ou études quasiexpérimentales étiologiques Etudes transversales Etudes de cohortes Etudes cas témoins 64

Etudes transversales 65

Etudes transversales Principe 1/2 Sélection échantillon dans population source Tirage au sort (par grappes, avec stratifications proportionnelles pour la représentation de sous groupes ) Mesure simultanée : Exposition et Evènement d intérêt Descriptives ou analytiques Etudes transversales successives Information sur modifications au cours du temps Tenir compte des changements dans la population ex. enquêtes de prévalence des IN 66

Etudes transversales Principe 2/2 Exposition Evènement temps 67

Etudes transversales Mesures de fréquence et d association Estimation de la prévalence de l évènement Prévalence = Nombre de sujets présentant l évènement à un moment donné Nombre total de sujets au même moment Schéma d étude Mesure d association Méthode d analyse Cas-témoins Cohorte Transversale Odds Ratio (OR) Prevalence ratio Régression logistique 68

Etudes transversales Avantages et Inconvénients Avantages Pas de suivi donc pas de perdus de vue Inconvénients Non adaptées aux évènements rares Résultats rapides, faible coût Possibilité d étudier plusieurs évènements Pas de mesure de l incidence Temporalité exposition / évènement non établie Génération d hypothèses UNIQUEMENT Adaptées aux objectifs descriptifs (prévalence) 69

Principaux biais des études observationnelles 70

Les biais Erreur aléatoire dans l estimation d un paramètre Erreur systématique dans l estimation d un paramètre Erreur aléatoire + erreur systématique = Fluctuation d échantillonnage BIAIS BIAIS 71

Types de biais 1) Biais de sélection 2) Biais d information [3) Biais de confusion] Population source Biais de sélection Echantillon Mesure Biais d information Estimation 72

Biais de sélection Définition Différences systématiques dans la procédure de sélection des sujets affectant la constitution de l échantillon: entre les cas et les témoins (études cas/témoins) entre les exposés et les non exposés (études de cohorte) Association entre exposition et évènement d intérêt différente entre les sujets participant et ceux ne participant pas à l étude 73

Biais de sélection Exemples Biais d admission: Fréquent en milieu hospitalier Biais de non réponse ou perdus de vue: Fréquence des non-répondants élevée et différente entre les 2 groupes Perdus de vue : Principale source de biais dans les études de cohortes si non dus au hasard Biais de surveillance ou de diagnostic: Exposition étudiée influençant la détection de l évènement d intérêt ou vice versa 74

Biais de sélection Exemples Biais de survie sélective : Inclusion de cas prévalents dans une étude cas-témoins (ayant survécu jusqu au moment de l étude) ; sujets décédés précocement non inclus Inclure des utilisateurs prévalents (plutôt que des nouveaux utilisateurs) dans une étude de cohorte Biais d indication: Prescription d un traitement (exposition) de façon préférentielle chez les sujets les plus à risque Lié à l absence de randomisation dans les études observationnelles Intérêt des scores de propension (tenir compte de la probabilité pour un pt de se trouver dans le groupe E ou non E en fonction de ses caractéristiques) 75

exemples Profils de patients avec écho / profils des patients sans écho? Non inclusion des cas les plus graves Recrutement des patients dans 1 seul CHU (service de chirurgie cardiaque, réanimation ) 76

77 Importance de comparer les caractéristiques générales disponibles entre les sujets inclus et les éligibles non inclus

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Types de biais 1) Biais de sélection 2) Biais d information [3) Biais de confusion] Population source Biais de sélection Echantillon Mesure Biais d information Estimation 79

Biais d information Définition Différence systématique dans la façon de recueillir l information entre les 2 groupes de sujets Erreur dans la façon de classer les exposés/non exposés ou malades/non malades à l origine d une erreur dans l estimation de l effet de l exposition sur la maladie 80

Biais d information Exemples Biais de mémorisation: Lorsque les cas et les témoins se souviennent avec une acuité différente de leur exposition au facteur de risque étudié Biais d investigateur: Lorsque les investigateurs interrogent/recueillent différemment les informations : des cas et des témoins sur l exposition des exposés et non exposés sur l évènement d intérêt 81

Biais lié à la qualité des données: Lorsque les données concernant les cas (ou les exposés) sont meilleures ou plus accessibles que celles qui concernent les témoins (ou les non exposés) Biais d information Exemples Effet cohorte «effet Hawthorne»: Le fait d être observé modifie le comportement des sujets 82

exemple Patient avec EI possible (1 critère majeur microbiologique + 1 critère mineur clinique) n ayant pas eu d ETT/ETO considéré comme «non malade» aurait peut être été classé comme «malade» si ETT/ETO avait été faite (1 critère majeur echo) 83

Biais d information Conséquences d une mauvaise classification Erreur différentielle (affectant différemment les 2 groupes de sujets) Modification du sens de l association entre l exposition et la maladie (sousestimation ou surestimation de l association) Erreur non différentielle (affectant de la même façon les 2 groupes de sujets) Perte de puissance de l étude: Même direction de la mesure de l association entre exposition et maladie (effet protecteur ou délétère) mais amplitude moindre 84

Prévention des biais de sélection et d information Non modifiables ou corrigeables au moment de l'analyse Analyses de sensibilité pour tester la robustesse des résultats Prévention au moment de la conception du protocole Sélectionner les cas et les témoins en aveugle de l exposition (cas témoins) Sélectionner les exposés et non-exposés en aveugle du statut/maladie (cohorte rétrospective) Importance des définitions de l exposition et de l évènement d intérêt (objectives, spécifiques ) 85

Types de biais 1) Biais de sélection 2) Biais d information [3) Biais de confusion] Population source Biais de sélection Echantillon Mesure Biais d information Estimation 86

Facteurs de confusion Confounding factor or confounder Un facteur de confusion est une variable qui doit être: Associée à l exposition (sans en être la conséquence) Associée à la maladie/évènement d intérêt indépendamment de l exposition Exposition ATB Age Facteur de confusion Evénement étudié Mortalité 87

Prise en compte des facteurs de confusion Avant le début de l étude Restriction de la population d étude (critères d inclusion et de non inclusion) Appariement dans les études cas-témoins Déterminer les facteurs qui devront être pris en compte dans l analyse Après le début de l étude (=au moment de l analyse) Stratification ou analyses en sous groupes Ajustement (modèles multivariés) Scores de propension 88

Prise en compte des facteurs de confusion Intérêt des scores de propension Dans une étude observationnelle, une différence observée dans l évolution (évènement) peut ne pas être liée au choix thérapeutique (exposition) mais aux raisons de ce choix (biais d indication) L analyse de propension consiste à tenir compte dans l analyse de la relation entre un traitement et l évolution des patients, de la probabilité pour un patient de se trouver dans le groupe traité en fonction de ses caractéristiques 89

Etudes observationnelles Interprétation : différence (non) significative Différentes explications doivent être envisagées avant de conclure à l absence ou la présence d effet de l exposition étudiée Différence non significative Puissance insuffisante - Taille d échantillon trop petite Erreurs de classement imputables au hasard Causes de diminution de l OR/RR : - Non prise en compte de F de confusion - Manque de spécificité de l association - Association présente seulement dans un sous-groupe (risque «dilué») Interprétation : Diff NS NON SYNONYME DE absence de différence Différence significative Biais +++ - Biais de sélection - Biais de mesure, de mémorisation, et plus généralement de classement Non prise en compte de l ensemble des facteurs de confusion Chance : En particulier si tests d hypothèses multiples (augmentation du risque d erreur alpha) Interprétation : Diff S NON SYNONYME DE importance clinique et de CAUSALITE 90

La causalité Austin Bradford Hill 1965 : 9 critères Force de l association (niveau de corrélation, importance de la différence) Cohérence Externe: Reproductibilité, comparaison avec d autres populations Interne: protocole, prise en compte des biais Temporalité (l effet précède la cause) Relation dose-effet Preuves expérimentales Spécificité de l association Cohérence biologique (histoire naturelle de la maladie, physiopathologie) Plausibilité biologique Analogie (avec d autres évènements reliés à une autre pathologie)

Niveaux de preuve Classification des preuves scientifiques apportées par la littérature (Haute Autorité de Santé)

Sections de l article Quelle information rechercher Introduction Objectif : Population ou problème Intervention Critère de jugement Plan de l étude Méthodes Population : Lieux et date Critères d inclusion Mode de recrutement Intervention Critère de jugement Définition, mesures, modalités de recueil, temps de suivi Plan de l étude Analyse statistique Quelle information en tirer : validité et utilité Question de recherche? Plan de l étude approprié? Représentativité de la population => validité externe Mode de recrutement => biais de sélection? Qualité de mesure du critère de jugement => biais d information? Prise en compte d autres facteurs => biais de confusion? Résultats Tableaux et figures Tableau 1 : caractéristiques des patients Figure 1 : flow chart Tableaux et figures : résultats (indice d effets et leur précision) Comparabilité des groupes Processus de recrutement, qualité du suivi Résultats (indices d effets correspondants aux critères de jugement prédéfinis) Discussion Conclusion : 1 ère phrase de la discussion Conclusion : répondre à l objectif fixé à priori, tenir compte des principaux biais 93

(http://www.strobe-statement.org/) Recommandations pour réaliser des études observationnelles de qualité «well designed» Liste d items à décrire dans les articles pour permettre au lecteur d évaluer la qualité des articles pour des études observationnelles Etudes descriptives Etudes analytiques (K/T, cohortes, transversales) 94

Extrait des items à faire figurer dans la méthode 95

Chez quels patients faut-il particulièrement insister pour l échographie cardiaque? 96

Year Author, journal Location Design Patients Place of acquisition Study definition of poor outcome Methods Factors associated of poor outcome/ Echo recommendations 1987 Bayer et al. Arch Intern Med Prospective single center cohort study 72 (all had 2 dim echo) community acquired hospitalacquired Endocarditis (Duke criteria?) Step-wise regression multivariate model No primary focus Community acquisition Metastatic sequelae Valvulare lesion on echo All cases of community acquired SAB should have echo 1997 Fowler et al. J Am Coll Cardiol USA Prospective single center cohort study 103 (all had TTE and TOE) community acquired hospitalacquired health care associated Endocarditis (Duke criteria) Descriptive analysis TOE more sensitive for IE diagnosis and should be considered for all patients with SAB 2002 Blyth et al. Intern Med J 2002 Australia Mixed retrospective and prospective study on adherence to Fowler's SAB guidelines 98 (10 had TOE 24 had TTE) community acquired hospitalacquired Endocarditis (Duke modified criteria) Descriptive analysis TTE is adequate in most patients with SAB 2002 Jensen et al. Arch Intern Med Denmark Prospective observational single center study 278 community acquired hospitalacquired Death Step-wise regression multivariate model Uneradicated focus septic shock total daily dose of dicloxacilline < 4g age > 60 2003 Chang et al. Medecine, USA Prospective multicenter cohort study 505 community acquired hospitalacquired Endocarditis (Duke modified criteria) Definite or possible vs. Excluded step-wise regression multivariate model Native valve disease Prosthetic valve Bacteremia > 3 days IVD use Unidentifiable portal of entry Prior endocarditis Community acquisition Non white race

Year Author, journal Location Design Patients Place of acquisition Study definition of poor outcome Methods Factors associated of poor outcome 2003 2003 Pigrau et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Fowler et al. Arch Intern Med, Spain USA Retrospective review of short course antibiotics for line-related SAB and the role of TOE Prospective single center cohort study 87 Community acquired (catheter hospital-acquired related) 724 community acquired hospital-acquired health care associated Endocarditis (Duke modified criteria) complicated SAB at baseline (attributable mortality embolic stroke or reccurent infection) Complicated vs. Uncomplicated Descriptive analysis step-wise regression multivariate model internally validated using bootstrap resempling technique clinical scoring (0-5) TOE may not be mandatory in those without risk factors who respond quickly to treatment Community acquired (1) Skin examination findings suggesting acute systemic infection (1) Persistent bacteremia (2) Persistent fever (1) 2005 Van Hal et al. J Infect Australia Retrospective comparison of diagnostic yield of TOE and TTE in SAB patients 125 (all had TTE TOE) community acquired hospital-acquired Endocarditis (Duke modified criteria) Descriptive analysis Fischer s exact paired Student s t- test No primary focus Community acquisition No embolic signs and normal TTE makes IE very unlikely subgroup of SAB (without embolic phenomena and no or trivial valvular regurgitation on TTE) who do not require TOE 2005 2005 El-Ahdab et al. Am J Med, Sullenberg et al. J Heart Valve Dis (abstract only) USA USA Prospective cohort study Retrospective review 51 (with community acquired prosthetic hospital-acquired valve) 176 (64 had TTE and TOE) community acquired hospital-acquired Endocarditis (Duke Step-wise regression modified criteria) multivariate model Definite vs. Possible Endocarditis (Duke modified criteria) Descriptive analysis? Persistent fever Persistent bacteriemia old age TOE should be considered for all SAB patients