ANNEXE I LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE(LES) DOSAGE(S) DU MÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LE DEMANDEUR, LE TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES 1
État membre Titulaire de l autorisation de mise sur le marché Autriche IVAX Pharmaceuticals UK Belgique IVAX Pharmaceuticals UK Chypre IVAX Pharmaceuticals UK République Tchèque Danemark IVAX Pharmaceuticals Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme Pharmaceutique IVAX Pharmaceuticals UK Pulairmax 100µg/Dosis Pulver zur Pulairmax 200µg/Dosis Pulver zur Pulairmax 400µg/Dosis Pulver zur Pulairmax 100µg inhalatiepoeder Pulairmax 200µg inhalatiepoeder Pulairmax 400µg inhalatiepoeder Pulairmax 100µg Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 200µg Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 400µg Σĸóvη για εισπνοή Pulmax 100µg Prášek k inhalaci Pulmax 200µg Prášek k inhalaci Pulmax 400µg Prášek k inhalaci Pulairmax Voie d administratio n Teneur (concentration) 2
État membre Titulaire de l autorisation de mise sur le marché UK Albert Basin, Royal Docks Estonie IVAX Pharmaceuticals UK Finlande IVAX Pharmaceuticals UK Allemagne IVAX Pharmaceuticals UK Grèce IVAX Pharmaceuticals UK Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme Pharmaceutique Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg inhalaatiojauhe Pulairmax 200µg inhalaatiojauhe Pulairmax 400µg inhalaatiojauhe Pulairmax 100 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Pulairmax 200 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Pulairmax 400 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Pulairmax 100µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 200µg Κόνις για εισπνοή Voie d administratio n Teneur (concentration) 3
État membre Titulaire de l autorisation de mise sur le marché Irlande IVAX Pharmaceuticals UK Italie IVAX Pharmaceuticals UK Lettonie IVAX Pharmaceuticals UK Lituanie IVAX Pharmaceuticals UK Luxembourg IVAX Pharmaceuticals UK Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme Pharmaceutique Pulairmax 400µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 100µg Poudre pour Pulairmax 200µg Powder Pulairmax 400µg Powder Pulairmax 100 polvere per inalazione Pulairmax 200mcg polvere per inalazione Pulairmax 400mcg polvere per inalazione Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg poudre pour Pulairmax 200µg poudre pour Pulairmax 400µg poudre pour Voie d administratio n Teneur (concentration) 4
État membre Titulaire de l autorisation de mise sur le marché Malte IVAX Pharmaceuticals UK Pays-Bas IVAX Pharmaceuticals UK Norvège IVAX Pharmaceuticals UK Pologne IVAX Pharmaceuticals UK Portugal Teva Pharma Produtos Farmaceuticos, Lda. Lagoas Park, Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme Pharmaceutique Pulairmax 100 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 200 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 400 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulmax 100 µg, inhalatiepoeder Pulmax 200 µg, inhalatiepoeder Pulmax 400 µg, inhalatiepoeder Pulairmax 100µg inhalasjonspulver Pulairmax 200µg inhalasjonspulver Pulairmax 400µg inhalasjonspulver PULMAX 100µg Proszek do inhalacji PULMAX 200µg Proszek do inhalacji PULMAX 400µg Proszek do inhalacji Pulmax, 100µg pó para inalação Pulmax, 200µg pó para inalação Voie d administratio n Teneur (concentration) 5
État membre République slovaque Titulaire de l autorisation de mise sur le marché Edificio 1, Piso 3 2740-264 Porto Salvo, Portugal Demandeur Nom de fantaisie Dosage Forme Pharmaceutique IVAX Pharmaceuticals UK Espagne IVAX Pharmaceuticals UK Suède IVAX Pharmaceuticals UK Pulmax, 400µg pó para inalação Pulmax 100mcg Inhalačný prášok Pulmax 200mcg Inhalačný prášok Pulmax 400mcg Inhalačný prášok Budesonida TEVA 100 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 200 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 400 microgramos polvo para inhalación EFG Pulairmax Pulairmax Pulairmax Voie d administratio n Teneur (concentration) 6
ANNEXE II CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA SUSPENSION DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ ET DU REFUS DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ 7
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE PULAIRMAX ET DES DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (voir annexe I) Le budésonide est un glucocorticostéroïde destiné au traitement de l asthme, de la rhinite non infectieuse (notamment du rhume des foins et d autres allergies), ou à la prévention des polyposes nasales. Le demandeur, Norton Healthcare, a mis au point un nouvel inhalateur multidose de poudre sèche déclenché par l du patient (MDPI, Pulairmax) contenant le budésonide à une concentration de 100, 200 et 400 µg/dose (200, 100, et 50 doses respectivement). Conformément à l article 10, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE, ce produit a été soumis au moyen d une procédure abrégée dite hybride, en raison d une équivalence étayée par des études cliniques reposant sur la nature du produit à action locale et appliqué localement, et non sur des études pharmacocinétiques classiques. Ce médicament est prétendu être essentiellement similaire à Pulmicort Turbuhaler (AstraZeneca). Au cours de la procédure de 60 jours menée par le CMDh, les autorités chargées de la règlementation en Belgique, en Allemagne, en Grèce, en Espagne, en Italie, à Malte, aux Pays Bas et en Suède étaient d avis que le médicament était associé à un risque potentiel sérieux pour la santé humaine pour des motifs de qualité, d efficacité et de sécurité. Les problèmes suivants ont été soulevés à propos de cette demande: 1) L équivalence in vitro des dosages de 100µg, 200µg, et 400µg par comparaison à Pulmicort n a pas été démontrée de manière satisfaisante et les différences entre les dosages de 400 µg, 50 et 100 doses, n étaient pas suffisamment expliquées. Attendu que les méthodes statistiques et les limites d acceptation permettant d établir une équivalence in vitro entre différents inhalateurs de poudre sèche ne sont pas clairement définies, le CHMP a considéré que les données in vitro soumises par le demandeur ne sont pas suffisantes pour garantir le ratio thérapeutique entre Pulairmax et le produit de référence, Pulmicort Turbuhaler, en raison de la complexité des deux dispositifs d administration différents. Pulairmax et Pulmicort Turbuhaler présentent une différence notable en termes de conception et de principe de génération de l aérosol. Le CHMP considère que des informations relatives au dépôt dans les poumons et à l exposition systémique chez des patients présentant une force respiratoire différente ainsi que chez des volontaires sains qui simulent l inspiration de ces patients seraient nécessaires, étant donné que ces deux dispositifs ont une dépendance différente à l égard du débit respiratoire. À propos des différences entre les dosages de 400 µg, 50 et 100 doses, le demandeur n a fourni des résultats que pour le lot de 100 doses avec le nouveau dispositif NB7/2, et non pour le lot de 50 doses. Le CHMP considère que le demandeur n a pas démontré l équivalence de l efficacité des produits de 50 et 100 doses. 2) La conception et les résultats des études cliniques étaient considérés comme insuffisants pour démontrer une équivalence thérapeutique entre Pulairmax et Pulmicort Turbuhaler. De plus, le CHMP a déploré l absence de sensibilité de l essai dans les études d équivalence thérapeutique soumises effectuées chez l adulte et chez l enfant. Le CHMP considérait que le demandeur aurait dû tester au moins deux dosages différents avec les deux dispositifs, puisque la définition de puissance relative ne peut être démontrée qu en testant plusieurs doses avec chaque dispositif. Il n était pas nécessaire d ajouter un bras placebo à ces études puisque la supériorité du budésonide par rapport au placebo a été largement démontrée dans les diverses études publiées. La concordance entre les améliorations par rapport aux données initiales observées dans les données soumises et dans la littérature n était pas surprenante en raison de la courbe de réponse en fonction de 8
la dose linéaire. Malheureusement, la réponse fonction de la dose suggérée avec les régimes de Pulairmax aux concentrations de budésonide de 100 et 400 µg n était pas considérée comme une preuve de la sensibilité de l essai puisque celle-ci doit être démontrée dans le cadre d études individuelles pour éviter toute confusion due aux différentes populations évaluées dans chaque étude. Quant à l étude de bronchoprovocation, celle-ci fait preuve d une sensibilité suffisante pour confirmer que les produits ne sont pas équivalents et montrent une tendance à la supériorité. Cela confirme l opinion du CHMP selon laquelle ce produit n est pas équivalent au plan thérapeutique dans toutes les populations de patients. Le CHMP a remarqué que la mise au point de ce médicament incluait des études menées avec des doses différentes. Toutefois, la sensibilité du test à propos de l efficacité n a été observée que dans une gamme de doses faibles. Les études effectuées avec des doses élevées devraient porter sur les doses thérapeutiques maximales pour étudier le profil de sécurité. À propos de la démonstration de l équivalence chez l enfant, l étude d efficacité clinique fait preuve des mêmes déficiences que les études effectuées chez l adulte, mais, de surcroît, les faibles doses, qui sont les plus sensibles, n ont pas été testées. Comme la conception des études pratiquées chez l adulte n'est pas considérée comme pertinente, les preuves obtenues chez l adulte ne peuvent pas être utilisées à l appui de la démonstration de l équivalence chez l enfant. En ce qui concerne l étude de dépôt dans les poumons, elle ne donne, en raison de ses limites, qu une idée grossière de l efficacité du test et des produits de référence. Le CHMP a considéré que cette information approximative n est pas rassurante. À des débits intermédiaires élevés (60 l/minute), qui sont les débits auxquels les deux dispositifs font preuve d une similitude plus étroite, le dispositif de référence produisait un dépôt de 29,8% et le dispositif test de 25,8%. Cette différence n est pas statistiquement significative en raison de la taille insuffisante de l échantillon (n=12). De plus, les doses administrées avec Pulairmax et avec Turbuhaler étaient différentes. Pulairmax administre pratiquement la totalité de la dose indiquée (environ 200 µg), alors que Pulmicort Turbuhaler n administre pas la totalité de la dose indiquée (environ 160 µg). À des débits faibles (30 l/minute), la différence absolue est de 5,6% (28,3% versus 22,7%), mais en termes relatifs, la différence est de 20%. Ces différences sont plus importantes si elles sont exprimées en microgrammes (43,6 versus 24,2 µg à 30 l/minute, ce qui correspond à une différence de 45%). 3) Des préoccupations ont été exprimées à propos de la fréquence plus élevée d évènements indésirables obervée avec Pulairmax, de l absence d une étude de sécurité solide, de l absence d informations pharmacocinétiques (exposition systémique) et de l absence d une étude de sécurité à long terme. Les résultats des études effectuées in vitro suggèrent que Pulairmax est responsable d un dépôt plus important, ce qui induit une exposition plus élevée, en particulier chez les patients qui ont une faible capacité respiratoire. Le CHMP a considéré que la comparaison des effets indésirables observés dans les études d efficacité constituait un moyen de comparaison inapproprié du profil de sécurité entre Pulairmax et Pulmicort Turbuhaler puisque les études n étaient pas conçues à cette fin. De plus, les valeurs numériques faisaient apparaître des effets indésirables plus fréquents dans 4 études menées chez l adulte, ce qui soulevait encore des doutes à propos de l équivalence revendiquée. Un engagement à effectuer une étude pharmacocinétique n a pas été considéré comme suffisant pour permettre l approbation de ce produit. Le CHMP a considéré que le problème des insuffisances méthodologiques des études de sécurité chez l enfant (00-BUD-01) n était toujours pas résolu. L opinion du demandeur selon laquelle les insuffisances méthodologiques de l étude n affectaient ni les résultats ni l interprétation n était pas considérée comme acceptable. Les taux de base du cortisol sont nécessaires puisque la moitié des patients avaient reçu de fortes doses de budésonide avant leur inclusion dans l étude. Les résultats finaux concernant le taux de cortisol ne reflètent pas nécessairement l effet du traitement étudié. Il est impossible de comparer deux traitements si l on ne dispose pas des données initiales. De plus, 9
l impossibilité de comparer les profils de sécurité à court terme entre les traitements n a pas été commentée par le demandeur. MOTIFS DE LA SUSPENSION ET DU REFUS Considérant que - l équivalence de Pulairmax 100, 200, et 400µg, poudre pour, avec le produit de référence (Pulmicort Turbuhaler) n a pas été démontrée en termes d efficacité et de sécurité en utilisant une méthodologie appropriée, - le rapport bénéfice/risque de Pulairmax à la posologie recommandée pour le produit de référence est inconnu, le CHMP a recommandé la suspension de l'autorisations de mise sur le marché octroyée et le refus de l octroi de la (des) autorisation(s) de mise sur le marché pour Pulairmax et les dénominations associées (voir annexe I). 10
ANNEXE III CONDITIONS RELATIVES À L ANNULATION DE LA SUSPENSION 11
CONDITIONS RELATIVES À L ANNULATION DE LA SUSPENSION Les autorités nationales compétentes, sous la coordination de l'état membre de référence, doivent s'assurer que les conditions suivantes sont remplies par le titulaire de l autorisation de mise sur le marché: - une évaluation clinique appropriée, la démonstration de l équivalence thérapeutique et en matière de sécurité entre Pulaimax 100, 200 et 400 µg en poudre pour et Pulmicort Turbuhaler au moyen d une méthode adéquate, notamment des études de sécurité à court et long terme, réalisées dans un délai de 18 mois. 12