ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Budésonide... 160,00 microgrammes Fumarate de formotérol dihydraté... 4,50 microgrammes Pour une dose délivrée Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose délivre 160 microgrammes de budésonide par inhalation, soit la même quantité de budésonide que la spécialité Pulmicort Turbuhaler 200 microgrammes par dose, poudre pour inhalation (dose nominale) contenant du budésonide seul. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour inhalation. Poudre blanche. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Asthme : Symbicort est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta2 agoniste de longue durée d'action est justifiée : chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande. ou chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée. Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Traitement symptomatique de la BPCO sévère (VEMS <50 % de la valeur théorique) chez les patients présentant des antécédents d exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d action. 4.2. Posologie et mode d'administration Voie inhalée. ASTHME : Symbicort ne doit pas être utilisé pour l'initiation d'un traitement antiasthmatique. La posologie est individuelle. Le dosage de Symbicort sera prescrit en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit à l'initiation ou pendant les phases d'adaptation du traitement de fond, si les dosages disponibles de l'association fixe de Symbicort ne permettent pas d'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l'état clinique du patient, béta2-agonistes et corticosteroïdes devront être administrés individuellement. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 1

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage de Symbicort prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée, l administration d un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace. Il existe deux modalités thérapeutiques d administration de Symbicort 200/6 microgrammes par dose : A. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé en traitement continu de fond : Symbicort est utilisé comme traitement continu de fond et un bronchodilatateur d action rapide est utilisé séparément pour soulager les symptômes d asthme. B. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d asthme : Symbicort est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, en réponse à la survenue de symptômes d asthme pour les soulager. A. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé en traitement continu de fond Il convient d informer les patients qu ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur bronchodilatateur d action rapide en traitement de secours pour soulager les symptômes aigus d asthme. Posologie préconisée Adultes (18 ans et plus) : 1-2 inhalations deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu'à une dose maximum de 4 inhalations deux fois par jour. Adolescents (12-17 ans) : 1-2 inhalations deux fois par jour. Enfants (6 ans et plus) : Un dosage plus faible de Symbicort est disponible pour les traitements des enfants de 6 à 11 ans. Symbicort n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans. En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prises quotidiennes, un rythme d administration en une prise par jour peut éventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par bêta-2 mimétique longue durée d action pour le contrôle des symptômes. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateur à action rapide est le signe d une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l asthme. B. Symbicort 200/6 microgrammes par dose utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d asthme : Les patients prennent quotidiennement Symbicort en traitement continu de fond et utilisent aussi Symbicort en cas de besoin en réponse à la survenue de symptômes d asthme pour les soulager. Les patients devront être informés qu ils doivent avoir en permanence Symbicort à leur disposition en traitement de secours. L utilisation de Symbicort en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d asthme sera envisagée notamment chez des patients : ayant un contrôle insuffisant de l asthme avec recours fréquent aux bêta-2 mimétiques de courte durée d action inhalés, ayant eu des antécédents d exacerbations d asthme ayant nécessité une intervention médicalisée. Une surveillance médicale attentive des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon fréquente des doses journalières élevées de Symbicort pour soulager leurs symptômes d asthme. Posologie préconisée : Adultes (18 ans et plus) : La dose recommandée en traitement continu de fond est de 2 inhalations par jour, administrées en deux prises par jour (1 inhalation matin et soir), ou en une prise (2 inhalations le matin ou le soir). Chez certains patients, une dose quotidienne de 2 inhalations 2 fois par jour peut être nécessaire. En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront 1 inhalation supplémentaire de Symbicort. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l inhalation sera renouvelée. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 2

Ne pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois. Une dose totale quotidienne de plus de 8 inhalations n est généralement pas nécessaire ; toutefois, une dose totale allant jusqu à 12 inhalations pourra être utilisée sur une période limitée. Il convient de fortement recommander aux patients utilisant plus de 8 inhalations par jour de prendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré. Enfants et adolescents de moins de 18 ans : Chez les enfants et les adolescents, il n est pas recommandé d utiliser Symbicort selon la modalité thérapeutique décrite ci-dessus au paragraphe B : utilisation de Symbicort à la fois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d asthme. BRONCHOPNEUMOPATHIES CHRONIQUES OBSTRUCTIVES (BPCO) Posologie préconisée : Adultes : 2 inhalations deux fois par jour. Informations générales : Populations à risque : Il n y a pas de recommandations posologiques particulières chez les sujets âgés. Aucune donnée n est disponible concernant l utilisation de Symbicort chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique du budésonide et du formotérol, une augmentation de l exposition systémique chez les insuffisants hépatiques sévères, est présagée. Mode d'emploi du dispositif Turbuhaler : Le fonctionnement du dispositif est lié à l'inspiration : la poudre contenue dans le récipient est délivrée dans les voies aériennes lorsque le patient inspire au travers de l'embout buccal. Il convient de recommander au patient : de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointe avec chaque inhalateur, d'inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusion optimale de la poudre dans les voies aériennes, de ne jamais souffler dans l'embout buccal, de bien refermer le capuchon du Turbuhaler après chaque utilisation, de se rincer la bouche à l'eau après les inhalations du traitement continu de fond, afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngée. En cas d apparition de candidose oropharyngée, les patients devront également se rincer la bouche à l eau après chacune des inhalations supplémentaires réalisées «à la demande». Il convient d'informer le patient sur le fait que la quantité de produit délivrée au cours de chaque inhalation étant très faible, l'administration ou le goût du médicament ne sont le plus souvent pas perçus. 4.3. Contre-indications Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au budésonide, au formotérol ou au lactose qui peut contenir des proteïnes de lait en faible quantité). 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Avant l arrêt du traitement, les doses devront être diminuées progressivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement. Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Symbicort ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de Symbicort, la thérapeutique devra être réévaluée (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d asthme ou de BPCOnécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d infection. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 3

Il convient d informer les patients qu ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur de secours, c est-à-dire : soit Symbicort (pour les patients asthmatiques utilisant Symbicort à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d asthme), soit un bronchodilatateur d action rapide (pour tous les patients utilisant Symbicort uniquement en traitement de fond). Il conviendra de rappeler au patient de prendre le traitement continu de fond par Symbicort selon la prescription médicale, même en l absence de symptômes. L utilisation de Symbicort en traitement préventif, par exemple avant un effort, n a pas été étudiée. La prise de Symbicort «à la demande» ne doit s envisager qu en réponse à la survenue de symptômes d asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l asthme d effort. Pour une telle utilisation, il convient d avoir recours à un médicament contenant un bronchodilatateur d action rapide seul. Dès que les symptômes de l asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Symbicort doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Symbicort doit être utilisée (voir rubrique 4.2). Le traitement par Symbicort ne doit pas être initié pendant une exacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aigue de l asthme. Des évènements indésirables graves liés à l asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par Symbicort. Il convient d informer les patients que si les symptômes de l asthme persistent ou s aggravent au cours du traitement par Symbicort, ils doivent continuer leur traitement et prendre avis auprès de leur médecin. Comme avec d autres produits inhalés, l augmentation du sifflement bronchique témoignant d un bronchospasme à la suite de l inhalation de la poudre, doit conduire à l arrêt du traitement par Symbicort et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques. La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu au cours d une corticothérapie orale. Il peut être observé une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l enfant et l adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome. La croissance des enfants recevant une corticothérapie à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L avis d un spécialiste pneumopédiatre peut être requis. Des données limitées issues d études cliniques à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte prédite.toutefois, il a été observé un léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ 1 cm), généralement pendant la première année de traitement. Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densité minérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses de corticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs de risque d ostéoporose. Il n a pas été mis en évidence d effets significatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d études cliniques à long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n est disponible concernant l effet de Symbicort à des doses plus élevées. En cas de suspicion d inhibition des fonctions surrénaliennes liée à une corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d un traitement par Symbicort. L administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, pour le traitement des symptômes de l asthme, mais elle ne prévient pas le risque d apparition d une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticostéroïdes en urgence, ou un traitement prolongé par corticoïdes inhalés, à dose élevée. Une corticothérapie adaptée de supplémentation devra être envisagée dans les périodes susceptibles de déclencher un état de stress ou en cas de chirurgie programmée. Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prise du médicament administré en traitement continu de fond. En cas de candidose oropharyngée, les patients devront également se rincer la bouche à l eau après les inhalations réalisées «à la demande». CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 4

Il convient d éviter l administration concomitante d itraconazole, de ritonavir ou d un autre inhibiteur puissant de l isoenzyme CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, l intervalle de temps entre leur administration et celle de Symbicort devra être le plus long possible. L utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d asthme n est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l isoenzyme CYP3A4. Symbicort doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes : thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère. La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l'intervalle QTc. Le formotérol luimême peut induire un prolongement de l intervalle QTc. L intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devront être réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d infections fongique ou virale des voies aériennes. Une hypokaliémie susceptible d entraîner des conséquences graves peut être observée après administration de doses élevées de bêta-2 agonistes. L administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à la demande, en cas d asthme aigu grave du fait de l hypoxémie qui majore le risque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d augmenter le risque d effet secondaire hypokaliémiant, il est recommandé de surveiller la kaliémie dans tous ces cas. Comme avec tous les bêta-2 agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques. Symbicort contient du lactose (<1 mg/dose). En général, les faibles quantités administrées n ont pas de conséquence chez les personnes intolérantes au lactose. Cet excipient peut néanmoins contenir des proteïnes de lait en faible quantité pouvant être à l origine de réactions allergiques. L attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions pharmacocinétiques Le métabolisme du budésonide est modifié par les substances métabolisées par le cytochrome CYP P450 3A4 (ex : itraconazole, ritonavir). L administration concomitante de ces puissants inhibiteurs du CYP P450 3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du budésonide. La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée sauf si le bénéfice attendu contrebalance l augmentation du risque d effets indésirables systémiques. L utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d asthme n est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l isoenzyme CYP3A4. Interactions pharmacodynamiques Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol. Sauf en cas de nécessité absolue, les bêta-bloquants (même en collyres) doivent être évités au cours du traitement par Symbicort. L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, de procaïnamide, de phénothiazines, d'antihistaminiques (terfénadine), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l'allongement de l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires. De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuer la tolérance cardiaque aux bêta2- mimétiques. L'administration concomitante d'imao, ou de produits ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives. Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant des anesthésiques volatils halogénés. L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques peut potentialiser les effets béta2-mimétiques. L'existence d'une hypokaliémie augmente le risque d'arythmie chez les patients recevant un traitement par des digitaliques. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 5

Il n'a pas été mis en évidence d'interaction du budésonide ou du formoterol avec les autres médicaments utilisés pour le traitement de l'asthme. 4.6. Grossesse et allaitement Grossesse Il n'y a pas de donnée clinique disponible concernant l'utilisation de Symbicort ou de l'association de formotérol et de budésonide lors de la grossesse. Au cours d un essai sur le développement embryo-fœtal chez le rat, il n a pas été mis en évidence d effet spécifique lié à l association. Il n'y a pas de donnée fiable concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Au cours des études animales, le formotérol a entraîné des effets indésirables lors d'exposition systémique très élevée (voir rubrique 5.3). Les données disponibles pour environ deux mille grossesses, n'ont pas révélé d'augmentation du risque tératogène associé à l'utilisation du budésonide inhalé. Chez l'animal, les glucocorticoïdes induisent des malformations (voir rubrique 5.3). Toutefois, ces observations ne sont pas extrapolables à la femme enceinte aux doses thérapeutiques. Chez l'animal, l'administration de fortes doses de glucocorticoïdes pendant la période prénatale a entraîné un risque accru de retard de croissance intra-utérin et de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte, une diminution prolongée de la densité en glucorécepteurs, une altération de la recapture des neuromédiateurs et des modifications du comportement. Symbicort ne sera utilisé chez la femme enceinte que si nécessaire. Il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace. Allaitement Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, il n est pas attendu de retentissement sur l enfant allaité. En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage du formotérol dans le lait maternel. Chez le rat, de faibles quantités de formotérol ont été retrouvées dans le lait. En conséquence, l'utilisation de Symbicort au cours de l'allaitement ne sera envisagée que si nécessaire. 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Symbicort n'a pas d'influence, ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. 4.8. Effets indésirables Symbicort contenant du budésonide et du formotérol, les effets indésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principes actifs. Aucun effet indésirable inattendu n'est apparu lors de l'administration concomitante des deux principes actifs. Les événements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l'effet béta-mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement. Dans une étude de 3 ans menée avec le budésonide dans le traitement de la BPCO, la survenue d ecchymoses et de pneumonies a été décrite dans 10 % et 6 % des cas, respectivement, alors que ces événements ont été retrouvés dans 4 % et 3 % des cas dans le groupe placebo (p<0,001 et p<0,01 respectivement). Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérol sont présentés ci-après par classeorgane et par fréquence. Les fréquences sont définies telles que : très fréquents ( 1/10), fréquents ( 1/100 et < 1/10), peu fréquents ( 1/1000 et < 1/100), rares ( 1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Affections cardiaques Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Palpitations Tachycardie Arythmies cardiaques telles que : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles Angor CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 6

Affections endocriniennes Affections gastrointestinales Affections du système immunitaire Infections et infestations Très rare Peu fréquent Rare Fréquent Signes ou symptômes d effets glucocorticoïdes systémiques tels que : inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Nausées Réaction d hypersensibilité immédiate et retardée, telle que : exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angioedème et réaction anaphylactique Candidose oro-pharyngée Troubles du métabolisme et de Rare Hypokaliémie la nutrition Très rare Hyperglycémie Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du système nerveux Affections psychiatriques Peu fréquent Fréquent Peu fréquent Très rare Peu fréquent Très rare Crampes musculaires Céphalées, tremblements Etourdissements Dysgueusie Agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil Dépression, troubles du comportement (principalement chez les enfants) Affections respiratoires, Fréquent Irritation légère de la gorge, toux, raucité de la voix thoraciques et mediastinales Rare Bronchospasme Affections de la peau et du tissus sous-cutané Affections vasculaires Peu fréquent Très rare Ecchymoses Modification de la pression artérielle Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (voir rubrique 4.4). Le traitement par bêta-2 agonistes peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, glycérol et corps cétoniques. 4.9. Surdosage Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets béta-2 adrénergiques : tremblements, céphalées, palpitations, Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, prolongation de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés. L'administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité. Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques tels que hypercorticisme et freination surrénalienne. Si le traitement par Symbicort doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : ADRENERGIQUES ET AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 7

Code ATC : R03AK07 (R : système respiratoire) Mécanismes d action et propriétés pharmacodymaniques Symbicort contient 2 principes actifs de mécanisme d action différents (formotérol et budésonide) exerçant un effet additif sur la diminution des exacerbations d asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent à l association d être utilisée dans l asthme soit, à la fois en traitement continu de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d asthme, soit seulement pour le traitement continu de fond. Budésonide Le budésonide est un glucocorticoïde, qui, lorsqu il est inhalé, exerce un effet anti-inflammatoire dosedépendant au niveau des voies aériennes, résultant en une diminution des symptômes et des exacerbations d asthme. Le budésonide par voie inhalée a moins d effets indésirables sévères que les corticoïdes administrés par voie générale. Le mécanisme d action exact à l origine de l effet anti-inflammatoire exercé par les glucocorticoïdes n est pas connu. Formotérol Le formotérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta-2 adrénergiques qui, lorsqu il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L effet bronchodilatateur est dose-dépendant et se produit dans les 1 à 3 minutes. La durée de l effet après administration d une dose unique persiste pendant au moins 12 heures. Symbicort Turbuhaler ASTHME Efficacité clinique de Symbicort en traitement continu de fond de l asthme : Au cours des essais cliniques réalisés chez l adulte, il a été mis en évidence une amélioration du contrôle de l asthme et de la fonction respiratoire, et une réduction des exacerbations lorsque le formotérol était ajouté au traitement par budésonide. Dans deux études de 12 semaines, l'effet de Symbicort sur la fonction respiratoire était comparable à celui d'un traitement associant budésonide et formotérol, administrés séparément, et supérieur à celui d un traitement par budésonide seul. Dans tous les groupes de patients comparés, un bêta-2 mimétique courte durée d action était utilisé à la demande. Il n'a pas été observé d épuisement de l effet thérapeutique du traitement au cours du temps. Dans une étude pédiatrique de 12 semaines, 85 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu un traitement continu de fond par Symbicort (2 inhalations de Symbicort 100/6 microgrammes par dose deux fois par jour) et en cas de besoin, par un bêta-2 mimétique courte durée d action. La fonction respiratoire a été améliorée et le traitement a été bien toléré en comparaison à un traitement par Pulmicort Turbuhaler à doses équivalentes. Efficacité clinique de Symbicort utilisé à la fois en traitement continu de fond et en cas de besoin pour soulager les symptômes aigus d asthme. Un total de 12076 patients asthmatiques a été inclus dans 5 études cliniques d efficacité et de tolérance, en double-aveugle, pendant 6 à 12 mois (4447 ont été randomisés et ont reçu Symbicort en traitement de fond et de la crise). Pour être inclus, les patients devaient être symptomatiques malgré l utilisation de glucocorticoïdes inhalés. Comparativement aux autres traitements, dans les 5 études, Symbicort, administré en traitement de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d asthme, a significativement réduit le nombre d exacerbations sévères d un point de vue statistique et clinique. Les traitements comparateurs étaient entre autres : Symbicort en traitement de fond à une dose plus élevée avec la terbutaline comme traitement de secours (étude 735) et Symbicort à la même dose, avec formotérol ou terbutaline comme traitement de secours (étude 734) (voir tableau 1). Dans l étude 735, la fonction respiratoire, le contrôle des symptômes et l utilisation du traitement de la crise étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Dans l étude 734, les symptômes et la consommation de médicaments de «secours» étaient réduits, la fonction respiratoire améliorée, pour le schéma Symbicort utilisé à la fois en traitement continu de fond et «à la demande» pour soulager les symptômes d asthme, par rapport aux deux traitements de comparaison. Sur les 5 études regroupées, les patients recevant Symbicort à la fois en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes n ont pas consommé de médicaments de secours sur en moyenne 57 % du temps de traitement. Il n y a eu aucun signe de développement de tachyphylaxie au cours du temps. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 8

Tableau I Récapitulatif des exacerbations sévères au cours des études cliniques N d étude, Durée Etude 735 6 mois Etude 734 12 mois Traitements Symbicort 200/6 µg deux fois par jour + Symbicort 200/6 µg à la demande Symbicort 400/12 µg deux fois par jour + terbutaline 0,4 mg à la demande Salmétérol/fluticasone 2 x 25/125 µg deux fois par jour + terbutaline 0,4 mg à la demande Symbicort 200/6 µg deux fois par jour + Symbicort 200/6 µg à la demande Symbicort 200/6 µg deux fois par jour + formotérol 6 µg à la demande Symbicort 200/6 µg deux fois par jour + terbutaline 0,4 mg à la demande N Exacerbations sévères a Nombre d exacerbations Exacerbations par patient - année 1103 125 0,23 b 1099 173 0,32 1119 208 0,38 1107 194 0,19 b 1137 296 0,29 1138 377 0,37 a) Définies comme hospitalisation/recours aux services d urgences ou traitement par glucocorticoïdes oraux b) La réduction du taux d exacerbations est statistiquement significative (p <0,01) pour les deux comparaisons Dans 2 autres études réalisées chez des patients présentant une crise d asthme aiguë, Symbicort a montré un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction similaire au salbutamol et au formotérol. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Deux études cliniques de 12 mois ont évalué l effet sur la fonction ventilatoire et sur la survenue d exacerbations (définies dans les études comme les épisodes de corticothérapie orale et/ou d antibiothérapie, et/ou d hospitalisations) chez des patients présentant une BPCO sévère. La valeur médiane du VEMS à l inclusion était de 36 % de la valeur théorique. Le taux d exacerbations (telles que définies précédemment) pendant l année était significativement réduit dans le groupe traité par Symbicort par rapport aux groupes recevant formotérol seul ou placebo (taux moyen pendant l année 1,4 par rapport à 1,8-1,9 dans les groupes placebo et formotérol seul respectivement). Le nombre moyen de jours sous corticoïdes oraux par patient au cours des 12 mois était légèrement réduit dans le groupe Symbicort (7-8 jours/patients/an par rapport à, respectivement 11-12 et 9-12 jours dans les groupes placebo et formotérol). En ce qui concerne les paramètres de la fonction ventilatoire tels que le VEMS, il n a pas été mis en évidence d effet supérieur dans le groupe Symbicort par rapport au groupe recevant formotérol seul. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption La bioéquivalence entre Symbicort et les principes actifs administrés isolément par le même dispositif a été établie en terme d'exposition systémique. Néanmoins, la diminution du cortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec Symbicort qu'avec chacun des produits isolément. Cette observation n'est pas considérée comme prédictive d'une différence en terme de tolérance clinique. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol. Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l'administration séparée de budésonide et de formotérol ou des deux principes actifs associés dans Symbicort, étaient comparables. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe était légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l'administration de l'association fixe. Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. La déposition pulmonaire du budésonide après inhalation par le Turbuhaler se situe en moyenne entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 9

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après l'inhalation. La déposition pulmonaire du formotérol après inhalation avec le Turbuhaler se situe en moyenne entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée. Distribution et métabolisme La liaison aux protéiques plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et de 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxyprednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide. Il n'y a pas d'élément en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide. Elimination Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13% de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures. Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration IV est en moyenne de 4 heures. Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique. 5.3. Données de sécurité préclinique Chez l'animal, la toxicité du budésonide et du formotérol administrés séparément ou en association, est liée à une exacerbation de l'effet pharmacologique. Des malformations ont été observées au cours des études de reproduction menées chez l'animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide (fente palatine, malformations squelettiques). Toutefois, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme aux doses recommandées. Les études de reproduction menées avec le formotérol chez l'animal, ont mis en évidence une tendance à la réduction de la fertilité du rat mâle lorsque l'exposition systémique était élevée. Des défauts d'implantation, une diminution du taux de survie post-natale précoce ainsi qu'une diminution du poids de naissance ont également été observés lorsque les expositions systémiques étaient très supérieures à celles observées en clinique humaine. Ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait). 6.2. Incompatibilités 6.3. Durée de conservation 2 ans. 6.4. Précautions particulières de conservation A conserver à température ne dépassant pas +30 C. Conserver l'inhalateur avec le capuchon bien vissé. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 10

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur SYMBICORT TURBUHALER se présente sous la forme d'un inhalateur de poudre, multidose, à prise déclenchée par l'inspiration. L'inhalateur est blanc, avec une molette rotative rouge. Il est composé de différents matériaux plastiques (PP, PC, PEHD, PEBD, PETBD, PBT). Chaque inhalateur contient 60 doses ou 120 doses. Chaque conditionnement secondaire contient 1, 2, 3, 10 ou 18 inhalateurs. Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles sur le marché. 6.6. Précautions particulières d élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ASTRAZENECA 1 PLACE RENAULT 92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 356 583-7 : 60 doses en dispositif inhalateur (plastique) avec embout buccal. 356 584-3 : 120 doses en dispositif inhalateur (plastique) avec embout buccal. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION [à compléter par le titulaire] 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE [à compléter par le titulaire] 11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Liste I. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 11

ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire Plastique 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation Budésonide Fumarate de formotérol dihydraté 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Budésonide... 160,00 microgrammes Fumarate de formotérol dihydraté... 4,50 microgrammes Pour une dose délivrée Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose délivre 160 microgrammes de budésonide par inhalation, soit la même quantité de budésonide que la spécialité Pulmicort Turbuhaler 200 microgrammes par dose, poudre pour inhalation (dose nominale) contenant du budésonide seul. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait). 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour inhalation. Dispositif inhalateur de 60 ou 120 doses. 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie inhalée. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 14

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas +30 C. Conserver l'inhalateur avec le capuchon bien vissé. 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire ASTRAZENECA 1 PLACE RENAULT 92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX Exploitant ASTRAZENECA 1 PLACE RENAULT 92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX Fabricant ASTRAZENECA AB KVARNBERGAGATAN 12 151 85 SÖDERTÄLJE SUEDE ou N.V. ASTRAZENECA S.A. SCHAESSESTRAAT 15 9070 DESTELBERGEN BELGIQUE ou ASTRAZENECA UK LTD SILK ROAD BUSINESS PARK MACCLESFIELD CHESHIRE SK10 2NA ROYAUME-UNI ou CORDEN PHARMA GmbH OTTO-HAHN-STRAßE 68723 PLANKSTADT ALLEMAGNE ou ASTRAZENECA GmbH TINSDALER WEG 183 22880 WEDEL ALLEMAGNE ou ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN LA RELVA S/N 36400 PORRIÑO PONTEVEDRA ESPAGNE CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 15

12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Médicament autorisé N : 13. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Conformément à la réglementation en vigueur. PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 16

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire Exploitant 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. AUTRES CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 17

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation Budésonide Fumarate de formotérol dihydraté 2. MODE D ADMINISTRATION Inhalation par distributeur avec embout buccal. Voie inhalée. 3. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE Dispositif inhalateur de 60 ou 120 doses. 6. AUTRES CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 18

Dénomination du médicament ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation Budésonide Fumarate de formotérol dihydraté Encadré Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Sommaire notice Dans cette notice : 1. Qu'est-ce que SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation et dans quel cas est-il utilisé? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? 3. Comment prendre SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? 6. Informations supplémentaires. 1. QU EST-CE QUE SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique Classe pharmacothérapeutique : ADRENERGIQUES ET AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES Indications thérapeutiques Symbicort Turbuhaler est un inhalateur qui contient deux substances médicamenteuses différentes : le budésonide et le fumarate de formotérol dihydraté. Le budésonide qui est un «corticoïde». Il agit en diminuant et prévenant l inflammation dans vos poumons. Le formotérol qui est un «bêta-agoniste de longue durée d action» ou «bronchodilatateur». Il agit en relâchant les muscles de vos bronches ; ce qui vous aide à respirer plus facilement. Votre médecin vous a prescrit ce médicament en inhalateur pour traiter l asthme ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). ASTHME : Pour le traitement de l asthme, ce médicament peut être prescrit de deux façons : a) Dans certains cas, deux médicaments en inhalateurs vous seront prescrits : Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose et un deuxième médicament bronchodilatateur à utiliser en cas de besoin pour soulager les symptômes : Symbicort Turbuhaler sera utilisé quotidiennement matin et soir, dans le but d empêcher la survenue des symptômes d asthme. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 19

Le deuxième médicament en inhalateur (bronchodilatateur bêta-2 mimétique d action rapide et de courte durée) sera utilisé au moment où surviennent des symptômes d asthme pour les soulager et retrouver une respiration plus facile. b) Dans certains cas, seul le médicament Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose vous sera prescrit : Symbicort Turbuhaler sera utilisé quotidiennement matin et soir dans le but d empêcher la survenue des symptômes d asthme. Des inhalations supplémentaires de Symbicort Turbuhaler pourront être prises au moment où surviennent des symptômes d asthme, pour les soulager et retrouver une respiration plus facile. Un deuxième médicament bronchodilatateur pour soulager les symptômes ne s avère pas nécessaire pour le patient. BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE (BPCO) Symbicort Turbuhaler est également préconisé pour le traitement des formes sévères de Bronchopneumopathies Chroniques Obstructives chez l adulte. La Bronchopneumopathie Chronique Obstructive est une maladie chronique des voies aériennes du poumon souvent causée par le tabagisme. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Contre-indications Ne prenez jamais SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation En cas d allergie à l un des constituants : budésonide, formoterol ou proteïnes du lait (qui peuvent être contenues en quantité très faible dans le lactose, excipient de ce médicament). En cas de doute, il est indispensable de demander l avis de votre médecin. Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales Faites attention avec SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation Avant d utiliser Symbicort Turbuhaler, prévenez votre médecin ou votre pharmacien si : Vous êtes diabétique. Vous avez une infection pulmonaire. Vous êtes hypertendu ou vous avez eu un problème cardiaque (tels que des battements irréguliers du cœur, un pouls très rapide, un rétrécissement des artères ou une insuffisance cardiaque). Vous avez des problèmes de thyroïde ou des glandes surrénales. Vous avez un taux de potassium sanguin bas. Vous souffrez de problèmes hépatiques sévères. Interactions avec d'autres médicaments Prise d'autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament sans ordonnance ou des produits de phytothérapie, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En particulier, indiquez à votre médecin, si vous prenez l un des médicaments suivants : Bêta-bloquants (comme l aténolol ou le propranolol pour l hypertension) y compris les collyres (tel que le timolol pour le glaucome). Les médicaments pour les battements trop rapides ou irréguliers du cœur (tels que la quinidine). Les médicaments à base de digoxine, généralement utilisés pour traiter l insuffisance cardiaque. Les diurétiques (comme le furosémide). Ils sont utilisés dans le traitement de l hypertension. Les corticoïdes oraux (comme la prednisolone). Les dérivés xanthiques (comme les médicaments à base de théophylline ou d aminophylline). Ils sont souvent utilisés dans le traitement de l asthme. Les autres bronchodilatateurs (comme par exemple le salbutamol). Les antidépresseurs tricycliques (comme par exemple l amitriptyline). CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 20

Les inhibiteurs de la mono amine oxydase ou IMAO (comme par exemple la phenelzine). Les phénothiazines (comme la chlorpromazine et la prochlorperazine). Les médicaments inhibiteurs de protéase (comme le ritonavir) pour le traitement des infections au VIH. Les médicaments destinés au traitement des infections fongiques (comme par exemple l itraconazole et le ketoconazole). Les médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (comme par exemple la lévodopa). Les médicaments pour les problèmes de thyroïde (comme la levothyroxine). Si vous prenez l un de ces médicaments, ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant d utiliser Symbicort Turbuhaler. Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous devez avoir une anesthésie générale pour une opération ou des soins dentaires. Interactions avec les aliments et les boissons Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Grossesse : Ce médicament ne sera utilisé pendant la grossesse que suivant la prescription de votre médecin. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement n arrêtez pas de prendre Symbicort, mais consultez votre médecin car lui seul peut juger du traitement le mieux adapté à votre cas. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Allaitement : Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Sportifs Attention, ce médicament contient des principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Conduite de véhicules et utilisation de machines Symbicort Turbuhaler n est pas susceptible d affecter l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Liste des excipients à effet notoire Informations importantes concernant certains composants de SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation : lactose (pouvant contenir des protéines de lait). Symbicort Turbuhaler contient du lactose (composé apparenté aux sucres). Si on vous a indiqué que vous êtes intolérant à certains sucres, informez votre médecin avant d utiliser Symbicort Turbuhaler. La quantité de lactose présente dans ce médicament n a normalement pas de conséquence chez les personnes intolérantes au lactose. Le lactose peut contenir des protéines de lait en faible quantité qui peuvent être à l origine de réactions allergiques. 3. COMMENT PRENDRE SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? Instructions pour un bon usage CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 21

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement Il convient de toujours utiliser Symbicort Turbuhaler en respectant les indications du médecin ou du pharmacien. En cas de doute demandez leur conseil. Il est important d utiliser Symbicort Turbuhaler tous les jours, même pendant les périodes où vous n avez pas de symptômes d asthme ou de BPCO. Si vous utilisez Symbicort Turbuhaler pour l asthme, votre médecin surveillera régulièrement l évolution de votre maladie et la persistance ou non de symptômes d asthme. Informations importantes concernant les symptômes d asthme ou de BPCO Si vous êtes essoufflé ou si votre respiration devient de plus en plus difficile au cours du traitement par Symbicort Turbuhaler, vous devez continuer à prendre Symbicort Turbuhaler et consulter votre médecin le plus rapidement possible. Un traitement supplémentaire peut s avérer nécessaire. Contactez rapidement votre médecin : Si votre difficulté à respirer s intensifie ou que les symptômes d asthme vous réveillent la nuit. Si vous ressentez une oppression dans la poitrine le matin ou que cette sensation se prolonge Ces symptômes peuvent signifier que votre asthme ou votre BPCO ne sont pas correctement contrôlés et il se peut que vous ayez besoin d un traitement différent ou supplémentaire immédiatement. 1. ASTHME Symbicort Turbuhaler peut être prescrit par votre médecin selon l un ou l autre des 2 schémas d administration suivants. Le nombre de doses quotidiennes à utiliser et le moment de l utilisation seront déterminés par la prescription de votre médecin : a) Si Symbicort Turbuhaler vous est prescrit avec un deuxième médicament bronchodilatateur en inhalateur destiné à être utilisé pour soulager les symptômes d asthme : reportez vous à la rubrique ci-après intitulée «A. Utilisation de Symbicort Turbuhaler prescrit avec un deuxième médicament bronchodilatateur en inhalateur à utiliser en cas de besoin pour soulager les symptômes». b) Si Symbicort Turbuhaler vous est prescrit sans autre médicament bronchodilatateur en inhalateur : reportez vous à la section intitulée «B. Utilisation de Symbicort Turbuhaler prescrit comme unique médicament de l asthme en inhalateur». A. Utilisation de Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose prescrit avec un deuxième médicament bronchodilatateur en inhalateur à utiliser en cas de besoin pour soulager les symptômes Symbicort Turbuhaler sera utilisé quotidiennement matin et soir dans le but d empêcher la survenue des symptômes d asthme. Adultes (18 ans et plus) : La dose habituelle est de 1 à 2 inhalations deux fois par jour (matin et soir). Votre médecin peut augmenter la dose jusqu à 4 inhalations deux fois par jour (matin et soir). Lorsque vos symptômes ont régressé et que votre asthme est contrôlé, votre médecin peut vous prescrire ce médicament en une seule prise par jour. Adolescents (12 à 17 ans) : La dose usuelle est de 1 à 2 inhalations deux fois par jour (matin et soir). Lorsque vos symptômes ont régressé et que votre asthme est contrôlé, votre médecin peut vous prescrire ce médicament en une seule prise par jour. Enfants (6 à 11 ans) : Un dosage plus faible de Symbicort (100/6 microgrammes par dose) est disponible pour les traitements des enfants de 6 à 11 ans. Symbicort n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans. Votre médecin vous aide à mieux contrôler votre asthme. Il ajustera la dose de médicament à son minimum pour obtenir le bon contrôle de votre asthme. Toutefois, n essayez pas d ajuster la dose de vous même sans en parler d abord à votre médecin. Le deuxième médicament (bronchodilatateur) sera utilisé au moment de la survenue des symptômes d asthme pour les soulager. Vous devez toujours avoir sur vous ce médicament pour pouvoir l utiliser en cas de besoin au moment ou surviennent les symptômes d asthme. C est cet inhalateur, et non Symbicort Turbuhaler, qu il convient d utiliser en cas de besoin pour traiter les symptômes qui surviennent. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 22

B. Utilisation de Symbicort Turbuhaler 200/6 microgrammes par dose prescrit comme unique médicament de l asthme en inhalateur. Vous pouvez utiliser Symbicort Turbuhaler selon cette modalité d emploi seulement si votre médecin vous l a prescrite ainsi. Elle est réservée aux adultes de 18 ans et plus. Utilisez Symbicort Turbuhaler tous les jours pour empêcher la survenue des symptômes d asthme. La dose sera : 1 inhalation le matin et 1 inhalation le soir ou 2 inhalations le matin ou 2 inhalations le soir Votre médecin peut aussi augmenter la dose jusqu à 2 inhalations deux fois par jour. Utilisez également Symbicort Turbuhaler en cas de symptômes, pour les soulager. En cas de gêne respiratoire ou de symptôme respiratoire, prenez 1 inhalation et attendez quelques minutes. Si vous ne vous sentez pas mieux, reprenez une autre inhalation. Ne prenez pas plus de 6 inhalations en une seule fois. Ayez toujours Symbicort Turbuhaler avec vous afin de pouvoir l utiliser en cas de besoin. Une dose totale journalière de plus de 8 inhalations n est généralement pas nécessaire. Toutefois, votre médecin peut vous autoriser à prendre jusqu à 12 inhalations par jour pendant une période limitée. Si vous avez régulièrement besoin d utiliser une dose totale de 8 inhalations ou plus par jour, contactez votre médecin. Un changement de traitement sera peut être nécessaire. Ne prenez jamais plus de 12 inhalations par jour au total. Si votre asthme est principalement déclenché par l exercice physique, vous pouvez utiliser Symbicort Turbuhaler selon la modalité décrite dans ce paragraphe B. Néanmoins, Symbicort Turbuhaler n est pas destiné à être utilisé comme traitement préventif juste avant une activité physique dans le but d empêcher la survenue des symptômes d asthme. 2. BRONCHOPNEUMOPATHIES CHRONIQUES OBSTRUCTIVES (BPCO) Réservé à l adulte de 18 ans et plus. La dose habituelle est de 2 inhalations 2 fois par jour. COMMENT UTILISER LE TURBUHALER : L efficacité de ce médicament est en partie dépendante du bon usage de l appareil. Il convient donc de lire très attentivement le mode d emploi. Au besoin, n hésitez pas à demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous fournir des explications détaillées. La poudre contenue dans Symbicort Turbuhaler, doit être inhalée par l intermédiaire de l embout buccal. Le dispositif Turbuhaler comporte : une molette, un embout buccal, un indicateur de doses restantes alternant traits et chiffres toutes les 10 doses. Un capuchon recouvre le dispositif. Embout buccal Indicateur de dose Capuchon Molette Le Turbuhaler est un inhalateur multi-dose délivrant de très faibles quantités de poudre. La poudre est délivrée dans les poumons, quand vous inspirez par le Turbuhaler. C'est pourquoi il est important que vous inspiriez fortement et profondément par l'embout buccal. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 23

Instructions pour l'utilisation du Turbuhaler Première utilisation du Turbuhaler Avant d utiliser le Turbuhaler pour la première fois, vous devez le préparer en procédant comme suit : 1. Dévissez le capuchon et enlevez-le (vous pouvez entendre un cliquetis). 2. Tenez l inhalateur bien droit à la verticale, la molette rouge vers le bas. Ne tenez pas l inhalateur par l embout buccal. 3. Tournez la molette rouge à fond dans un sens puis à fond dans l autre (comme sur le schéma, le premier sens par lequel vous débutez n a pas d importance). Vous entendrez un «clic». 4. Répétez cette manipulation une deuxième fois. Le Turbuhaler est maintenant prêt à l emploi. Pour prendre la première dose, et les suivantes, veuillez continuer selon les indications figurant ciaprès : Utilisation du Turbuhaler 1. Dévissez le capuchon et enlevez-le. 2. Tenez l inhalateur bien droit à la verticale, la molette rouge vers le bas. Ne tenez pas l inhalateur par l embout buccal. 3. Tournez la molette rouge à fond dans un sens puis à fond dans l autre (le premier sens par lequel vous débutez n a pas d importance). Vous entendrez un «clic» la dose est chargée et prête à être inhalée. 4. Souffler en dehors du Turbuhaler. 5. Placez l embout buccal entre vos dents. Ne mâchez pas, ne mordez pas l embout buccal. Fermez la bouche et inspirez profondément à travers l embout buccal. 6. Avant d expirer, retirez l inhalateur de votre bouche. Vous n avez rien ressenti lors de l inhalation? Ceci est normal : la quantité de poudre délivrée est très faible et vous pouvez ne pas avoir perçu de goût particulier. Toutefois, si vous avez respecté les instructions, vous pouvez être sûr que la dose a été inhalée et que le produit est maintenant au niveau des poumons. 7. Si plusieurs doses vous ont été prescrites par votre médecin, recommencer les étapes 2 à 6. 8. Revissez fermement le capuchon après usage 9. Rincez-vous la bouche à l eau, sans avaler l eau, après inhalation du traitement de fond continu (matin et soir). Il n est habituellement pas nécessaire de se rincer la bouche après les doses de Symbicort Turbuhaler prises pour le soulagement des symptômes. L embout buccal est fixé à l inhalateur et ne doit donc pas être retiré ou dévissé. Ne pas utiliser le Turbuhaler s il est endommagé ou si l embout buccal s est détaché. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 24

Entretien du Turbuhaler Nettoyer l extérieur de l embout buccal régulièrement (1 fois par semaine) avec un linge propre et sec. Ne pas utiliser d eau ou de liquide pour nettoyer l embout buccal. Quand devez-vous commencer à utiliser un autre Turbuhaler? Symbicort Turbuhaler comporte un indicateur de doses indiquant le nombre de doses restant dans le réservoir. Il est gradué de 10 en 10. Au départ, lorsque l inhalateur n a pas été utilisé, l indicateur affiche la totalité du nombre de doses présentes dans le réservoir, soit 120. Au fur et à mesure de l utilisation, l indicateur affiche toutes les dix doses, soit par un trait soit par un chiffre, le nombre de doses restantes. Il n indique donc pas la prise de chaque dose unitaire. Lorsqu il reste environ 20 doses dans l inhalateur, une marque rouge apparaît en haut de la fenêtre du compteur. Si nécessaire, n oubliez pas de contacter votre médecin suffisamment tôt pour prévoir le renouvellement de la prescription. Lorsque la fenêtre de l indicateur est intégralement rouge avec le chiffre zéro au milieu, il n y a plus de médicament dans le Turbuhaler. Il est toujours possible d actionner la molette, mais l indicateur ne bougera plus. Vous devez utiliser un nouveau Turbuhaler. INFORMATIONS IMPORTANTES : La molette continue de tourner avec des «clics» même lorsque le Turbuhaler est vide. Si vous agitez l inhalateur vide vous pouvez entendre un bruit à l intérieur. C est le dessiccant : il s agit d un agent déshydratant qui permet de protéger le médicament de l humidité. Par conséquent le bruit entendu ne signifie pas qu il reste du médicament. Lorsque vous dévissez ou revissez le capuchon, vous ne devez pas tourner la molette rouge. Vous ne devez donc pas entendre de «clic» lorsque vous enlevez et remettez le capuchon. La molette doit être tournée uniquement pour charger une dose de médicament. Si par erreur vous avez fait plusieurs «clics» consécutifs avant de prendre votre dose, ne vous inquiétez pas : il n y aura toujours qu une seule dose prête à être inhalée. Toutefois, le fait d actionner la molette fait tourner l indicateur de doses. Durée du traitement Ce médicament doit être utilisé de façon régulière et aussi longtemps que votre médecin vous l'aura conseillé. CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 25

Symptômes et instructions en cas de surdosage Si vous avez pris plus de SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation que vous n auriez dû : Consultez votre médecin ou votre pharmacien. Les symptômes les plus fréquents pouvant survenir en cas de surdosage sont tremblements, maux de tête ou battements cardiaques rapides. Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses Si vous oubliez de prendre SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation : Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Toutefois si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante comme prescrit. Risque de syndrome de sevrage Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce médicament, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? Description des effets indésirables Comme tous les médicaments, SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation est susceptible de causer des effets indésirables, bien que tout le monde n y soit pas sujet. En cas d apparition de l un des effets indésirables suivants, cessez d utiliser Symbicort Turbuhaler et parlez-en à votre médecin immédiatement : Gonflement du visage, en particulier au pourtour de la bouche (langue, et/ou gorge et/ou difficulté pour avaler) ou urticaire associé à des difficultés pour respirer (angioedème) et/ou sensation soudaine de malaise. Ces effets sont les signes d une réaction allergique. Leur fréquence est rare, survenant chez moins de 1 personne sur 1000. Sifflements bronchiques survenant soudainement après inhalation du médicament. La fréquence d apparition est très rare, affectant moins de 1 personne sur 10 000. Autres effets indésirables possibles : Fréquents (moins de 1 personne sur 10) Palpitations, tremblements (de plus ou moins grande intensité). Ces effets sont en général modérés et disparaissent généralement avec la poursuite du traitement. Candidose buccale (infection de la bouche due à des champignons microscopiques : les candida). Elle peut être prévenue en se rinçant la bouche après inhalation du produit. Irritation légère de la gorge, toux et enrouement Maux de tête Peu fréquents (moins de 1 personne sur 100) Agitation, nervosité, anxiété Troubles du sommeil Sensation de vertige Nausées Battements cardiaques rapides Ecchymoses Crampes musculaires CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 26

Rares (moins de 1 personne sur 1000) Eruption cutanée, démangeaisons Bronchospasme (resserrement des bronches se traduisant par un sifflement bronchique). Si le sifflement apparaît brusquement après l utilisation de Symbicort Turbuhaler, ne renouveler pas la prise de Symbicort Turbuhaler et contactez votre médecin. Diminution du taux de potassium dans le sang. Battements de cœur irréguliers Très rares (moins de 1 personne sur 10 000) Dépression Troubles du comportement, principalement chez les enfants Douleur dans la poitrine ou sensation de serrement dans la poitrine (angine de poitrine) Augmentation du taux de sucre dans le sang (glycémie) Troubles du goût tel que goût désagréable dans la bouche Variation de la pression artérielle Les corticoïdes inhalés peuvent interférer sur la production normale des hormones stéroïdiennes de l organisme, en particulier lors de traitements au long cours à forte dose. Ces effets comprennent : des modifications de la densité minérale osseuse (ostéoporose) cataracte (opacification du cristallin) glaucome (augmentation de la pression interne dans l œil) ralentissement de la croissance des enfants et des adolescents des effets sur les glandes surrénales (petite glande située sur chaque rein) Le risque de survenue de ces effets est beaucoup moins probable avec les corticoïdes inhalés que les corticoïdes oraux. Si certains effets indésirables deviennent graves, ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Date de péremption Replacez toujours le capuchon après avoir utilisé Symbicort Turbuhaler. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette. La date de péremption s entend au dernier jour du mois indiqué. Conditions de conservation Conservez Symbicort Turbuhaler à une température ne dépassant pas +30 C, dans un endroit sûr, hors de portée des enfants. Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Liste complète des substances actives et des excipients Que contient SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation? Les substances actives sont : Budésonide... 160,00 microgrammes Fumarate de formotérol dihydraté... 4,50 microgrammes Pour une dose délivrée CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 27

L autre composant est : Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait). Forme pharmaceutique et contenu Qu est ce que SYMBICORT TURBUHALER 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation et contenu de l emballage extérieur? Ce médicament se présente sous forme de poudre pour inhalation blanche en dispositif inhalateur de 60 ou 120 doses, composé d un corps blanc et d une molette rouge. Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent Titulaire ASTRAZENECA 1 PLACE RENAULT 92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX Exploitant ASTRAZENECA 1 PLACE RENAULT 92844 RUEIL-MALMAISON CEDEX Fabricant ASTRAZENECA AB KVARNBERGAGATAN 12 151 85 SÖDERTÄLJE SUEDE ou N.V. ASTRAZENECA S.A. SCHAESSESTRAAT 15 9070 DESTELBERGEN BELGIQUE ou ASTRAZENECA UK LTD SILK ROAD BUSINESS PARK MACCLESFIELD CHESHIRE SK10 2NA ROYAUME-UNI ou CORDEN PHARMA GmbH OTTO-HAHN-STRAßE 68723 PLANKSTADT ALLEMAGNE ou ASTRAZENECA GmbH TINSDALER WEG 183 22880 WEDEL ALLEMAGNE ou ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN LA RELVA S/N 36400 PORRIÑO PONTEVEDRA ESPAGNE CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 28

Noms du médicament dans les Etats membres de l'espace Economique Européen Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur. Date d approbation de la notice La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}. AMM sous circonstances exceptionnelles Informations Internet Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l Afssaps (France). Informations réservées aux professionnels de santé Autres CIS : 6 123 744 8 M000/1000/003 29