Fondation Simone et Cino del Duca

La Fondation a pour objet, par le moyen de prix, de bourses et de subventions, de favoriser la recherche scientifique et de concourir à la conservation et la mise en valeur du patrimoine culturel en France et à l étranger. Trois Grands Prix sont attribués chaque année: Le Prix scientifique, d un montant de 300 000 euros, destiné à récompenser une équipe de chercheurs scientifiques français ou étrangers. Le Prix mondial, d un montant de 300 000 euros, destiné à récompenser ou mieux faire connaître un auteur français ou étranger, dont l œuvre constitue, sur le plan scientifique ou littéraire, un message d humanisme moderne. Le Prix d archéologie, d un montant de 200 000 euros, destiné à aider aux engagements de l archéologie française en France ou à l étranger. En 2006 Le Prix scientifique récompense le docteur Geneviève ALMOUZNI, directeur de l unité mixte de recherche dynamique nucléaire et plasticité du génome du C.N.R.S. / Institut Curie, responsable de l équipe de recherche dynamique de la chromatine, pour ses travaux sur l assemblage du matériel génétique et sa dynamique. Le Prix mondial récompense l historien de l art et essayiste Jean CLAIR, pour l ensemble de son œuvre. Membres du jury du Prix scientifique : - M. Jean-François Bach, Secrétaire perpétuel de l Académie des sciences - M. Joël Bockaert, de l Académie des sciences - M. Pierre Corvol, de l Académie des sciences - M. Jules Hoffman, vice-président de l Académie des sciences, président du jury - M. Alain Israël, de l Académie des sciences - M. Marc Jeannerod, de l Académie des sciences - M. Henri Korn, de l Académie des sciences - M me Nicole Le Douarin, de l Académie des sciences - M me Dominique Meyer, de l Académie des sciences - M. Michel Pouchard, de l Académie des sciences Membres du jury du Prix mondial : - M. Raymond Barre, de l Académie des sciences morales et politiques - M. Alain Besançon, de l Académie des sciences morales et politiques - M. Édouard Brézin, président de l Académie des sciences - Mme Hélène Carrère d Encausse, Secrétaire perpétuel de l Académie française - M. Alain Decaux, de l Académie française - M. Jean Dercourt, Secrétaire perpétuel de l Académie des sciences - M. Marc Fumaroli, de l Académie française et de l Académie des inscriptions et belles-lettres - M. François Jacob, de l Académie française et de l Académie des sciences 19

Le Prix scientifique 2006, doté de 300 000 euros récompense le docteur Geneviève Almouzni Fondation Simone et Cino del Duca Le docteur Geneviève Almouzni 1998-99 1996 1980-84 1985 1988 2001 1999 1994-1998 1996 1991 1993 1989-1993 1988 1989 Née le 9 août 1960 Directeur de recherche de 1re classe au C.N.R.S. Directeur de l UMR 218 C.N.R.S./Institut Curie Dynamique Nucléaire et Plasticité du Génome Titres universitaires / Formation Formation futurs dirigeants, IPGR (Promotion Giavanni Domenico Cassini) Habilitation à diriger des recherches (HDR) École normale supérieure et Université Paris 6, France CAPET, agrégation, licence et maîtrise Biochimie et Nutrition Biochimie École normale supérieure - Université Paris 6 et Institut Pasteur, France DEA Microbiologie - Virologie Université Paris 6, France thèse de doctorat en Microbiologie Fonctions dans la recherche Promotion au grade de directeur de recherche 1re classe au C.N.R.S. Jan. 2000 - Directeur de l UMR 218 CNRS/Institut Curie Dynamique Nucléaire et Plasticité du Génome Directeur de l UMR 218 CNRS/Institut Curie Génotoxicologie et Modulation de l Expression Génique Direction d une équipe ATIPE (n 7) Dynamique fonctionnelle de l organisation de la chromatine au cours du développement (1994-1997). Cette ATIPE s est intégrée dans le contexte du programme de groupe Junior à l Institut Curie pour une durée de 5 ans (1994-1998) UMR 144 Promotion au grade de directeur de recherche 2 e classe au C.N.R.S. Scientifique Associé (bourse long terme EMBO) Laboratoire du Dr. A. Wolffe, NIH, Bethesda, USA. Chargée de recherche au C.N.R.S. (CR2) laboratoire du Dr. M. Méchali, Institut Jacques Monod, Paris. Chercheur post-doctorant - laboratoire du Dr. A. Wolffe, NIH, Bethesda, USA. Distinctions Bourse de l École normale supérieure (1980-84) Ancien normalien doctorant (enseignant à l Université Paris 6) (1985-87) Bourse de l Association of Cancer Research (ARC) (1987-88) Bourse post-doctorale long terme EMBO (1991-93) Responsable d une équipe ATIPE CNRS à l Institut Curie, Paris (1996) Membre élu EMBO (2000) Médaille d argent du C.N.R.S. (2000) Prix du Comité départemental des Yvelines de la ligue contre le cancer (2003) Membre de Faculty of 1000 Biology (2003) Membre élue du Scientific Advisory Committee (SAC) de l EMBL (Heidelberg, Allemagne) (2005-07) Activités professionnelles - Coordination de programmes de recherche (les plus récents) Paramètres épigénétiques Programme collaboratif entre le CEA et l Institut Curie (2002-05) réseau de 10 équipes Réseau d excellence Épigenome (2004-08) réseau européen de 25 membres permanents et 12 Nouvelles Equipes Emergentes Cancer du sein et épigénétique Cancéropôle Ile-de-France (2005-07) réseau de 14 équipes Dynamique de la chromatine et maintien de l information génétique Équipe labéllilée la Ligue (2002-06) Les ARNs centromériques (CenRNAs) et la formation de l hétérochromatine chez les mammifères ANR (Agence nationale sur le cancer) (2005-08) Séminaires et conférences sur invitation : Environ 190 en Europe, aux États-Unis et au Japon Encadrement / Enseignement Encadrement de 8 Masters, 10 Thèses de doctorat, 20 chercheurs post-doctorants, 4 chercheurs en congés sabbatique Responsable de l équipe Dynamique de la Chromatine comprenant 4 chercheurs statutaires et 2 techniciens Directeur de l UMR 218 C.N.R.S./Institut Curie comprenant environ 50 personnes. Supervision de 4 chefs d équipe et des services communs (5 personnes). Organisation du Module européen d Enseignement Épigénétique, Chromatine et Organisation du Noyau : du normal au pathologique (depuis 2004) 20

Résumé des recherches du docteur Geneviève Almouzni Au cœur des cellules, les informations dites génétiques sont inscrites sur l ADN, un livre composé d environ 3 milliards de cryptogrammes. Sous forme d un ruban déroulé, le génome humain couvre une longueur d environ deux mètres. Ces deux mètres d ADN sont rangés dans le noyau de chaque cellule (d un diamètre moyen de quelques microns) de manière très organisée, sous une forme appelée chromatine. Il s agit à la fois d être contenu dans un espace réduit et d utiliser à bon escient les informations pertinentes dans chaque cellule. D une manière schématique, il s agit de bien ranger les choses dans chaque cellule afin qu elle remplisse ses tâches spécifiques. Pour cela, des protéines nucléaires, les histones, sont utilisées afin de compacter le matériel génétique, un peu comme des bobines autour desquelles s enroulerait l ADN. De plus, chacune de ces bobines peut être étiquetée afin d apporter des indications quant à l utilisation du code génétique localement. Une étiquette pourra ainsi préciser s il s agit de produire ou non un transcrit à un moment donné. Ces informations utiles pour la décision de la synthèse de toutes les protéines dans chacune de nos cellules se superposent au code génétique. Ce premier niveau d organisation de notre matériel génétique illustre l importance d un niveau de régulation qu on appelle épigénétique. Les implications de ce champ de recherche commencent à se faire jour dans les domaines de la biologie du développement, du clonage, des cellules souches, et au niveau médical dans les pathologies de dérégulation de l expression des gènes, par exemple le cancer. Les travaux du docteur Geneviève Almouzni (Institut Curie/C.N.R.S., Paris) centrés sur l interaction entre la génétique et l épigénétique, visent à comprendre comment notre matériel génétique peut être bien rangé et bien lu. Elle a ainsi analysé l importance de facteurs clefs dans l organisation de la chromatine. Elle s est intéressée d une part, aux composants fondamentaux de la chromatine, tels que les histones, à leurs modifications, et à leurs variants, pour comprendre comment elles participent à l organisation du génome en permettant un tri en domaines distincts. D autre part, elle a également cherché à comprendre comment ces composants fondamentaux sont utilisés de façon dynamique et assemblés à chaque fois que la cellule en a besoin : lors de la réplication de son ADN, lors de sa réparation lorsqu elle fait face à des dommages, et lors du développement. Elle a ainsi pu montrer que certains facteurs d assemblage représentent des marqueurs diagnostic d intérêt médical dans le cancer du sein, comme par exemple le facteur CAF-1(Chromatin Assembly Factor 1). De façon imagée, on pourrait comparer le code génétique à un annuaire répertoriant tous les habitants d une ville avec leur adresse, et l organisation spatiale à un plan de la ville permettant de situer les gens les uns par rapport aux autres et de savoir dans quel quartier ils résident - calme ou trépidant, etc. Pour préserver ce niveau d information, on ne peut donc se contenter de dupliquer l annuaire, il faut également reproduire la carte. Ainsi, lors de la réplication de l ADN de nos cellules, il faut dupliquer l information génétique, mais aussi cette organisation spatiale, si l on veut préserver la totalité des informations initiales. De plus, pour le bon fonctionnement de la cellule, les informations contenues dans l ADN doivent pouvoir être consultées à tout moment, ce qui nécessite une très grande dynamique et une grande plasticité de la chromatine et de ses composants fondamentaux, les protéines histones qui peuvent être renouvelées, modifiées, échangées ou éliminées. Selon les besoins de la cellule, la chromatine adopte des niveaux de compaction différents : - au moment de la mitose, quand la cellule est sur le point de se diviser, la chromatine se condense au maximum sous la forme de chromosomes ; - lorsqu un gène doit s exprimer ou être réparé, la chromatine se réarrange localement pour faciliter l accès des protéines chargées d effectuer ces opérations ; ainsi, dans le contexte de la fabrication des protéines lors de la transcription, le degré de compaction module la lecture de l ADN par les facteurs de transcription et, par conséquent, dicte le degré d expression des gènes. Il s agit donc de comprendre comment les protéines histones sont apportées au bon moment. La contribution majeure de Geneviève Almouzni a consisté à mettre en évidence l importance de facteurs appelés chaperons d histones, qui participent au tranfert d histones d un site à un autre. Ces protéines 21

accompagnatrices garantissent l utilisation des histones de manière efficace, en gérant les flux de demande et de réponse. CAF-1 joue un rôle critique dans l utilisation des histones coordonnées à la réplication de l ADN ; d une manière complémentaire, HIRA s occupe de la situation en dehors de la synthèse d ADN. ASF-1 régule la circulation pour éviter des encombrements. Et il en a d autres encore Ces chaperons fonctionnent en équipe et se passent les histones les uns aux autres comme une bonne équipe de basket sans laisser tomber leur balle, et il est capital pour la cellule de ne pas laisser les histones seules. Lorsque les histones solitaires sont en nombre excessif, il y a arrêt de jeu. Une compréhension de la chaîne d assemblage de la chromatine, de la manière dont on embobine et débobine la chromatine est un enjeu majeur des recherches en épigénétique. À l heure où le décryptage des séquences du génome de nombreux organismes est largement avancé, l appréciation de l importance de son organisation topologique dans le noyau des cellules eucaryotes devient cruciale. Geneviève Almouzni s est intéressée aux paramètres déterminants dans cet agencement spécifique. Elle s est ainsi engagée dans une recherche visant à comprendre comment cette organisation fine est mise en place, reproduite, et comment elle peut évoluer au cours du développement embryonnaire, au cours du cycle cellulaire et en fonction de changements environnementaux. Elle a plus particulièrement étudié les stress génotoxiques ou les agents capables d endommager l ADN, qui sont utilisés pour éliminer des cellules cancéreuses. Enfin, dans la mesure où les défauts de réparation conduisent à des prédispositions au cancer, le lien entre réparation et dynamique de la chromatine a été privilégié. L ensemble de ses travaux sur l assemblage du matériel génétique et sa dynamique ont permis de faire un pas important dans la compréhension de cette organisation ultrasophistiquée qu est la chromatine. À l avenir, ces travaux devraient permettre de mieux appréhender les dysfonctionnements intervenant dans l organisation spatiale du génome, notamment dans des syndromes d instabilité génétique. À terme, ces connaissances pourront avoir des retombées dans le traitement de nombreuses maladies impliquant des altérations génétiques, et tout particulièrement en cancérologie. Annexe : Petit glossaire en relation avec la chromatine Centromères : Régions des chromosomes qui assurent la ségrégation des chromosomes nouvellement dupliqués entre les cellules-filles. Chromatine : Structure de base des chromosomes, constituée principalement par l ADN et les histones, et située dans le noyau. Hétérochromatine : Se définit par opposition à l euchromatine. Ce sont deux régions distinctes dans le noyau. L hétérochromatine est définie historiquement comme une région du noyau qui ne change pas d état de condensation au cours du cycle cellulaire. Ses propriétés sont considérées comme généralement répressives pour la transcription. Histones : Protéines autour desquelles l ADN s enroule pour former le nucléosome. Nucléosome : Unité fondamentale de la chromatine pouvant s apparenter à une perle composée d une courte longueur d ADN enroulé autour d un coeur protéique composé d histones. Protéine ASF-1 (Anti-Silencing Function 1) : Protéine capable d aider CAF-1 dans sa fonction d assembleur Protéine CAF1 (Chromatin Assembly Factor 1) : Protéine participant à l assemblage de l ADN au cours de la réplication ou lors de la réparation. Protéine HIRA (ainsi nommée en raison de son homologie avec les protéines de la levure, (HIR pour histone regulating protein) Hir related factor A) : Protéine participant à l assemblage de l ADN sans synthèse réplicative ou de réparation. 22

Principales publications Almouzni G. & Méchali, M. (1988). Assembly of spaced chromatin : Involvement of ATP and DNA topoisomerase activity. EMBO J., 7, 4355-4365. Almouzni G., Méchali M. & Wolffe A.P. (1990). A competition exists between transcription complex assembly and chromatin assembly on replicating DNA. EMBO J., 9, 573-582. Almouzni G. & Wolffe A.P. (1993). Replication coupled chromatin assembly is required for the repression of basal transcription in vivo. Genes and Dev., 7, 2033-2047. Almouzni G., Dimitrov S., Khochbin S. & Wolffe A.P. (1994). Histone acetylation influences both gene expression and development of Xenopus. Dev. Biol., 165, 654-669. Almouzni G. & Wolffe A.P. (1995). Constraints on transcriptional activator function contribute to transcriptional quiescence during early Xenopus embryogenesis. EMBO J., 14, 1752-1765. Gaillard P-H.L, Martini E. M-D., Kaufman P.D., Stillman B., Moustacchi E. & Almouzni G. (1996). Chromatin assembly coupled to DNA repair : a new role for chromatin assembly factor-1. Cell, 86, 887-896. Gaillard P.-H.L., Moggs J.G., Roche D.M., Quivy J.P., Becker P.B., Wood R. D. & Almouzni G. (1997). Initiation and bidirectional propagation of chromatin assembly from a target site for nucleotide excision repair. EMBO J., 16, 6281-6289. Martini E., Roche D.M., Marheineke K., Verreault A.& Almouzni G. (1998). Recruitment of phosphorylated chromatin assembly factor 1 to chromatin following UV irradiation of human cells. J. Cell. Biol., 143, 3, 563-575. Taddei A., Roche D., Sibarita J.B., Turner B.M. & Almouzni G. (1999) Duplication of heterochromatin at late replication foci. J. Cell. Biol., 147, 1-14. Ladoux B., Quivy J.P., Doyle P., du Roure O., Almouzni* G. & Viovy* J.L. (2000) Fast kinetics of chromatin assembly revealed by singlemolecule video-microscopy and scanning force microscopy.* Contribution équivalente. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 14251-14256. Taddei A., Maison C., Roche D. & Almouzni G. (2001) Reversible disruption of pericentric heterochromatin and centromere function by inhibiting deacetylases in mammalian cells. Nature Cell Biol., 3, 114-120. Quivy* J.P., Grandi* P. & Almouzni G. (2001) Dimerization of the largest subunit of Chromatin Assembly Factor-1 : Importance in vitro and during Xenopus early development.* Contribution équivalente. EMBO J., 20, 2015-2027. Maison C., Bailly D., Peters A., Quivy J.P., Roche D., Taddei A., Lachner M., Jenuwein T. & Almouzni G. (2002) Higher-order structure in pericentric heterochromatin involves a distinct pattern of histone modification and an RNA component. Nature Genetics, 30, 329-334. Mello J., Silljé H., Roche D., Kirschner D., Nigg E. & Almouzni G. (2002) Human ASF-1 and CAF-1 interact and synergyze for a repair coupled nucleosome assembly pathway. EMBO Reports, 3, 329-334. Ray-Gallet D., Quivy J.P., Scamps C., Martini E., Lipinski M. & Almouzni G. (2002) HIRA is critical for a nucleosome assembly pathway independant of DNA synthesis. Mol. Cell, 9, 1091-1100. Tagami H., Ray-Gallet D., Almouzni G. & Nakatani Y. (2004) Histone H3.1 and H3.3 complexes mediate nucleosome assembly pathways dependent or independent of DNA synthesis. Cell, 116, 51-61. Polo S., Theocharis S.E., Klijanienko J., Savignoni A., Asselain B., Vielh P. & Almouzni G. (2004) Chromatin assembly factor-1, a marker of clinical value to distinguish quiescent from proliferating cells. Cancer Res., 64, 2371-2381. Guenatri M., Bailly D., Maison C. & Almouzni G. (2004) Mouse centric and pericentric satellite repeats form distinct heterochromatin domains. J. Cell. Biol., 166, 493 505. Quivy J.P., Roche D., Kirschner D., Tagami H., Nakatani Y. & Almouzni G (2004). A CAF-1 dependent pool of HP1 during heterochromatin duplication. EMBO J., 23, 3516-3526. Groth A., Ray-Gallet D., Quivy J.P., Lukas J., Bartek J. & Almouzni G. (2005) Human Asf1 regulates the flow of S-phase histones during replicational stress. Mol. Cell, 17, 301-311. 23