Cancers colorectaux métastatiques du sujets agés Voir publi EOTC Leïla BEGIE LEFEVE Centre Georges François Leclerc UCOG Bourgogne lbengrine@cgfl.fr Allongement de la survie globale en 2 ans Cancer colorectal métastatique OS estimate 1..8.6.4 199 1991 1992 1994 1995 1997 1998 2 21 23 24 26* PFS (months) 9 6 5-FU bolus 5-FU continuous Aflibercept ramucirumab Avastin 5-FU + CPT11 5-FU + oxaliplatin egorafenib Panitumumab Cetuximab.2 3 UFT/Xeloda 12 24 36 48 6 Months Kopetz, et al. JCO 29 1 2 3 4 5 esponse (%) Doatet al JGO 214 Doatet al JGO 214 1
Les outils Chimiothérapie Chirurgie des métastases Soins de support OS 8.4 vs>2 mois Doatet al JGO 214 Les situations / les objectifs LA CHIUGIE Métastases opérables Longue rémission / guérison Métastases inopérables Longue survie sans progression Augmentation de la survie Maintien de la qualité de vie 5 à 75% des patients ayant un cancer colorectal avancé ont des métastases hépatiques (1) 15 à 25% des patients ont des métastases hépatiques lors du diagnostic (1, 2) 2 à 35% des patients ayant une maladie métastatique ont des lésions limitées au foie (3) 1 -. Kemeny, F. Fata, J. Hepatobiliary Pancreas Surg., 1999; 6: 39-49 2 - JK. Seifert, J.. Coll. Surg. Edinb., 1998; 43: 141-54 3 - MM. Borner, Ann. Oncol., 1999; 1, 6: 623-26 CHIUGIE DES METASTASES HEPATIQUES Study design % des patients 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 12 patients ayant un CC avec métastases hépatiques 6 patients opérés 25% 6 patients non opérés 1 2 3 4 5 6 7 8 5 ans Survie (mois) a n d o m iz e FOLFOX4 6 cycles Surgery =364 patients (3 months) Surgery FOLFOX4 6 cycles (3 months) EOTC Lancet 213 2
PFS in eligible patients Chimiothérapie ou soins palliatifs? - Il faut traiter tout patient capable de recevoir une chimiothérapie : MS 11 mois vs 5 mois (Scheithauer, 1993) - Il faut traiter d emblée et non pas attendre les symptômes : + 5 mois (GTAG, 1992) CACE COLOECTAL METASTATIQUE Critères de décision La chimiothérapie : Ùest palliative Ùprolonge la survie Ùaméliore la qualité de vie Ùen première et en seconde ligne Ù3eme ligne? Facteurs liés au patient: intérêt de l évaluation gériatrique Facteurs liés à la tumeur Balance bénéfice / risque Taux de réponse? Prolongement PFS? Prolongement SG? Profile toxicité Disponibilité des drogues, coûts remboursements Escalade Stratégies Molécules «classiques» 5-FU 5-FU-oxaliplatine 5-FU - irinotecan Bithérapies d emblée 5-Fluorouracil : fluoropyrimidine Oxaliplatine : DACH-platine Irinotécan (CPT11) : inh. topoisomérase I AD A 5-FU-oxaliplatine 5-FU - irinotecan 5-FU - irinotecan 5-FU-oxaliplatine 3
La chimiothérapie Les combinaisons 5-Fluorouracile Bolus (Mayo Clinic) Oxaliplatine Fluoropyrimidine Irinotécan Continu (24-48h) Dérivés oraux du 5-FU Capécitabine (Xeloda ) Irinotécan (Campto ) XELOX FOLFOX Xeloda (capécitabine) 5-FU XELII FOLFII FOLFII3 Oxaliplatine (Eloxatine ) FOLFIIOX Capecitabine LV5FU2 (1984) FOLFUHD (1992) B 4 B 4 2 6 2 6 5 15-2 5 15-2 Capecitabine Intestine DPD Liver Capecitabine CE 5'-DFC CyD CyD Tumor 5'-DFC Simplifié (1996) 4 B 4 24-3 5'-DFU 5'-DFU Thymidine phosphorylase (TP) 5-FU 5'-DFC = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFU = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase Fluoropyrimidines Trousse à outil fluoropyrimidines Pilier du traitement du cancer colorectal Activité maintenue 1-3 ligne Pas de différence de dosage chez les sujets agés Abdi et al. Cancer chemoth pharmacol 214 Perfusion continue meilleur ratio bénéfice/risque Importance de la dose Penser au déficit en DPD en cas de toxicité inhabituelle Questions : Monothérapie en première ligne mais : Faible taux de réponse PFS courte Surveiller la peau (syndrome mains pieds, crevasses) Eviter le soleil Traiter la diarrhée / prévenir deshydratation Prévenir/traiter mucite Explication / carnet patient pour le Xeloda Avant chaque injection/cycle oral FS plaquettes créatinine Attention la dose de capecitabine s adapte à la fonction rénale Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter La diarrhée La mucite sévère La fièvre 4
Oxaliplatine Eloxatine C95 FOLFOX4 Mode d'action liaison à la guanine de l'ad, ponts intra et interbrins FOLFOX4 (1995) B 4 2 6 85 B 4 2 6 Indications Associé au 5-FU = FOLFOX Associé au CPT11 = XELOX Associé au bevacizumab Bilan pré-folfox ou XELOX FS plaquettes, OT/Diapason Effets secondaires europathie Leuco, thrombop Allergies C95 42 patients FOLFOX4 LV5FU2 5,7% PFS 35,6 weeks OS 16,2 months 22,3% PFS 26,1 weeks OS 14,7 months de Gramont et al. (2) Oxaliplatine Activité maintenue 1-2 ligne (, PFS, OS) Jamais en monothérapie (synergie avec 5-FU) Limites : neurotoxicité cumulative europrotection Stop and Go Limiter à 6 cycles Problèmes : Toxicité cumulative de l oxaliplatine Durée de traitement vs allongement de la survie OPTIMOX1 studies 1 OPTIMOX 1 eurotoxicity FOLFOX4 vs 7 OPTIMOX-1 1 (n=62) FOLFOX4 until treatment failure FOLFOX7 slv5fu2 FOLFOX7 PFS 9 months 8.7 months % of patients 18 16 14 12 1 8 6 4 2 PFS = progression-free survival 1. Tournigand, et al. JCO 26 1 3 5 7 9 FOLFOX4 FOLFOX7 11 13 15 17 19 21 23 cycles 5
Oxaliplatine-free interval : 6 mois FOLFOX4 in Elderly Patients with Colon Cancer : A Pooled Analysis Survival probabilities..25.5.75 1. 6 12 18 24 3 36 42 48 Time in months umber at risk 114 78 4 2 1 9 5 2 171 15 11 58 31 18 13 4 3 Oxaliplatin free interval < 6 months Oxaliplatin free interval < 6 months Kaplan-Meier survival estimates >6mois Study Comparator regimen Setting MOSAIC 1 5-FU/LV Adjuvant 2246 9741 2 IFL 1 st Line 546 de Gramont 3 5-FU/LV 1 st Line 42 othenberg 4 5-FU/LV 2 nd Line 53 Total 3742 Oxaliplatin free interval < 6 months Oxaliplatin free interval > 6 months 1 André et al, EJM 24; 2 Goldberg et al, JCO 24; 3 de Gramont et al, JCO 2; 4 othenberg et al, JCO 23 Oxaliplatin-based chemotherapy: DFS - PFS Adverse Events (Gr > 3) <7 years 5 p =.4 16 45 4 35 Age < 7 Age > 7 14 12 p =.37 p =.38 Age < 7 Age > 7 7 years a te, G r a d e 3 + 3 25 2 15 1 5 p =.4 p =.8 a t e, G r a d e 3 + 1 8 6 4 2 p =.38 p =.2 eutropenia Thrombocytopenia Fatigue eurotoxicity Diarrhea ausea/vomiting 6 Day Mortailty Goldberg,. M. et al. J Clin Oncol; 24:485-491 26 Trousse à outil oxaliplatine CPT11 - irinotecan - Campto Surveiller la neuropathie Examen neurologique a chaque cycle : OT / diapason / interrogatoire (boutons, papiers, stylo) Traiter les nausées (modérées) Avant chaque injection FS plaquettes créatinine Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter Spasme laryngé : pendant perf Saignement aigü : très rare Mode d'action inhibition de la topoisomérase I Attention UGTA1 Indications Associé au 5-FU = FOLFII Associé au CPT11 = CAPII Associé au cetuximab/aflibercept/ bevacizumab Bilan pré-folfii FS, Plaquettes, BILIUBIE, Effets secondaires Alopécie Leuconeutropénie Diarrhées 6
CPT-11 I FIST LIE CPT-11 I FIST LIE A D O M I S A T I O 683 patients MAYO CPT-11 5FULV+CPT-11 21% PFS 4,3 m SG 12,6 m 18% PFS 4,2 m SG 12, m 39% PFS 7, m SG 14,8 m A D O M I S A T I O LV5FU2 21% LV5FU2 AIO PFS 4,4 m AIO OS 14,1 m 385 patients LV5FU2+CP 35% LV5FU2+CPT11 AIO+CPT-11 PFS 6,7 m AIO+CPT11 OS 17,4 m Metastatic colorectal cancer Irinotecan. <7 ans >7 ans 5-FU CPT11 5-FU Median survival rates reported among elderly patients with colorectal cancer treated with irinotecan-based regimens Kohne, C.-H. et al. Oncologist 28;13:39-42 Folprecht G et al. JCO 28;26:1443-1451 Trousse à outil irinotécan Surveiller/traiter la diarrhée Avant chaque injection FS plaquettes + bilirubine+ créatinine Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter Fièvre Diarrhée Folprecht G et al. JCO 28;26:1443-1451 7
C97-3 C97 Overall survival A D O M I S A T I O FOLFOX6 181 cycles FOLFII 1562 cycles 54% PFS 8, m OS 2,6 m 56% PFS 8,5 m OS 21,5 m FOLFII 511 cycles FOLFOX6 63 cycles 1..8.6.4.2 FOLFII/FOLFOX FOLFOX/FOLFII Median 21,5 months 2,6 months p =.99 Folfiri/Folfox Folfox/Folfiri 226 patients 6 12 18 24 3 36 42 48months 2 cibles : Schematic of an endothelial cell depicting VEGF-1, VEGF-2, and VEGF-3 and the mechanisms of action of the antiangiogenic agents aflibercept, bevacizumab, and regorafenib. Environnement tumoral VEGF Angiogenèse VEGF trap : aflibercept TKI: regorafenib Anti-VEGF : Bevacizumab ramucirumab Cellules tumorales EGF (EGF1) Facteur de croissance Anti-EGF : Cetuximab Panitumumab Ciombor K K et al. Clin Cancer es 213;19:192-1925 213 by American Association for Cancer esearch Bevacizumab Activité en première ligne FOLFOX / FOLFII Indépendamment statut K-ras Activité en deuxième ligne Étude TML Pas d activité en monothérapie initiale Pas de toxicité cumulative ôle en entretien, étude DEAM (AVEX) Pas d efficacité en adjuvant PFS estimate XELOX/FOLFOX +/- Bevacizumab: PFS (O16966) 1..8.6.4.2 8. H =.83 [97.5% CI.72.95] (ITT) p =.23 9.4 5 1 15 2 25 Months FOLFOX+placebo/XELOX+placebo FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab =71; 547 events =699; 513 events Saltz et al., JCO 28 8
Tolérance Etude AVEX Phase III sujets agés premiere ligne Patients âgés Capécitabine P (> 7 ans) CCm non traité (n=28) Bévacizumab + Capécitabine P Sclafani et al. JGO 214 Cunningham et al SSP Trousse à outil bevacizumab Probabilité SSP 1..8.6.4.2. 5.1 mo 9.1 mo Cape + BEV (n=14) Cape (n=14) H=.53 (95% CI:.41.69) p<.1 Avant chaque injection FS plaquettes (+ bilirubine si irinotecan associé) Prise de TA Bandelette urinaire (+protéinurie des 24h si >=2+) (+bilan lié à la chimiothérapie associée) Pas de bilan particulier en intercure 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 28 3 32 34 36 38 4 Temps (mois) Patients à risque 14 121 99 8 68 55 41 28 23 16 13 9 8 3 2 2 2 2 1 Cape + BEV Cape 14 19 82 56 38 25 13 9 6 4 4 2 1 1 1 1 1 1 1 1 Ce qui doit faire alerter HTA, douleur abdominale sévère, saignement Précautions d emploi de l Avastin début de traitement au moins 28 j après chirurgie et après cicatrisation complète de la plaie chirurgicale arrêt du traitement au moins 4 à 5 semaines avant une intervention chirurgicale, une extraction dentaire ou une polypectomie endoscopique planifiée risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastrointestinal, tumeur en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne risque accru d ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne risque accru de d accident thrombo-embolique artériel si âgé de plus de 65 ans et/ou antécédent d accident thrombo-embolique artériel. Thrombose veineuse et Avastin Si traitement à dose préventive = association possible à l Avastin aspirine < 325mg/j si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure Si accident thrombo-embolique artériel = arrêt définitif de l Avastin Si accident thrombo-embolique veineux = suspension 2 semaines puis reprise si coag. Stable surveillance coag / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au moins avant chaque cure 9
Toxicité rénale et Avastin : Aflibercept Etude VELOU: FOLFII aflibercept vs FOLFII plus placebo AMM après échec de l oxaliplatine Pas d étude de sous groupe âgé Surcroit de toxicité digestif et cutané Même précaution que l avastin. 612 614 FOLFII+A FOLFII+P egorafenib Anti-EGF Voie orale 16mg jour 3 semaines sur 4. Bénéfice en survie globale montré après échec de l oxaliplatine et de l irinotecan. Pas d étude spécifique sujet agé Effets secondaires majeur: fatigue+++ toxicité cutané. COECT study: ASCO 213 Carcinogenèse colique CETUXIMAB =Erbitux PAITUMUMAB =Vectibix 32-57% K-as mut EGF1 1
Comparaison des 2 antiegf 61 Cetuximab irinotecan CCm KAS wt, prétraités PS : -2 (n = 999) 1:1 Panitumumab 6 mg/kg/2 sem. n = 499 Cétuximab 4 mg/m 2 puis 25 mg/m 2 /sem. n = 5 Objectif principal : SG (étude de non-infériorité) Pas de différence en SG ESMO 213 - D après Price T et al., abstr. LBA18, actualisé Jehn et al. EurJ cancer 214 Inhibiteurs EGF Efficacité chez les sujets agés Activité en première ligne FOLFII > FOLFOX estreint au K-ras wt Activité en deuxième et troisième ligne (attention à FIE3) Activité en monothérapie Toxicité cutanée Pas de différence en efficacité Pas de différence en terme de toxicité» Jehn, Eur J Cancer 214 ôle en entretien? Pas d efficacité en adjuvant Trousse à outil inhibiteurs EGF Surveiller la peau Appliquer les mesures de protection (cf cours dermato) Avant chaque injection FS plaquettes (+ bilirubine si irinotecan associé) Magnésémie Pas de bilan particulier en intercure Ce qui doit faire alerter La toxicité cutanée Stratégie Toujours penser à la chirurgie Les médicaments les plus actifs au début Traitements séquentiels > concomitants Allongement de la survie globale Eviter les toxicités cumulatives éintroduction d oxaliplatine 11
En pratique Conclusion Ox-Bev Xeloda-bev >6 months Ox-Bev Xeloda-bev FOLFII3 EGF_inh Ox-Bev Xeloda-bev <6 m FOLFII-Bev EGF_inh Ann oncol 215 12