Vers la prévention de la DMLA Arvo Summer Eye Research Conference Toward the prevention of Age Related Macular Degeneration July 9.12.2006 - Sanibel Harbour Resort and Spa. Fort Myers, Florida Par le Dr Isabelle AKNIN - Ophtalmologiste, Le Golfe-Juan I. Classification et dépistage de la DMLA... 4 II. DMLA et facteurs de risque... 9 III. Génétique et DMLA... 14 IV. DMLA et nutrition... 15 V. DMLA et inflammation... 22
Sommaire I. Classification et dépistage de la DMLA... 4 Tant en pratique clinique, que dans un objectif de typage génétique ou de recherche clinique et thérapeutique, il est nécessaire de progresser dans la description des différents stades de DMLA afin de les codifier en fonction de leur gravité et de leur pronostic. A cet effet, des outils permettant un dépistage de plus en plus précoce, ainsi que plusieurs nouvelles classifications ont été proposées dans cet axe, dont la très médiatisée AREDS simplifiée - 5 points, validée et utilisable en pratique clinique quotidienne. II. DMLA et facteurs de risque... 9 Comme pour toute maladie peu accessible à la thérapeutique, la prévention est le grand espoir en matière de DMLA, mais encore faut-il savoir chez qui et sur quoi il faut faire porter les actions préventives. Si le terrain génétique reste difficile à préciser, les études avancent à petits pas dans ce domaine. Mais différentes études épidémiologique ont mis en évidence des facteurs de risque important de la DMLA dont certains peuvent être la cible de modifications du comportement ou d une supplémentation préventive : Le tabac Le régime riche en graisses saturées Le régime pauvre en oméga-3 Le régime pauvre en caroténoïdes Le régime pauvre en antioxydants III. Génétique et DMLA... IV. DMLA et nutrition... 14 15 Les apports nutritionnels sont des facteurs de risque important de la DMLA, et parmi les seuls sur lesquels il est actuellement possible de faire porter une action préventive. Le niveau de preuves sur la lutéine et le DHA ne cesse de se confirmer, tandis que les oméga-3 et 6 soulèvent un intérêt croissant. Plusieurs équipes lorgnent du côté des lipides : à suivre. V. DMLA et inflammation... 22 Si les travaux présentés restent pour la plupart du domaine de la recherche en biologie moléculaire, les notions d inflammation, d oxydation, et d intoxication, ouvrent de nouvelles voies de recherche et d espoir. 3
I. Classification et dépistage des formes précoces de DMLA La DMLA est d autant plus efficacement jugulée que le diagnostic est fait précocement. D où l intérêt d évaluer, dès l apparition de signes précurseurs ou au premier stade de la maladie que constitue la MLA (Maculopathie Liée à l Age), le risque d évolution vers les formes sévères, afin de concentrer les traitements sur une population ciblée de patients, et pour pouvoir motiver la prescription. De nouvelles classifications, opérationnelles ou fondamentales, sont ainsi proposées, ainsi que des méthodes de dépistage. 1 Classification AREDS simplifiée utilisable en pratique. Clinical A.R.M. staging system. (Ron Afshari Adelman) Pratique clinique Une classification simplifiée de AREDS permet dès les stades précoces de DMLA d évaluer le risque d évolution vers une forme grave. Réduite à 5 points, elle devient utilisable en recherche clinique comme en pratique quotidienne, à partir d un simple examen à la lampe à fente. Stade 1 2 3 3a 3b 4 5 5a 5b Particularités Pas de drusen, ou moins de 10 petits drusen, d une taille inférieure à 63 µm Plus de 10 drusen d une taille < 63 µm ou moins de 15 drusen d une taille comprise entre 63 et 125 µm (intermédiaires) Absence de remaniement pigmentaire Plus de 15 drusen intermédiaires ou 1 gros drusen, d une taille > 125 µm Pas de décollement de l épithélium pigmentaire drusenoïde Présence de DEP drusenoïde Forme atrophique Forme exsudative Pas de disciforme Disciforme Score Représente un risque d évoluer vers une forme grave 0 0,5 % 1 3 % 2 12 % 3 25 % 4 50 % Le suivi à 10 ans de l étude AREDS permet d affirmer que la valeur pronostique de cette évaluation reste valable durant les 10 années suivantes. La reproductibilité de cette classification a été évaluée sur un total de 246 patients, donc 492 yeux, à l aide d une rétinographie couleur. Ces clichés ont été lus et classifiés par deux praticiens : l un chevronné (le Dr J. Seddon) et l autre inexpérimenté (l un de ses internes). La corrélation entre les 2 lectures a été hautement significative. Les auteurs considèrent donc que cette grille de lecture est utilisable aussi bien lors des essais cliniques qu en pratique courante, et pourrait constituer un référentiel. 4
2 Score de risque évolutif aux stades précoces. Pratique clinique A simple clinical scale for estimating the risk of ARMD process. (Susan B. Bressler) Les auteurs proposent également une classification simplifiée à partir de celle de l AREDS, pour qualifier le stade de la maladie, mais aussi proposer une classification pronostique des différents stades. Cette échelle de risque à 5 degrés est basée sur l évolutivité vers une forme sévère (forme néovasculaire ou atrophique de l un ou des deux yeux) des patients inclus dans l AREDS, et suivis pendant 5 ans. Sont pris en compte les drusen d une taille > 125 µm et les anomalies pigmentaires, n intéressant pas la zone fovéolaire, et cela pour chaque œil, aboutissant à un score total compris entre 0 et 4. Œil droit gros drusen Non : 0 Oui : 1 anomalies pigmentaires Non : 0 Oui : 1 Œil gauche gros drusen Non : 0 Oui : 1 anomalies pigmentaires Non : 0 Oui : 1 } soit 4 au maximum par patient Cette classification concerne les formes précoces. Si un œil est plus sévèrement atteint, son score est automatiquement de 2 points, l autre étant évalué selon l échelle ci-dessus. Pour les drusen intermédiaires (entre 63 µm et 125 µm), le score est de 0,5, soit un score de 1 si les deux yeux sont atteints. Selon les dossiers d AREDS, les auteurs déduisent le risque d évolutivité suivant : Stade 0 1 2 3 4 Risque d évolutivité à 5 ans vers une forme sévère 0 % 3 % 12 % 25 % 50 % Evolutivité à 10 ans 0,5 % 8 % 22 % 49 % 66 % En conclusion, cette classification simplifiée permet d évaluer le risque d évolution vers les formes sévères. Elle constitue un outil simple, permettant d identifier les patients ayant le plus mauvais pronostic. 5
3 Périmètre d hyperacuité préférentielle : un nouvel outil Pratique clinique de dépistage précoce? The significance of early detection in the anti angiogenic Era. (Anat Loewenstein) La détection des DMLA à un stade très précoce, avec acuité visuelle conservée, permet un meilleur pronostic, grâce aux nouvelles thérapeutiques, de plus en plus performantes. Malheureusement, le diagnostic est souvent trop tardif avec des lésions de plus de 3300 µm, dont 80 % de formes sont d emblée rétro-fovéolaires (seuls 20 % des cas ont une acuité visuelle > 20/40). La technique PHP ou Preferential Hyperacuity Perimeter est proposée pour le dépistage précoce. Une succession de lignes droites, dont un point est dévié, est projetée sur la rétine du patient qui doit indiquer s il voit une zone déformée et la localiser sur l écran de visualisation. Il semblerait que les patients soient capables, après 15 jours d entraînement à domicile, de signaler des zones de métamorphopsies minimes (ils verraient deux points déviés au lieu du seul point vraiment décalé : celui correspondant à leur métamorphopsie débutante). Ce test serait plus sensible que la grille d Amsler, car il y a, lors de la fixation du point central de l Amsler, un microbalayage autours de ce point de fixation qui occulte les métamorphopsies minimes. Le protocole comprend donc un premier entraînement de 15 jours à la maison avec un appareil simplifié, suivi d un test complet en consultation. Une auto-surveillance sera poursuivie à la maison avec l appareil simplifié. 4 Dépistages des drusen avant 50 ans. Drusen prevalence and phenotype in younger population. (Giuliana Silvestri) Epidémiologie Si les drusen des sujets de plus de 45 ans sont amplement documentés, ceux des sujets de moins de 45 ans ont été mal étudiés. Or, l émergence de facteurs génétiques dans la DMLA, d une part, et de possibilités de prévention, d autre part, incite au dépistage et l évaluation de ces drusen des sujets jeunes. Une méta-analyse portant sur 7 études épidémiologiques, a permis de constater la présence non négligeable - 1,47 % - de drusen de plus de 125 µm chez des sujets jeunes (moins de 50 ans), alors que la prévalence chez les plus de 80 ans est de l ordre de 15 %. Suite à cette analyse, une étude a été mise en place chez un optométriste. Une rétino-photographie des 45 centraux a été faite avec un rétinographe non mydriatique chez les premiers 500 patients ayant consulté. Il s agissait donc de patients ayant à priori des anomalies de la réfraction. Les images ont été randomisées selon l âge et le sexe. Un total de 997 images a été retenue, dont 20 ont été exclues car inexploitables. Des drusen ont été retrouvés dans 19,9 % des cas des 21-25 ans, et dans 25,4 % des cas des 40-45 ans. Il est à noter que 25,4 % des rétino-photographies montraient des micro-drusen, de moins de 31,5 µm. La présence de ces micro-drusen augmentait significativement avec l âge. Des drusen de plus de 63 µm étaient présents dans 20,3 % des cas, avec une prédominance entre 45 et 50 ans. Comme on pouvait s y attendre, les drusen de plus de 125 µm étaient beaucoup plus rares dans cette tranche d âge, soit seulement 2,9 % des cas. 83,6 % des drusen étaient observés dans les 6600 µm de zone centrale définie par AREDS, tandis que 21,3 % étaient focalisés en périphérie. 5 Caractérisation de la DMLA en auto-fluorescence. Auto-fluorescence characteristics of atrophy and neo-vascular ARMD. (Theodore Smith) Recherche clinique La lipofuscine est à l origine de l auto-fluorescence de l épithélium pigmentaire (E.P.). Une augmentation focale de l auto-fluorescence indique une accumulation anormale. 6
A l inverse, une disparition de l auto-fluorescence est, quant à elle, signe de mort cellulaire de l E.P. Une entité particulière a été mise en évidence, tout d abord par l équipe de Créteil. Ce sont des drusen particulièrement visibles en lumière bleue, et non colorés en angiographie, situés le long des vaisseaux temporaux, et loin de la fovéa. Ils ont été nommés par cette équipe les drusen bleus. Ces drusen n ont pas de signification pathologique particulière. Ils ont été ensuite nommés par Sark pseudo-drusen. Lors de l ARVO 2006, Yannuzzi a publié sur le black dot syndrome, qui présente des caractéristiques inverses. Il se traduit par un essaim de taches noires en auto-fluorescence, qui se colorent en blanc à l injection. Parallèlement à ces différents types de drusen, l auteur décrit également des augmentations de fluorescence focalisées, ou FIAF (focally increased auto-fluorescence), signe de concentration accrue de la lipofuscine. Sur la base de clichés angiographiques et de rétino-photographies couleurs, les auteurs ont tenté de déterminer si les différentes formes d accumulation de la lipofuscine étaient associées avec l une ou l autre des formes de DMLA. Leurs observations sont : Dans les stades précoces de DMLA, il y a une association significative entre les FIAF et les drusen séreux, ou les anomalies pigmentaires. Dans les DMLA atrophiques, les FIAF sont présents en périphérie des zones atrophiques, et des drusen. Par contre, les formes néovasculaires n ont pas de FIAF, quoiqu à l inverse, un sous-groupe associe des néovaisseaux avec des zones d hypo-fluorescence, signant la souffrance de l épithélium pigmentaire. Les auteurs concluent que la lipofuscine est en cause dans les drusen, que la dispersion de la lipofuscine est en cause dans la genèse des formes atrophiques, mais que la lipofuscine n est pas causale dans la genèse des néovaisseaux. Cette dernière serait plutôt la conséquence, comme on le supposait, d une destruction inflammatoire de l épithélium pigmentaire. 6 Proposition de grille pour le phénotypage des différentes Recherche clinique formes de DMLA. Phenotyping of AMD and ARMD. (Gisèle Soubrane) Le but de cette publication est de proposer une classification homogène des Maculopathies liées à l âge (MLA) et des DMLA. Les 40 premiers patients de l étude NAT-2 ont été classés selon leurs clichés couleur, bleus, et angiographiques. Une grille de lecture a été mise en place, tenant compte : Des anomalies pigmentaires et en particulier : - les dépigmentations ou hypo-pigmentations, - les accumulations de pigments, - la présence de matériel amorphe, - la localisation des anomalies. De la présence de drusen, et en particulier : - leurs caractéristiques : petits, intermédiaires ou séreux, pseudo-drusen, ou drusen calcifiés, - leur nombre et leur éventuelle confluence, - leur localisation (il semble que les drusen périphériques puissent correspondre à un génotype particulier), - l existence d un DEP drusenoïde (et sa localisation). Cette classification des patients selon différents phénotypes sera utilisée dans l étude SPA-2 ou NAT-2. Les auteurs insistent sur le fait que cette classification, quoiqu elle puisse permettre d étudier les DMLA d un point de vue génétique, ou dans l optique d essais cliniques, n autorise pas, seule, l évaluation du pronostic. Seule une confrontation clinique, et la totalité de l imagerie disponible, permettent de conseiller nos patients, et d esquisser un pronostic évolutif. 7
7 Nouveau test de vision centrale pour le dépistage Recherche clinique précoce? A new shape discrimination test for evaluating central vision of ARMD. (Y.Z. Wang) Les formes précoces de la DMLA sont actuellement évaluées sur des critères morphologiques : rétino-photographies ou OCT. Pour l évaluation physiologique, notamment l acuité visuelle, l échelle EDTRS est la plus communément utilisée. Si cette dernière intéresse au premier plan les patients, elle n est ni la plus sensible, ni la plus spécifique : l acuité visuelle est longtemps préservée, alors que l atteinte est déjà importante. Les auteurs proposent un nouveau test qui se présente sous la forme de deux cercles concentriques. L un d eux est légèrement (et de moins en moins) déformé. Théoriquement, ces cercles se projettent dans la zone péri-fovéolaire. Le principe du test consiste à pointer le test déformé au sein de tests non déformés tous situés sur la même ligne. 73 patients de plus de 70 ans, dont l acuité visuelle était normale, et qui ne retrouvaient pas de déformation sur la grille d Amsler, ont été testés. Un groupe de patients était atteint de MLA (drusen), tandis qu un autre groupe ne présentait que des signes de vieillissement normal. Le groupe de patients atteins de drusen a eu un score inférieur au groupe de patients normaux, de façon cependant faiblement significative sur le plan statistique (p < 0,05). Les auteurs proposent donc ce test comme outil de dépistage des formes précoces de DMLA. 8 Dépistage systématique par rétinographie non mydriatique en gérontologie. Feasibility of screening ARMD using RNM in a Gerontologic population. (V. Letien) Epidémiologie Comment dépister précocement la DMLA, dans la mesure où la plupart des patients, ignorant leur atteinte, ne viennent pas consulter...? Les auteurs ont testé l apport de la prise de clichés par Rétinographe Non Mydriatique (RNM) portable dans le cadre de campagnes de dépistage de DMLA. En premier lieu, cette technique a été testée sur une population de sujets âgés, valides se présentant d eux-mêmes par un dépistage lors d une réunion grand public. Sur cette population, seuls 6,4 % des clichés étaient de qualité trop médiocre pour être interprétée. Les auteurs ont ensuite proposé à 233 patients d un centre de long séjour un dépistage réalisé par les gérontologues à l aide d un RNM portable. 103 patients seulement (44 %) ont pu être photographiés, les autres (55 %) étant trop handicapés, que ce soit physiquement ou mentalement. Les photos ont été évaluées par 2 ophtalmologistes qui ont classé les lésions en fonction de leur qualité, de la présence de drusen, d anomalies pigmentaires, de formes atrophiques, de néovaisseaux, et d autres anomalies du fond d œil. La qualité des photos a été estimée comme bonne et excellente pour 68 à 77 % des yeux. Entre 39 et 55 % des yeux ont été considérés comme normaux, 27 à 31 % avaient des signes précurseur de DMLA et 7,5 à 9 % des cas avaient des DMLA, que ce soit atrophique ou néovasculaire. Les auteurs concluent à la faisabilité d un dépistage des pathologies rétiniennes à l aide d un RNM manipulé par des gérontologues. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l intérêt d une extension de ce type de dépistage. 8
II. DMLA et facteurs de risque Les études épidémiologiques sont le meilleur moyen d évaluer les facteurs de risque de la DMLA et de définir les populations à surveiller. La recherche génétique, quoique plus difficile à mettre en œuvre, permettrait de cibler les populations à risque. 1 Risque évolutif de la DMLA : mauvaise prédictibilité. Epidémiologie Psychophysical markers in monitoring progression to advanced ARMD. (U. Chakravarthy) Les drusen séreux et les anomalies pigmentaires sont des facteurs de risque d évolution vers la DMLA néovasculaire. Cependant, seule une fraction des patients qui présentent de telles lésions évoluent vers une DMLA sévère. La Rotterdam Study. (Klaver IOVS 2001 : Rotterdam Eye Study) comportait plusieurs stades de gravité : 0, 1a, 1b, 2a, 2b, 3, et 4. Seuls les patients des groupes 3 et 4 avaient une baisse d acuité visuelle scotopique. 316 personnes sur les 1244 étudiées ont évolué vers une atteinte sévère. Paradoxalement, les patients en stade 4 évoluent plus lentement que les autres. La publication de Van Leuwen dans Arch. Ophthalmol. 2004 étudie rétrospectivement les patients ayant évolué vers un stade 4. Ces patients sont : initialement, répartis dans tous les stades, 6,5 ans plus tôt, il y a une proportion de patients répartis de manière à peu près identique entre les stades 1, 2 et 3, et une frange de patients en stade 0, 4,5 ans plus tôt, tous en 1, 2 ou 3, avec une prédominance de stade 3, en 2004, tous au stade 4 En conclusion, il est difficile de savoir devant un patient, quelque soit son stade, de prévoir ce qu il va devenir. En utilisant la classification en 5 stades gradés de 0 à 4 et présentée précédemment par Bressler, l auteur note que le risque de progression vers une forme néovasculaire est très augmenté par la présence de DMLA néovasculaire dans l œil controlatéral comme le montre le tableau suivant : Stade 0 1 2 3 4 Risque d évolution œil Adelphe OK 0,4 % 3,1 % 11,8 % 25,9 % 47,3 % Risque d évolution œil Adelphe atteint NA NA 14,85 % 35,4 % 53,1 % 1 Pas de cas stade 0 et 1 quand l œil adelphe est atteint, car l atteinte est cotée 2. 9
L auteur a alors étudié 88 patients âgés de 57 à 87. Tous les yeux avaient une acuité visuelle de 3/10 (20/40) au minimum. Les paramètres mesurés étaient : la SWS (short wave length sensitivity : spécifique des cônes) et la achromatic grating resolution acuity dans les 6 péri-fovéolaire, le score de l acuité visuelle, le stade de l œil étudié, et celui de l œil adelphe. Les patients ont été distingués selon la classification de la Rotterdam Study (en 5 stades) à partir de rétinophotographies des deux yeux. Tous les yeux atteins de maculopathie liée à l âge avaient des déficits des cônes (SWS) mais aucune relation entre la sévérité de l atteinte et l importance du déficit fonctionnel n a été mise en évidence. En conclusion, le classement de la MLA et de la DMLA en stades morphologiques, c'est-à-dire basé uniquement sur l aspect clinique ne reflète pas le vécu fonctionnel des patients, ni la gravité de la perte des photorécepteurs. 2 DMLA et supplémentation en zinc, lutéine, zéaxanthine, Essai interventionnel EPA et DHA : AREDS II repart pour 5 ans. (E. Chew) Selon les données de l AREDS, l évolution du 2 e œil dépend du stade du 1 er : Stade % Evolution vers les néovaisseaux 2 (drusen intermédiaires) 3 (drusen séreux sans atteinte évoluée du 2 e œil) 4 (DMLA évoluée du 2 e œil dont des néovaisseaux) 1,3 % 18 % 43 % Y a-t-il un moyen de diminuer les drusen? La formule AREDS ne semble pas influencer leur évolution : en effet, l évolutivité des drusen a été de 18 % dans le groupe avec antioxydant contre 17 % dans le groupe sans anti-oxydants. La lutéine a-t-elle un rôle protecteur? Les auteurs ont étudié la concentration sérique de lutéine et d acides gras oméga-3 en fonction du risque de MLA. Dans le sous-groupe de l étude AREDS II ayant l alimentation la plus riche en lutéine (5 e quintile), était observée une diminution de risques de MLA, et de DMLA néovasculaire et atrophique. Les résultats des différentes études sont congruents : EDCCS (2001), BMES (2000) NHANES (2001) : le DHA protège contre la MLA (odds ratio pour le 5 e quintile à 0,53) alors que l acide arachidonique la favorise (odds ratio à 1,54). Les auteurs soulignent donc l intérêt d associer aux antioxydant d AREDS 1 de la lutéine et du DHA. Dans l étude AREDS II la supplémentation nutritionnelle comportera : 10 mg de lutéine et 2 mg de zéaxanthine, 350 mg de DHA et 650 mg d EPA. 4 groupes seront comparés : Contrôle, Lutéine/zéaxanthine, EPA/DHA, Lutéine/zéaxanthine + DHA/EPA. 10
La formule AREDS ayant démontré son efficacité sera proposée à tous les patients, y compris aux témoins, de façon à ne pas induire une perte de chance contraire à l éthique. Cependant, le β carotène (15 mg) sera exclus pour les fumeurs et les sujets seront secondairement randomisés pour recevoir soit la dose de zinc de la formule initiale d AREDS 1 (80 mg), soit une dose moindre (40 mg). L étude incluera 4000 patients de 50 à 85 ans, 1 œil étudié devant présenter au moins des drusen séreux ou des néovaisseaux. Le suivi minimum sera de 5 ans et comprendra un contrôle annuel par des photos couleurs. Chaque groupe de 1000 patient sera lui-même divisé en 4 sous groupes : β carotène 15 mg 0 mg 15 mg 0 mg Zinc 80 mg 80 mg 40 mg 40 mg Le design est donc plus complexe que celui de l étude AREDS 1 qui comportait 1 dosage imposé versus rien. Cette étude permettra de documenter l évolution vers la forme néovasculaire ou la forme atrophique. Par ailleurs, les critères d évaluation des différents régimes de supplémentation seront : L acuité visuelle, L incidence de la cataracte, L évolution des lésions selon AREDS scale (dont ils valideront la pertinence). En particulier l évolution des lésions dans le groupe placebo : les sous groupes permettront de mesurer l incidence des différentes concentrations de β carotène et le zinc sur l évolutivité des néovaisseaux, Les fonctions cognitives, La morbidité et mortalité (cardiovasculaire ou non). 3 Lutéine et zéaxanthine, protectrices dans la DMLA? Epidémiologie Plasma lutein and zeaxanthin and the risk for ARMD (POLA). (C. Delcourt) Le pigment maculaire est supposé protéger la rétine contre l agression lumineuse, due en particulier à la lumière bleue. Notamment, les segments externes des photorécepteurs sont ainsi protégés du stress oxydatif. Si quelques études épidémiologiques suggèrent un rôle protecteur des apports et/ou du taux plasmatique en lutéine et zéaxanthine, les résultats sont parcellaires, voire contradictoires. L étude POLA a été réalisée dans la région de Sète, 2584 sujets (âgés entre 95 et 97 ans) ont été suivis sur une période de 3 ans. Des photos de rétine ont permis de classer ces patients atteints de DMLA (selon la même classification que Rotterdam et la Beaver Study) : Drusen miliaires, Drusen séreux, Et/ou altérations pigmentaires, Présence de néovaisseaux. Dans cette population, 899 patients ont eu des prélèvements plasmatiques à l inclusion et 644 d entre eux ont eu un cliché du fond d œil. 10 yeux une DMLA évoluée, et 45 une forme précoce. Après 3 ans, 7 des 10 cas évolués seuls et 34 des 45 formes débutantes présentées avaient achevé le suivi. Résultats : Une relation statistiquement significative entre le taux de zéaxanthine circulante et la protection contre la DMLA a été mise en évidence (p = 0,05). 11
Cette protection semblait encore majorée pour le taux combiné de zéaxanthine et de la lutéine. En revanche, la tendance observée pour le taux isolé de lutéine n était pas significatif (p = 0,04). Un petit effet protecteur de l α carotène a pu être évoqué, mais aucun rôle protecteur n a été retrouvé pour les β carotène, β cryptoxanthine, lycopène. Parmi les autres études, l EDCCS a montré que le taux plasmatique de lutéine et zéaxanthine était protecteur (p = 0,3) tandis qu il ne l était pas dans la Beaver Study (p = 0,7). Blue Mountain Study et la Nurse Health Study ont étudié l apport alimentaire en lutéine et zéaxanthine et n ont pas mis en évidence de facteur significatif. Les taux plasmatiques reflètent l état du sujet à un instant précis tandis que l enquête alimentaire reflète les apports sur une longue période, mais les questionnaires restent encore limités pour juger réellement des apports. Dans ce contexte, il serait souhaitable de confirmer les résultats de l étude française par des études épidémiologiques et interventionnelles complémentaires. 4 Anti-oxydants, exposition solaire et DMLA. Epidémiologie Sunlight exposure antioxidant and AMD in a European population: the EUREYE Study. (A. Fletcher) 4700 personnes de plus de 65 ans ont été suivies dans une grande étude réalisée dans 7 pays européens, de la Norvège à l Espagne. Les buts étaient multiples : Etablir la prévalence de la DMLA ; Etablir le mode de vie des patients atteints ; Rechercher une corrélation entre DMLA, exposition solaire, et consommation d antioxydants ; Estimer l effet des concentrations plasmatiques d antioxydants ; Réaliser un focus sur : vitamine C, lutéine, zéaxanthine, et vitamine E (α tocophérol). Les rétino-photographies ont été classées selon les mêmes critères que l étude POLA et la Rotterdam Study. Les consommations de tabac, d alcool et le type de régime ont été évalués. L importance de l exposition solaire a été calculée à partir du lieu de résidence, du type de travail à partir de l âge de 14 ans (en plein air ou à l intérieur), du temps passé quotidiennement dehors entre 9h00 et 17h00 et, plus particulièrement, entre 11h00 et 15h00, avec une distinction entre l été et l hiver. Le port de lunettes de soleil était également pris en compte. 149 DMLA ont été identifiées dans la population, pour 206 témoins appariés, permettant les constats suivants : Il existe une faible association entre DMLA et exposition lumineuse globale ; La relation entre DMLA et exposition en milieu de journée est un peu plus significative, tout en restant relativement faible ; Il n est pas mis en évidence de corrélation entre DMLA et consommation de vitamine C, de lutéine, de zéaxanthine ; A contrario, la vitamine E apparaît comme protectrice : il y a significativement moins de DMLA chez les sujets exposés à la lumière qui consomment de la vitamine C que chez ceux qui n en consomment pas : p = 0,001 ; 12
Pour les autres anti-oxydants, les résultats sont plus encourageants : Quartile (tx plasmatiques) 1,7 2v 3,00 4,00 Lutéine : odd ratio 0,20 0,7 0,8 0,04* Zéaxanthine : odd ratio Vitamine E : odd ratio 0,04* 0,2 0,9 0,06* 0,03* 0,7 0,7 0,9 Les odd ratio étoilés indiquent un effet significatif. Les effet des associations d anti-oxydants chez les patients exposés à la lumière sont inégaux : Quartile (taux plasmatiques) Q1 Q2 Q3 Q4 Vitamine C + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + vitamine E : odd ratio Vitamine C + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + vitamine E + Zéaxanthine : odd ratio Vitamine C + lutéine : odd ratio Lutéine + Zéaxanthine : odd ratio Lutéine + vitamine E : odd ratio Vitamine C + vitamine E + L : odd ratio Vitamine C + vitamine E + L + Zéaxanthine : odd ratio 0,02* 0,001* 0,001* 0,01* 0,4 0,2 0,3 0,2 0,2 Donc il semble que pour la prévention, le mieux soit l ennemi du bien. On peut toutefois conclure que les patients situés dans le premier quartile pour l association vitamine C et zéaxanthine (c'est-à-dire prenant les moindres doses de ces substances) et qui étaient le plus exposés à la lumière avaient le risque le plus élevé de développer une DMLA. Aucune influence des autres caroténoïdes que la lutéine et la zéaxanthine n est observée. Aucune association entre l exposition solaire et la forme atrophique n est retrouvée, sachant qu il y avait peu de cas (49) dans l étude. D autres études, comme Chesapeake Bay Waterman Study trouvent plus de formes atrophiques chez les sujets exposés à la lumière bleue. En revanche, si la Beaver Study n a pas objectivé de relation entre UVB et DMLA, il existait cependant une association avec des loisirs en extérieur pratiqués dans la jeunesse. L EDCCS n indique pas de relation entre présence de néovaisseaux et exposition solaire. Dans l étude POLA, aucune association n a été notée entre l exposition solaire et la DMLA. Mais aucune de ces études n a tenté de rapprocher l effet de la lumière des taux sériques d antioxydants. En conclusion, des taux plasmatiques faibles ce vitamine C et/ou de zéaxanthine favorisent les effets néfastes de la lumière bleue. Une tendance identique est observée pour la lutéine, sans atteindre la significativité. Avec une cote d amour pour la vitamine C et le zinc qui semblent offrir la protection la plus significative. 13
III. Génétique et DMLA 1 2 3 4 5 6 Ethnic-Specific Age-related Macular Degeneration. (Josephine Hoh) Spécificité ethnique de la DMLA. Rapid patient screening for the CFH polymorphism Y420H associated with increased risk of AMD using mouthwash DNA. (Milam A. Brantley) Dépistage rapide du polymorphisme Y420H codant pour le facteur H du complément (CFH) associé avec une augmentation du risque de la DMLA. A propos de l utilisation d un test ADN buccal. Genetic variations, interactions and susceptibility to AMD. (Anand Swaroop) Variations génétiques, interactions et susceptibilité à la DMLA. Genetic risk of CFH, LOC387715, BF, C2, TLR4, and ELOVL4 for AMD. (Dequan Chen) Gènes CFH (Complement Factor H), LOC387715, BF (factor B), C2 (complement component 2), TLR4 (toll-like receptor 4) et ELOVL4 (elongation of very long chain fatty acids 4) et risque de DMLA. Genetic insights into AMD. (Albert O Edwards) Génétique et DMLA. Exploration of phenotypes associated with genetic susceptibility factors in Age-related Macular Degeneration. (Andrew Webster) Exploration des phénotypes associés aux facteurs génétiques de susceptibilité dans la DMLA. La recherche d un profil génétique de la DMLA est en cours. Les liens entre les gènes codant pour le facteur H du complément (CFH) et la DMLA sont établis. Ils proposent en conséquence un dépistage à grande échelle sur des prélèvements d ADN buccal (M. Brantley). Une association positive entre le gène Y420H et le risque de DMLA exsudative a également été mise en évidence, renforcée par la présence du CFH. En revanche, l association entre CFH et néovaisseaux n est pas significative dans cette étude, pas plus que la présence de DMLA bilatérale. Le nombre de PDT nécessaires pour contrôler la lésion n est pas non plus discriminant. Pour l équipe de St-Louis, le CFH est statistiquement corrélé à la présence de néovaisseaux visibles, plutôt que occultes. Pour une équipe londonienne, il n y a pas de lien établi entre DMLA et CFH. Elle rapporte seulement une prévalence accrue des drusen séreux par rapport aux miliaires. Ceci est mis en évidence par la meilleure réponse initiale au traitement du groupe homozygote (anti VEGF ou PDT) par comparaison aux hétérozygotes et aux non porteurs. Cependant, en fin de compte, la baisse d acuité visuelle reste la même. Une équipe a confirmé le risque accru de DMLA lorsque le gène CHF est exprimé. En fait, les facteurs (C3a + C3b) et (C5a + C5b) du complément sont des facteurs d angiogenèse On comprend mieux! Cette équipe ne trouve pas de lien entre ELOV4, impliqué dans la maladie de Stargardt, et la DMLA. 14
IV. DMLA et nutrition De plus en plus de compléments nutritionnels à visée rétinienne sont proposés. Quel est le rationnel de ces compléments alimentaires? Comment faire son choix entre les produits disponibles? L objet de cette session était de faire le point sur l influence de la nutrition sur la DMLA, en distinguant les faits avérés des espoirs non validés. 1 La lutéine améliore la densité pigmentaire et l acuité Essai interventionnel visuelle. A summary of the LAST Study and a new temporal response data. (Stuart P. Ritcher) Résumé de l étude LAST et nouvelles données temporelles. 90 patients ont été inclus et randomisés en double insu sans exclusion (sauf toxicomanes, sujets traités au laser, présence de membrane épi rétinienne, diabétiques, Alzheimer, ). Les patients ont été classés selon les stades AREDS 1, 2, 3 et 4 (donc pas de néovaisseaux actifs, mais plutôt MLA et DMLA sèche à l inclusion). Ils présentaient au moins une anomalie visuelle : baisse d acuité visuelle, Amsler défectueux, ou baisse de sensibilité au contraste. Ils ont reçu soit un placebo, soit de la lutéine, soit de la lutéine associée à des antioxydants. Les groupes étaient homogènes à l inclusion, excepté pour l indice de masse corporelle, plus élevé dans le groupe lutéine, et les apports alimentaires en zinc, plus élevés dans le groupe placebo. La densité du pigment maculaire était mesurée par heterochromatic flicker photometry et sur des photos au SLO modifié. La mesure par heterochromatic flicker photometry est une méthode subjective. Elle consiste à faire clignoter un cercle sur la rétine. La sensibilité à l éblouissement dépend de la densité pigmentaire. Lorsque le cercle ne clignote plus, on est à saturation, et on en déduit la densité du pigment maculaire. Cette technique nécessite une participation active du patient, qui doit être suffisamment valide. De plus, comme pour un champ visuel, l effet d apprentissage améliore artificiellement les performances d un examen à l autre. Après 12 mois, dans le groupe lutéine, la densité du pigment maculaire était augmentée significativement de 0,3. Pour le groupe lutéine + antioxydants, elle était augmentée de 0,2 (augmentation statistiquement significative). Aucune évolution n a été enregistrée dans le groupe placebo. Entre le début et la fin de l étude, l acuité visuelle augmenté de +5,4 lettres dans le groupe lutéine (p < 0,01), et de +3,5 lettres dans groupe lutéine + antioxydants (p = 0,04). Elle a diminué de façon non significative, de -2,1 lettres, dans le groupe placebo. La comparaison entre les groupes montre une différence versus placebo pour le groupe lutéine et l association. Figure 1 : Evolution de l'acuité visuelle après 12 mois de supplémentation. Nombre de lettres gagnées, échelle EDTRS. 15
Une analyse complémentaire a montré que la supplémentation apportait un bénéfice d autant plus important que le déficit était sévère au départ. L étude LAST II déterminera s il est possible de dépister les patients pour qui la supplémentation par de la lutéine serait la plus utile. Les participants à l étude ont reçu une association d antioxydants (Vitamines C et E, zinc, cuivre), astaxanthine, lutéine et zéaxanthine. Les contrôles à 6 mois puis 1 an comprenaient : fond d œil, acuité, récupération à l éblouissement, métamorphopsies. Les résultats préliminaires indiquent : Une amélioration de l EDTRS dans le groupe lutéine (p = 0,01) ; Une récupération à l éblouissement pour le groupe lutéine (p = 0,06), et pour le groupe lutéine + antioxydants (p = 0,09) ; Un effet bénéfique sur les métamorphopsies : non significatif pour la lutéine seule, mais significative pour l association lutéine + antioxydants. 2 L absorption orale de lutéine augmente-t-elle les concentrations oculaires? Recherche clinique Mesure en HPLC des concentrations en caroténoïdes oculaires sur des yeux humains issus de donneurs à l époque de la supplémentation en lutéine. How do we know that our patient s supplementation actually reach the eye? HPLC measurement of ocular carotenoid levels in human donor eyes in the lutein supplementation era. (Paul S. Bernstein) Malgré la forte consommation de lutéine, recommandée dans la prise en charge des populations à risque de DMLA, les résultats des études de densité maculaire sont modestes. Quelles raisons peuvent expliquer l inconstance des résulats dans les essais interventionnels? Les doses ne sont pas optimales ; La durée est insuffisante ; Les protéines de transport sont saturées ; La mesure de la réponse est limitée par les fluctuations du point zéro ; La présence d une cataracte modifie les mesures. Le caractère subjectif des évaluations cliniques justifie une étude objective qui mesure le pigment maculaire sur des yeux prélevés. Les auteurs ont étudié 228 yeux provenent de 147 donneurs et ont rapproché leurs résultats des questionnaires alimentaires des familles, ou des données concernant le donneur s il avait participé à une étude interventionnelle. Leurs résultats montrent que 18 % des donneurs de plus de 48 ans ont de forts taux de caroténoïdes maculaires. Les mêmes donneurs ont de forts taux de caroténoïdes dans la rétine périphérique, parfois supérieur à 20 fois la normale pour la lutéine. Il n y a pas d augmentation de la zéaxanthine et de la méso-zéaxanthine (zéaxanthine dérivée de la lutéine). Il en est de même dans le cristallin : 10 fois plus de lutéine, pas d augmentation de la zéaxanthine. A contrario, en dessous de 48 ans, de fortes concentrations de caroténoïdes n ont pas été retrouvées. 14 des 17 donneurs à forte concentration maculaire prenaient des compléments alimentaires contenant de fortes concentrations de lutéine, à l inverse des 20 donneurs à concentration normale qui n en prenait aucun. Cette différence était hautement significative (p < 0,001). 16
Ces résultats démontrent que la présence de lutéine dans les compléments alimentaires permet d augmenter les concentrations oculaires en caroténoïdes. Les caroténoïdes présents dans la macula sont la zéaxanthine et la méso-zéaxanthine. La lutéine est localisée dans la rétine périphérique et dans le cristallin. Ceci constaté, les effets respectifs de la lutéine et de la zéaxanthine ne sont pas objectivement connus. N.B. : L augmentation de la lutéine dans la rétine périphérique (prise comme référence dans le flicker photometry) et dans le cristallin (qui du coup brouille la mesure maculaire) peut expliquer pourquoi il y a un bénéfice apparemment faible de la supplémentation en lutéine (cf. étude LAST). 3 Lutéine, zéaxanthine et DHA protégent les photorécepteurs. Biologie Protective roles of DHA and xanthophylls on photoreceptors. (L. Politi) La mort des photorécepteurs est la principale cause des maladies dégénératives de la rétine, telles que la DMLA. Différentes molécules (FGF, CNTF, GDNF, PEDF, Il1β, acide rétinoïque, taurine ) diminuent l apoptose, mais ne la préviennent pas. Les auteurs ont travaillé sur des cultures de photorécepteurs de souris. Ils ont constaté que la supplémentation en DHA diminue l apoptose de moitié en 4 jours. Cet effet est encore majoré si le DHA est associé à un bloqueur. Ils ont aussi observé que l expression de l opsine est un des marqueurs de la différentiation des photorécepteurs. Dans la deuxième partie de l expérience, du paraquat (pro-apoptotique) a été ajouté dans les cultures de photorécepteurs préalablement supplémentées en zéaxanthine (Z) en lutéine (L) ou en DHA, et les résultats ont été comparés à une culture témoin. Les paramètres évalués sont l apoptose, l activité mitochondriale, et l expression de l opsine. Groupe Apoptose spontanée Apoptose avec le paraquat Activité mitochondriale Activité mitochondriale avec le paraquat Contrôle 20 % 50 % 55 % 30 % Z 16 % 17 % 62 % 60 % L 16 % 18 % 70 % 65 % DHA 20 % 21 % 60 % 56 % Les auteurs concluent que : La lutéine et zéaxanthine protègent les photorécepteurs de l apoptose, spontanément, et même en présence de paraquat ; Le DHA protège aussi de l apoptose en présence de paraquat, mais pas de l apoptose spontanée ; Les trois produits augmentent l activité mitochondriale, in vitro ; Les trois maintiennent l activité mitochondriale en présence de paraquat ; Les trois augmentent la différentiation des photorécepteurs. 17
4 Le DHA protége les photorécepteurs du stress oxydatif en contrôlant le métabolisme des phospholipides. DHA protects photoreceptors from oxidative stress by controlling sphingolipid metabolism. (N. Rotstein) Biologie Comprendre les voies de l apoptose des photorécepteurs permettrait d établir des stratégies de prévention dans des maladies dégénératives telles que la DMLA. Parmi les sphingo-lipides, la céramide est un facteur d apoptose cellulaire (par oxydation, notamment dans les chimiothérapies). Son augmentation de précède l apoptose. Elle est synthétisée en 2 heures, l apoptose survient au bout de 24 heures. Les auteurs ont réalisé une culture cellulaire de photorécepteurs, à laquelle ils ont ajouté de la céramide, associée ou non à du DHA, connu pour ses propriétés anti-oxydantes. Le taux d apoptose spontanée passe de 27 % à 50 % sous l action de la céramide seule, tandis qu en présence de DHA, il reste à 26 %. On peut en conclure que le DHA protège les photorécepteurs de l apoptose, en contrecarrant l effet de la céramide Est-ce la seule voie d apotose? L augmentation de sphingosine augmente l apoptose. Les inhibiteurs de sphingosine diminuent l apoptose (mais ne la ramènent pas au taux des témoins, indiquant que ce n est pas le seul mécanisme en cause). L adjonction de DHA diminue l apoptose liée à la sphingosine. Sur lequel de ces 2 médiateurs, la céramide et la sphingosine, le DHA agit-il? Le DHA augmente la glycosilation de la céramide. La sphingosine est métabolisée en sphingosine-1-phosphate grâce à la sphingosine kinase. Le DHA active la sphingosine kinase. Or, la sphingosine-1-phosphate est antiapoptotique. Au total, ces études in vitro ont permis d individualiser l un des mécanismes d action par lequel le DHA exerce son action anti-apoptotique au niveau des photorécepteurs. 5 Mécanisme protecteur du DHA et des oméga-3. Omega 3 fatty acid and AMD potential mechanism of protection. (Martha Neuringer) Revue de la littérature Cette revue de la littérature tente de comprendre par quels mécanismes le DHA exerce un effet bénéfique sur le métabolisme de la rétine. Acide gras polyinsaturé, le DHA est très vulnérable à l oxydation et devrait logiquement augmenter la susceptibilité des lipides à l oxydation ainsi que la quantité d antioxydants nécessaires. Et de fait, des rats carencés en acides gras oméga-3 sont protégés des effets de la lumière intense. Mais paradoxalement, le DHA semble être un facteur protecteur de la DMLA. Des études épidémiologiques ont montré une corrélation inverse entre l incidence de la DMLA et la consommation d oméga-3 ou de poissons gras. Le DHA augmente la transduction du message visuel, par augmentation de l activation de la rodhopsine, et de la transformation de la M11-transductine. (Burt Litman, Drake Mitchell & al). Le DHA et l EPA ont une activité anti-inflammatoire en bloquant la conversion du DGLA en acide arachidonique, et en activant divers récepteurs nucléaires (les PPARs) pour des hormones impliquées dans des processus antiinflammatoires. Chez des animaux (cochons de Nouvelle Guinée ou singes), la carence en DHA diminue la sensibilité et l amplitude des ERG, ainsi que la récupération après photo-traumatisme. Le DHA est un précurseur de la neuroprotectine (10-17S docosatriène) qui exerce un effet puissamment protecteur des photorécepteurs. Chez des 18
singes carencés en lutéine, donc pauvres en pigment maculaire, un régime carencé en DHA aggrave le déficit pigmentaire, comparativement à des animaux recevant des apports normaux de DHA. Tout rentrait dans l ordre avec une supplémentation en lutéine et zéaxanthine. La rétinite pigmentaire est associée une baisse du contenu rétinien en DHA. Dans les formes liées à l X, la baisse est de l ordre de 30 à 38 %. Dans les formes autosomiques dominantes, elle est de 12 à 24 %. Dans les formes autosomiques récessives, elle est de 14 %. Dans la rétinite pigmentaire simplex, elle est de 17 %. Enfin, l auteur cite, pour la forme de Stargardt dominante, une mutation du gène ELOVL4, gène qui impliqué dans le métabolisme des acides gras à longue chaine. 6 Les lipoprotéines impliquées dans la pathogénèse de la DMLA? Role of lipoproteins in the pathogenesis of early ARMD. (Christine A. Curcio) Biologie Au fur et à mesure du vieillissement, il se produit une accumulation de lipides, triglycérides et esters de cholestérol, dans la membrane de Bruch (Ophthalmology 1990 : 97-171 Bird et al.) En se référant au modèle des pathologies vasculaires, avec accumulation de lipides dans l intima, les auteurs ont cherché à démontrer que : Le cholestérol est en cause dans la pathogenèse de la DMLA ; Le cholestérol se lie à une apolipoprotéine contenant de l apo β-1p ; L inflammation et la néovascularisation sont secondaires à une accumulation initiale d apo β-1p. Ils ont étudié des drusen humains (contenant du cholestérol et de l apo β-1p, entre autres) et ont comparé leurs résultats à ceux d autres laboratoires. Ils émettent l hypothèse que l épithélium pigmentaire (comme le foie) est capable de synthétiser et de sécréter de l apo β-1p. L apo β-1p est une glycoprotéine intervenant dans le déstockage des triglycérides et le transfert des triglycérides microsomaux. La production d apoβ-1p à partir des triglycérides par les cellules nécessite une protéine, la MTP (Microsomal Transfer Protein). Les triglycérides, en présence d apo β-1p et de MTP deviennent les lipoprotéines retrouvées dans la membrane de Buch. L existence de cette chaine métabolique pourrait expliquer une forme particulière de rétinopathie, liée à l apo β- lipoprotéinémie (absence d apo β-1p) par non-fonctionnalité du MTP, et qui ne répond pas aux supplémentations en acides gras, puisque le patient ne peut pas le métaboliser. Les auteurs pensent que la perturbation de cette chaine métabolique peut expliquer l accumulation d apo β-1p et de cholestérol estérifié dans les drusen. Mais cette hypothèse doit être confirmée. 7 DHA et rétinite pigmentaire liée à l X. Can DHA supplementation slow the loss of visual function in X-linker RP? (Dennis R. Hoffman) Recherche clinique Une supplémentation en DHA peut elle ralentir la perte de vision dans la rétinite pigmentaire liée à l X? La forme de rétinite pigmentaire liée à l X est parmi les plus sévères. Une étude a montré que les patients atteints de cette forme de rétinite pigmentaire présentent une baisse de 30 à 40 % des oméga-3 circulants par rapport à la norme. 19
Lors de la phase 1 de cette étude les auteurs ont observé que l ERG était d autant plus perturbé que la teneur en DHA des globules rouges était basse. Ils ont donc proposé d étudier l influence d une supplémentation en DHA sur la rétinite pigmentaire liée à l X. 44 patients de sexe masculin a été répartis en deux groupes d intervention : 21 recevaient un placebo (de l huile de soja) et 23 du DHA (400 mg/j = 1 g d huile de poisson). Dans le groupe sous DHA, comparativement aux témoins : Le champ visuel était conservé ; L ERG était meilleur ; La perte d acuité visuelle était limitée (résultat non statistiquement significatif). Les résultats étaient d autant plus significatifs que le poids des patients était faible (population de moins de 12 ans) : 43 % de baisse d acuité visuelle dans le groupe placebo, et rien dans le groupe traité. On peut en conclure que la dose de DHA était probablement trop faible pour les adultes (atteinte de la significativité quand la dose est plus forte rapportée à l index de masse corporelle, chez les enfants). Les auteurs concluent que cette étude ne suffit pas pour recommander l administration de DHA dans les rétinites pigmentaires, mais elle ouvre une voie de recherche intéressante. Une deuxième étude avec une dose de DHA de 30 mg/kg de poids sera prochainement réalisée par la même équipe. 8 Oméga-3, coenzyme Q10 et L-carnitine seraient efficaces en traitement précoce dans la DMLA. Recherche thérapeutique Early treatment of ARMD with omega 3 fatty acids, coenzyme Q10 and acetyl L carnitine. (Janos Feher) La rétine est riche en acides gras polyinsaturés d origine exclusivement alimentaire. Ces derniers sont particulièrement sensibles à l oxydation. Les auteurs ont cherché à mettre en évidence le rôle de la mitochondrie et des membranes cellulaires dans la genèse de la DMLA, en étudiant les modifications morphologiques des membranes cellulaires dans un groupe d yeux atteints de DMLA comparé à un groupe d yeux indemnes. Les examens en microscopie électronique ont montré de nombreuses modifications des membranes mitochondriales dans l épithélium pigmentaire, et dans les segments externes des yeux atteints, ainsi qu une prolifération de peroxysomes. Parallèlement à cette étude morphologique, ils ont étudié l impact d un mélange de coenzyme Q10, d acétyl- L-carnitine et d oméga-3. Le coenzyme Q10 joue un rôle dans la structure des membranes impliquées dans les transports d électrons. C est un puissant antioxydant in vivo. L acétyl-carnitine augmente les transports lipidiques en particulier à travers les membranes mitochondriales, et il contribue à la formation d acyl-coenzymea (du cycle de Krebs). Après 3 mois de traitement, était observées une stabilisation de la vision et une amélioration du fond d œil en 3 mois, avec des résultats stables au bout d un an. Une amélioration parallèle des symptômes de sècheresse oculaire a été notée. Les différences avec les yeux témoins sont statistiquement significatives au bout d un an. Les auteurs estiment que les bons résultats obtenus sont dûs à la restauration du métabolisme mitochondrial, grâce à l association des éléments de leur complément alimentaire. 20
9 Les oméga-3 protègeraient l épithélium pigmentaire contre l oxydation. Dietary fatty acids may modulate process implicated in AMD pathogenesis. (John Paul San Giovanni) Biologie Les lipides, particulièrement concentrés dans la rétine, peuvent modifier les effets de l environnement, en activant certaines voies métaboliques. Les auteurs rapportent des travaux sur des cultures cellulaires d épithélium pigmentaire soumises à des produits oxydants. Ils observent que ces cultures ont mieux résisté si elles étaient préalablement enrichies en oméga-3 à longues chaines (DHA notamment). D autre part, des expériences faites sur des animaux montrent une plus grande résistance à l oxydation si le régime alimentaire est riche en oméga-3. Enfin, les auteurs rapportent les études épidémiologiques sur les populations âgées, montrant la plus faible incidence de DMLA chez les populations qui consomment des acides gras oméga-3. Un tel faisceau d arguments en faveur de l effet protecteur des oméga-3 fait attendre avec impatience les résultats d AREDS 2. 10 Etude NAT-2, taux sériques de HDL-cholestérol élevés et Recherche clinique concentrations basses en acides gras polyinsaturés dans la DMLA exsudative. NAT-2 report N 1: lipid profiles. High HDL and low PUFAs levels in exudative AMD patients. (Eric Souied) L étude NAT-2 est une étude prospective, randomisée et en double insu visant à évaluer l effet d un régime riche en DHA chez des atteints de DMLA exsudative dans un œil, et présentant des drusen de tous types dans l autre œil. Le sérum des 298 patients inclus a été analysé après 12 heures de jeûne. Le profil en acide gras a été comparé à celui de 2030 témoins, exempts de drusen. Les résultats ont été appariés par âge et par sexe entre les deux groupes. Les auteurs rapportent chez les patients atteints une augmentation des HDL et une diminution des acides gras polyinsaturés, et en particulier du DHA. Ils concluent que le DHA peut être intéressant dans la prévention de la DMLA. 21
V. DMLA et inflammation 1 L activation du système du complément serait impliquée dans la génèse des néovaisseaux. The road from drusen to CNV is paved by complement activation. (A. Jayakrishna) Biologie Les drusens précèdent les néovaisseaux, mais il n est pas établi qu ils contribuent activement à leur genèse. Des facteurs du complément ont été retrouvés lors de l examen post-mortem de rétines de patients atteints de DMLA. Ce sont notamment les fragments C3a et C5a, eux-mêmes inducteurs de la sécrétion de VEGF, donc angiogéniques, que l on retrouve dans les drusens. A l inverse, ces fragments C3a et C5a ne sont pas retrouvés dans les yeux de patients présentant des drusens sans DMLA avérée. Sur des modèles animaux (souris), les auteurs ont démontré que les fragments C3a et C5a induisent une néovascularisation dans l épithélium pigmentaire, et non dans la rétine. L effet de ces fragments du complément semble donc être spécifique de l épithélium pigmentaire. Les auteurs ont alors créé des lésions de l épithélium pigmentaire à l aide d un laser : ces lésions sont suivies d apparition de néovaisseaux. 1 ère constatation : dans l heure qui suit le laser, ces lésions induisent une augmentation transitoire de C3a et C5a avec afflux de leucocytes. 2 ème étape : des anticorps anti-c3a et C5a ont été injectés avant la séance de laser. La présence des ces anticorps inhibe l apparition de néovaisseaux. 3 ème étape : des souris déficitaires en récepteur à C3a et C5a ne développent pas de néovaisseaux post laser. Ils en concluent que la présence de C3a et de C5a, générés par le laser (et présents dans les drusen) augmentent la production de VEGF et donc de néovaisseaux. Cependant des questions persistent : Quelle est la cible des fragments du complément? Quelle est la chaine métabolique qui conduit à l angiogenèse? Comment les macrophages sont-ils impliqués dans l angiogenèse? 2 L hydroquinone et les oméga-6 pourraient être de nouveaux facteurs de risque de DMLA. Insights into pathogenesis of ARMD in mouse model. (S. Cousins) Les drusens sont l un des facteurs de risque connus de DMLA, les autres étant : L âge ; La ménopause, et en général, le sexe féminin ; L exposition à la lumière bleue ; Biologie 22
Et des facteurs de risques communs avec les maladies cardiovasculaires : - l hypertension artérielle ; - le tabac ; - l obésité ; - une anomalie du rapport HDL/LDL cholestérol ; - des facteurs pro-inflammatoires environnementaux. L augmentation du rapport oméga-6/oméga-3 dans les apports alimentaires et la diminution d apports en caroténoïdes. L oxydation, l activation du complément, certaines hormones et cytokines et d autres molécules conduisent à des réponses cellulaires de plus en plus inadaptées, puis à la mort cellulaire. En cas de stress oxydant, les acides gras polyinsaturés sont particulièrement visés. La cellule réagit par la synthèse de nombreuses molécules. Puis elle réagit par extrusion d une partie de son cytoplasme ( bebbing ) et elle referme sa membrane. On peut alors observer l accumulation de petites bulles de cytoplasme dans l espace extracellulaire. Le comptage de ces bulles est un moyen d estimer l importance du stress cellulaire. Le tabac multiplie par 5 le risque de DMLA. Les ex-fumeurs ayant arrêté depuis plus de 5 ans conservent un risque augmenté de 50 %, de même que les victimes du tabagisme passif. Le tabac contient autour de 4000 substances. Parmi ces substances, il y a des particules (la nicotine) des gaz (CO2, NO) et des hydroquinones qui sont ubiquitaires, et interfèrent dans les mitochondries avec le transport d électrons. L hydroquinone génère du superoxyde (O -- ) et malgré la synthèse réactionnelle d antioxydants, l hydroquinone agresse la P38 kinase, ce qui augmente les HSP 27 (Heat Shot Protein N 27) qui sont extrudées dans une bulle de cytoplasme. Les bulles de HSP 27 s accumulent en plaques. Sur des populations de souris âgées, l acide linoléique (oméga-6) augmente les bulles cytoplasmiques générées sous stress oxydant et le stress lumineux provoque une atteinte plus importante de la membrane basale si le régime alimentaire a été enrichi en oméga-6. Des souris exposées au tabac, et soumises à un régime gras ont fortement dégradé leurs membranes de Bruch et leur épithélium pigmentaire. Des injections d hydroquinone dans l œil des souris entraînent des lésions similaires à celles du tabac, consistant en une accumulation de bulles cytoplasmiques. En conclusion, les auteurs ont identifié une cascade biochimique conduisant à l extrusion cytoplasmique par les cellules sous stress lumineux. Ils proposent d ajouter aux facteurs de risque l exposition à l hydroquinone. 3 Des molécules immuno-actives semblent impliquées dans la DMLA. Biologie Initiating events in ARMD. (Joe G Hollyfield) Les auteurs ont étudié en chromatographie des drusens et des fragments de membrane de Bruch isolés. Ils ont comparé des yeux atteints de DMLA avec des yeux témoins qui présentaient des drusens sans DMLA. Les drusen contiennent un nombre considérable de composés de divers types (129) dont : Des facteurs du complément (C9) ; Une protéine appelée TIMP3 ; Du lysozyme ; De l albumine ; Du cholestérol ; De l apolipoprotéine E (et de l apo β-1p) ; Du carboxy-éthyle-pyrrol (CEP) (cette protéine particulière est formée uniquement avec du DHA). 23
Les auteurs ont retrouvé : Présence de Yeux de donneurs sans DMLA clusterine vitronectine albumine Yeux de donneurs atteints de DMLA facteurs du complément (C9) TIMP3 CEP Parmi ces molécules, les deux formes de CEP ont soulevé une attention particulière : Le HODA provenant de l acide linolénique (oméga-3) ; Le HDOA provenant du DGLA et de l acide arachidonique. Elles sont constituées d une pyridoxine, d une protéine et d un acide gras. Cette CEP est immuno-active et présente dans le plasma, les drusen et la membrane de Bruch des patients atteints de DMLA. Les auteurs ont identifié des anticorps anti-cep et ont étudié l immuno-réactivité du sérum aux anti-cep, et ont comparé la présence d auto-anticorps dans le sérum des donneurs porteurs de DMLA et des témoins. Le taux d anticorps anti-cep était 1,5 fois plus élevé en cas de DMLA que dans le groupe témoin. Si les CEP sont des initiateurs de DMLA, les souris immunisées au CEP devraient être protégées contre la DMLA. Les auteurs ont analysé l épithélium pigmentaire de souris ayant reçu une première injection de CEP suivie d un rappel. Il semble que le vaccin CEP modifie localement la réaction de l épithélium pigmentaire, et qu il puisse y avoir une régression des lésions. En conclusion, les auteurs soulignent le rôle de molécules comme les CEP, et considèrent que l importance des processus immunitaires dans la genèse de la DMLA est largement sous-estimée. La voie immunitaire mérite d être mieux explorée dans un but de prévention de la DMLA. Ils proposent l administration systématique d antioxydants en association avec la DHA, afin d éviter l augmentation de la production de CEP, et donc l aggravation de l incidence de la DMLA. 4 Facteur H et CRP présents dans la choroïde de patients Biologie génétiquement à haut risque de DMLA. Complement factor H in ARMD. La substitution d une tyrosine par une histidine en position 402 du facteur H (Y402H) est associée de façon significative avec la DMLA. Le facteur H est une protéine plasmatique, abondante (100 à 500 µg/ml) qui module la voie alternative du complément : il augmente l inactivation de C3b en agissant comme cofacteur du facteur I (clivage protéolytique de C3b) et en augmentant la dégradation de la C3 convertase. Le facteur H est présent dans la choroïde, et non dans l épithélium pigmentaire, par contre, il est concentré dans les drusen. La C réactive protéine (CRP) réagit avec le facteur H. Il se lie alors aux débris cellulaires et deviens un facteur d activation du C3b. Les auteurs ont étudié des yeux de donneurs, en séparant la choroïde de l épithélium pigmentaire, puis ils ont étudié la répartition de la CRP et du facteur H dans ces tissus. Ils ont également réalisé un phénotype TT (402YY) (soit 2 tyrosines) et CC (402HH) (soit 2 histidines). 24
La choroïde des patients homozygotes CC (à haut risque de DMLA) était très riche en CRP, quasiment indétectable chez les homozygotes TT. Parallèlement, aucune différence de concentration plasmatique de la CRP n était observée entre les deux groupes, confirmant qu il s agit d un phénomène local. Cette distribution différente peut être le reflet d une inflammation chronique associée avec une inhibition chronique de la voie alternative du complément. 5 Troubles du métabolisme lipidique et DMLA : des altérations vasculaires similaires. Lipid accumulation in Bruch s membrane and expression of VEGF in the chorio-capillaris of LDL receptor knock out mice. (M. Funk) Biologie Les auteurs ont étudié l association entre des dépôts lipidiques de la membrane de Bruch, et la production de VEGF en utilisant des souris de laboratoire présentant un déficit en récepteurs LDL (souris modèles pour l athérosclérose). Ces souris ont été comparées à des souris sauvages. Les deux populations ont été soumises soit à un régime normal, soit à un régime enrichi en acides gras. Chez les souris sauvages, il n a pas été observé de modifications d indice de masse corporelle, ni de la choriocapillaire. Elles avaient une faible réactivité aux marqueurs de VEGF. Par contre, les souris déficitaires en LDL récepteurs présentaient, malgré un régime alimentaire normal, des dépôts lipidiques et un amincissement de la membrane de Bruch, un endothélium altéré et un rétrécissement de la lumière des capillaires choroïdiens. Le groupe de souris déficitaires, gavé en acides gras, montrait un amincissement extrême de la membrane basale. Le marquage du VEGF dans ces deux groupes était augmenté, de façon parallèle à l augmentation du cholestérol sérique total, avec un pic chez les souris présentant les dépôts lipidiques les plus importants. En conclusion, la présence de VEGF est corrélée avec la présence de dépôts lipidiques dans la choriocapillaire, et entraîne des modifications structurelles des capillaires choroïdiens : anomalies de l intima (amincissement et perte de la fenestration) et rétrécissement de la lumière, amincissement de l épithélium pigmentaire et de la membrane de Bruch. Les modifications sont semblables à celles observées dans le DMLA. Les souris modèle d athérosclérose peuvent donc être aussi un modèle pour des recherches sur la DMLA. 6 Un sous-type de cellule circulante progénitrice de l endothélium serait un marqueur de risque de DMLA. Characterisation of late outgrowth circulating endothelial progenitor cells from patients with neovascular ARMD. (K. Scaky) Biologie Les auteurs ont étudié des cellules circulantes ( vascular progenitor cell ), précurseurs de l endothélium vasculaire, pour essayer d identifier des caractéristiques typiques des néovascularisations. Il y a deux types de cellules précurseurs d endothélium : Les EPC, qui ont un potentiel prolifératif nul ou limité, qui sécrètent des cytokines, et qui semblent dérivées des monocytes. Leur nombre diminue avec l âge. Les OEC, qui ont un potentiel prolifératif plus rapide, qui sécrètent également des cytokines, et dont l origine est moins claire. L effet de l âge sur les OEC est incertain, mais elles semblent augmenter avec l âge. (J. Rahman and al. Circulation 2003 ; 107 : 1164-1169) Les OEC se répartissent en deux pools de cellules : des cellules qui se divisent et des cellules qui restent stables. Les OEC qui se divisent sont dotées d un nombre plus important de récepteurs aux VEGF. Elles présentent aussi des caractéristiques morphologiques particulières. Le potentiel de doublement de la population cellulaire des OEC en culture a été étudié dans 4 groupes de patients : Un groupe de moins de 40 ans. 25
Un groupe de patients âgés, mais à faible risque de DMLA. Un groupe de patients à haut risque de DMLA. Un groupe présentant une DMLA néovasculaire. En conclusion : La mise en culture des deux populations de cellules, EPC et OEC, est possible à partir d une prise de sang. Les patients à haut risque de DMLA ou à DMLA avérée ont 3 fois plus d OEC et/ou des OEC à plus fort potentiel de doublement que les jeunes ou les sujets appariés en âge sans risque de DMLA. Il existe une relation entre le taux d OEC à division rapide et le risque de DMLA. Les cellules à fort potentiel de doublement ont une augmentation de récepteurs pour les VEGF. Les auteurs proposent donc un dépistage des sujets à risque par un décompte des OEC. 7 Des statines dans le traitement des formes précoces Recherche clinique de la DMLA? ARM statin study (ARMSS): can HMG CoA reductase inhibitors ( statins ) slow the progression of AMD? (R. Guymer) Les statines ont une action anti-inflammatoire. Elles exercent des effets protecteurs vis a vis des accidents vasculaires cérébraux, de la maladie d Alzheimer, du diabète gras, et elles assurent une plus grande longévité. Il est tentant de penser qu elles pourraient aussi avoir un rôle protecteur anti-dmla, et leur potentiel préventif théorique a déjà fait l objet de publications. Cependant, aucune étude randomisée en double insu versus placebo n a été conduite pour confirmer ou infirmer cette assertion. Les auteurs ont comparé les effets de 40 mg de simvastatine* à un placebo chez des patients présentant au moins 5 drusen de plus de 125 µm, ou un œil avec une forme avancée de DMLA et l autre œil avec une forme précoce. Ont été exclus les cataractes, les glaucomes, les diabétiques les autres pathologies rétiniennes associées. La cholestérolémie des patients était normale. 104 patients ont été présélectionnés, mais seuls 88 ont commencé l étude. Au bout de 18 mois, il restait 33 patients sous placebo et 34 sous statine. Les patients ont été revus tous les 6 mois pendant 3 ans, avec mesure de l acuité visuelle, de l adaptation à l obscurité, du pigment par flicker system, et de la sensibilité à la couleur et réalisation de rétino-photographies. L étude est encore en cours. A 18 mois, aucune différence statistiquement significative pour ce qui concerne l acuité visuelle n est apparue entre les deux groupes. 8 Facteurs influençant la migration des cellules Biologie moléculaire choroïdiennes. Prevention of choroïdal endothelial cell transmigration: toward preventing vision loss and neovascular AMD. (M. Hartnett) Certains modèles de culture cellulaire permettent l étude de la migration des cellules épithéliales à travers une membrane choroïdienne. Les auteurs ont cherché quels facteurs seraient susceptibles d augmenter ce transfert, et quelles pourraient en être les conséquences moléculaires. 5 isoformes de VEGF ont été étudiées : VEGF 120/121 : accroissent la survie des cellules épithéliales ; VEGF 165 : inhibe le passage des cellules choroïdiennes ; VEGF 188/189 : augmentent notablement le passage des cellules choroïdiennes. 26
Les résulats ont été les suivants : Le contact entre les cellules épithéliales et les cellules choroïdiennes : - Diminue les qualités de barrière de l épithélium pigmentaire. - Crée un gradient chimiotactique pour les cellules choroïdiennes. - Accroit la migration des cellules choroïdiennes à travers l épithélium pigmentaire. Ce contact augmente la production de VEGF 188 et 189 dans l épithélium pigmentaire et facilite la migration des cellules choroïdiennes. Ce contact augmente l activation de Rac1 (rhodopsine GTPase Rac1) dans les cellules épithéliales (facteur favorisant de la migration des cellules choroïdiennes à travers l épithélium). Enfin, la présence de VEGF 188 augmente la production du Rac1 par les cellules endothéliales. En conclusion, la rupture de la membrane de Bruch entraine une cascade d activations moléculaires allant dans le sens de la migration facilitée des cellules choroïdiennes à travers l épithélium pigmentaire. Une meilleure connaissance de ces processus pourrait permettre de limiter le passage des cellules choroïdiennes, et donc de lutter contre la baisse d acuité visuelle. 9 Thérapie génique : essai positif sur un modèle animal de la DMLA. Biologie moléculaire Proteomic analysis and gene therapy reversal of drusen like phenotype in aged Cc12-/-mice. (B. Raisler) Une lignée de souris déficitaires en Ccl2 développe avec l âge des dépôts sur la membrane basale semblables à des drusen. L analyse protéomique de ces souris a été comparée à celle de souris témoins, non modifiées. Chez les souris sauvages, on relève : Un certain nombre de molécules d oxydation : - β et γ cristallins ; - α cristallin A ; - Superoxyde dismutase ; - Peroxiredoxine 5 et 6. Et une molécule anti-apoptotique : - Cystatin B. Chez les souris déficitaires, la marque du stress oxydant était portée par d autres molécules : β et γ cristallins aussi, mais : Glutathion S transferase ; Et Heat Shot protein 70. Des signes de souffrance cellulaire avec : L actine dépolymerase (actin depolymerising factor) Des molecules pro-apoptose : Récepteur d adénosine A3 ; Précurseurs de cathepsine D et Z. Des marqueurs de deux types métaboliques distincts sont ainsi identifiés. Dans le groupe des souris déficitaires, les auteurs ont injecté dans un seul œil, en sous-rétinien, un adénovirus porteur du gène codant pour le Ccl2, puis ils ont comparé l aspect au fond d œil, et les modifications biochimiques à la rétine controlatérale. 27
On observe, sur les rétines traitées : Une prévention des drusen dans la population de souris qui n en avaient pas, voire une régression des drusen dans la population de souris qui en avaient. Un remodelage cellulaire. Une restauration du recrutement des macrophages (or, il y existerait un déficit en macrophages dans la DMLA sèche). En conclusion, les auteurs proposent de poursuivre leurs investigations à la recherche d une thérapie génique pour la prévention de la DMLA. 10 Induction de DMLA expérimentale par le stress oxydatif. Modelling early stages of ARMD by inducing oxidative stress. (V. Justilien) Biologie La DMLA est cause de perte irréversible de la vue, et pourrait être secondaire à un stress oxydant. Un certain nombre de substances sont pro-oxydantes, déclenchant des réactions en chaîne, en particulier dans les mitochondries. Il existe naturellement dans l organisme des processus antioxydants, tels que la SOD (superoxyde dismutase), qui s oppose aux effet délétères de l anion superoxyde. Une modification du gène codant pour la SOD a pu être ssociée à la DMLA. Les auteurs ont cherché à limiter la production de SOD en injectant de façon unitatérale à des souris un adénovirus capable de bloquer l ARN codant pour la SOD. L oeil controlatéral servait de témoin. Après injection, les souris étaient soumises à des stimulations lumineuses puis subissaient un ERG des deux yeux, à 1mois, 2 mois et 4 mois. Le stress oxydant était apprécié par le dosage de la peroxydation ipidique et de la nitro-tyrosine dans les rétines des souris au quatrièe mois après l injection (la tyrosine est transformée en nitro-tyrosine sous l influence de la SOD). L œil injecté a présenté un effondrement du taux de SOD ainsi qu une élévation des taux de nitro-tyrosine. Une perte progressive de l amplitude de leur ERG a été observée sur l œil injecté. L analyse au microscope électronique, 4 mois après l injection, a montré une désorganisation des segments externes des photorécepteurs et des couches de la membrane de Bruch, l apparition de vacuoles dans l épithélium pigmentaire, enfin, une augmentation de l apoptose. En conclusion, les auteurs ont montré que le blocage de la SOD et l augmentation du stress oxydant qui en découle entraînent des lésions proches de celles de la DMLA. 11 AARRT : anecortave en injection juxta-sclérale dans les formes précoces de la DMLA. Anecortave Acetate Risk Reduction Study (AARRT) Update. (S. Gupta) Essai clinique Les moyens thérapeutiques dans la DMLA restent actuellement d efficacité limité, soulignant l interêt d approches préventives. Les patients atteints de DMLA néovasculaire sont dépistés tardivement ; Ils perdent encore de la vision malgré la photothérapie dynamique ; Si les patients traités par anti-vegf engegistrent une amélioration de l acuité visuelle de 30 %, la majorité d entre eux subira à moyen terme une baisse de l acuité visuelle ; Le traitement par anti-vegf implique une injection intra-vitréenne toutes les 4 à 6 semaines. Pourquoi étudier l anecortave? Les études préliminaires ont montré que l acétate d anecortave (AA) inhibe la formation néovasculaire ; Les données cliniques ont démontré que cette substance est sans risque ; L administration par voie juxta-sclérale postérieure, tous les 6 mois est sûre. 28
L étude AARRT se déroule selon le protocole suivant : Inclusion de 2500 patients - Présentant un œil avec une DMLA néovasculaire, et l autre œil (traité) présentant au moins 5 drusen séreux ou confluents, avec des modifications pigmentaires, mais sans néovaisseaux, ou une DMLA atrophique avérée. - Avec une acuité visuelle d au moins 5/10. - Age moyen : 75 ans. - 98,7 % caucasiens (autres : noirs 0,3 %, asiatiques 0,2 %, autre 0,8 %). - 57 % femmes ; 43 % hommes. Attribution randomisée en double aveugle de : - 15 mg AA - 30 mg AA - Placebo - Injectés tous les 159 à 180 jours Suivi durant 48 mois. Les inclusions étant closes, la description de la population de l étude est disponible : Tabagisme Antécédents de tabagisme Aucun antécédent de tabagisme Tabagisme actuel AARRT 51,5 % 48,5 % 9,1 % Moyenne USA 54,6 % 45,4 % Moyenne autres nationalités 42,5 % 55 % Supplémentation vitaminique NON OUI Dont doses AREDS AARRT 14,4 % 85,6 % 48,2 % Moyenne USA 5,4 % 94,5 % 57,1 % Moyenne autres nationalités 36,5 % 63,5 % 26,1 % Statut cristallinien Phakes Pseudophakes Aphakes AARRT 68,7 % 31,3 % 0,1 % Moyenne USA 62,7 % 37,2 % Moyenne autres nationalités 83,5 % 16,5 % Epithélium pigmentaire NON OUI (< 125 % µm) Atrophie de l EP 94,5 % 5,5 % 29
Oeil Adelphe Lésions actives 46 % Localisation des lésions occultes 94 % sub-fovéale 69 % visibles 4 % juxta-fovéale 1 % mixtes 2 % extra-fovéale 5 % Cicatrice disciforme 54 % douteuse (cicatrices) 25 % L étude évaluera les paramètres suivants : Etude à l OCT 3 : mesure de l épaisseur rétinienne, comptage des lésions rétiniennes pour évaluer l incidence de l AA sur les lésions autres que les néovaisseaux Etude de l auto-fluorescence : estimation de l importance et de l évolution des dépôts de lipofuscine de façon à déterminer si leurs modifications peuvent être un facteur pronostic d évolutivité. Etude génétique : les patients peuvent proposer de donner un échantillon sanguin pour faire une recherche de marquage génétique, afin de mieux dépister les patients à l avenir. L essai thérapeutique proprement dit : acuité visuelle, fond d œil, photos du fond d œil et angiographie à la fluorescéine annuelle. En conclusion, ce panorama des patients inclus nous donnent déjà une idée du profil et des antécédents des patients. Les auteurs attendent de essai des indications sur la genèse des néovaisseaux, et espèrent découvrir un traitement préventif accessible des néovaisseaux. 12 Régression des lésions par vaccination sur modèle Alzheimer animal. Fighting ARMD with a T cell based vaccination (O. Butowsky) Biologie La présence de médiateurs inflammatoires et de dépôts amyloïdes tant dans la DMLA que dans la maladie d Alzheimer suggère l existence d un terrain inflammatoire chronique commun. Les auteurs soulignent la présence de cellules gliales dans le cerveau, ainsi que dans l épithélium pigmentaire. Dans la maladie d Alzheimer, les cellules gliales traduisent les signaux de danger en un message chimique trop agressif pour les cellules nerveuses, créant un véritable cercle vicieux d agression inflammatoire. Mais des traitements inhibant les réactions inflammatoires nous priveraient de la nécessaire défense immunitaire locale. Les auteurs proposent une thérapie par immuno-modulation. Des souris ont été vaccinées avec un copolymère qui inhibe les cellules productrices d interleukine 4 (cellules micro-gliales) et favorise celles qui produisent de l interleukine 1 (cellules dendritiques). Sur des modèles de souris Alzheimer, on observe des régressions des plaques, et une relative neurogenèse. Les auteurs concluent que les cellules microgliales étant des acteurs importants des maladies dégénératives neurologiques, telles que l Alzheimer, et, par extension, la DMLA, il est probable que la modulation des effecteurs immunitaires locaux est une voie de recherche pour la DMLA. 13 Conclusions. La connaissance précise des facteurs de risque environnementaux et génétiques de la DMLA pourra permettre un dépistage plus précoce des patients à risque (combinant plusieurs facteurs de risque), l'utilisation de mesures préventives par un apport de compléments alimentaires ou de thérapeutiques plus ciblées, et un traitement plus efficace des formes évoluées (anti-angiogéniques...) de la maladie. 30
ALIMENTATION : Dans quels aliments trouve-t-on des vitamines et oligo-éléments anti-oxydants, des Oméga-3, de la Lutéine et du Resvératrol? Vitamine C - Sources alimentaires Produits mg/100 g Acerola 1300 Cynorrhodon 1000 Cassis, persil frais, poivron rouge 160-200 Poivron vert, radis noir 100-150 Kiwi, poivron vert 70-100 Vitamine E - Sources alimentaires Produits mg/100 g Huile de tournesol, huiles mélangées 55-80 Autres huiles végétales 10-30 Margarines 6-40 Fruits et légumes 0,8-2 Zinc - Sources alimentaires Produits mg/100 g Huîtres 80 Comté, reblochon, tomme 7-10 Viande de bœuf 5-6 Œuf 1-2 Cuivre - Sources alimentaires Produits mg/100 g Abats 15 Coquillages 4-10 Fruits secs 1 Viandes 0,3-0,5 Poissons 0,3-0,05 Sélénium - Sources alimentaires Produits mg/100 g Poissons 30-40 Œufs 20 Viandes 6-10 Fromages 5 Oméga-3 - Sources alimentaires Produits mg/100 g Huile de noix 12 Huile de colza 8 Huile de germes de blé, huile de soja 6-7 Huiles de poisson 1-1,5 Margarine ou maïs 0,5-1 Lutéine - Sources alimentaires Produits mg/100 g Chou frisé 39,5 Epinard 12 Brocoli 2,4 Courgette 2,1 Maïs 1,8 Petit pois 1,3 Resvératrol - Sources alimentaires Produits mg/100 g Raisin 0,16-0,78 Vin 0,01-1 12, RUE LOUIS - BLERIOT Z.I. DU BREZET 63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2 FRANCE TÉL. 04.73.98.14.36 FAX 04.73.98.14.38
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