DU STAGING AU TRAITEMENT

DU STAGING AU TRAITEMENT Atteindre la cible Dr Christian VANHAELEN Oncologue Médical, CHIREC

TRAITEMENTS SYSTEMIQUES DES CANCERS CYTOSTATIQUES THERAPIES CIBLEES: Inhibiteurs de cascades métaboliques Hormonothérapies ablatives (prostate, sein) Inhibiteurs métabolismes spécifiques, «CIBLES» Immunothérapies

Thérapies ciblées Compréhension des cascades moléculaires qui déterminent la malignité. Identification de mutations dans une chaîne métabolique qui conduisent à une activation permanente de tyrosines kinases et par ce biais, à une prolifération anarchique de la cellule qui se transforme. Développement d agents qui inhibent spécifiquement l étape en cause. EN CLINIQUE identification des tumeurs «activées et/ou dépendantes»

Evolution of NSCLC subtyping: from histologic to molecular based. Li T et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.

Altérations génétiques dans le cancer du poumon Molecular subsets of NSCLC: 16,000 patients Gefitinib-IRESSA Erlotinib-TARCEVA Afatinib-GIOTRIF Dacomitinib -Crizotinib= XALCORI -2 nd generation ALK Inhibitors French National Cancer Institute Scientific Report 2010-2011

IDENTIFIER les TUMEURS CIBLES: NSCLC ADENOCARCINOMES essentiellement.!!!surtout chez les non-fumeurs, les femmes!!! =chez 15% des occidentaux, 45% des Asiatiques MUTATIONS activatrices du domaine TK de l EGFR (del exon 19>> mutation Leu858Arg de l exon 21) = chez 4% des occidentaux, non fumeurs TRANSLOCATIONS chromosome 2 =>Oncogène de fusion ALK

EGFR mutations in lung adenocarcinoma Sharma SV et al. Nature Rev Cancer 2007; 7; 169-181..

TKI =Inhibiteurs d une tyrosine kinase CLINIQUE Erlotinib= TARCEVA Gefitinib= IRESSA Afatinib= GIOTRIF EN DEVELOPPEMENT AZD9291 Rociletinib.

ERLOTINIB/ TARCEVA 3 études démontrent en cas de mutation de l EGFR, une réponse plus longue et une survie égale à celles du groupe témoin chimiothérapie: (Carbo)Platine et Gemcitabine PFS de 13vs 5, de 10 vs 5 et de 11vs 6mois OS de 25mois mais cross-over. Le bénéfice en terme de confort est indiscutable: traitement oral, à domicile, mieux toléré que la chimiothérapie.

ERLOTINIB/ TARCEVA REMBOURSEMENT EN PREMIERE LIGNE SI MUTATION EGFR ET AUSSI EN MAINTENANCE après réponse à 4 cycles de chimio dont Platine Si mutation EGFR En DEUXIEME LIGNE si >10% des cellules expriment l EGFR.

GEFITINIB/ IRESSA TRAITEMENT MUTATION EGFR (Del 19 ou L858R) PLATINOL+ TAXOL IRESSA Réponse médiane (mois) 6,3 9,5 Survie médiane(mois) 22 22 SANS MUTATION Réponse médiane (mois) 6,5 1,5 Survie médiane (mois) 12,7 11,2

AFATINIB=GIOTRIF (études Lux Lung 3 et 6) L AFATINIB Seul TKI à montrer un allongement de la survie dans une sous population de patients. Deux études identifient une sous-population d adénocarcinomes pulmonaires (celle porteuse de la délétion de l Exon 19) pour laquelle l AFATINIB allonge la survie. La survie n est pas améliorée en cas de mutation Leu 858Arg Les tumeurs porteuses de ces mutations devraient être stratifiées séparément dans les études.

OS in patients with Del 19 mutation from individual (LL3 & LL6) and from the combined analysis BE/GIO-151038a 07/2015 In pre-planned subgroup analyses examining different EGFR mutations in both trials, we noted a significant improvement in OS with afatinib compared with chemotherapy in patients with the EGFR del19 mutation: almost 3 years and more than one year benefit! Consistent with individual study findings, the combined analysis suggested that the OS benefit of afatinib was driven mainly by patients with EGFR del19-positive tumors BE/GIO-151038 03/2015 Yang JC & al. Oncology 2015 Feb;16(2):141-51 14

OS in patients with L858R mutation from individual (LL3 & LL6) and from the combined analysis BE/GIO-151038a 07/2015 By contrast, we noted no significant differences in OS by treatment group for patients with EGFR L858Rpositive tumors in either LUX-Lung 3 or LUX-Lung 6 Consistent with individual study findings, subgroup analyses suggested that there was no difference in OS in patients with EGFR L858R-positive tumors Yang JC & al. Oncology 2015 Feb;16(2):141-51 15

GERER les EFFETS SECONDAIRES des TKI DERMATITE= RASH =HYPERKERATOSE et FOLLICULITE 96% des patients, sévère chez 20% Dès la 2 e semaine, zones exposées Éviter les UV Crèmes grasses émollientes en prévention TRAITER DES LES PREMIERS SIGNES: MINOCYCLINE 100mg puis100mg 1x/j, Crème Métronidazole 1%. BE/GIO-141104 05/2014

GERER les EFFETS SECONDAIRES des TKI DIARRHEE: 76% des patients. Sévère chez 14% Dès le 4 e jour LOPERAMIDE (sans limite), POMMES RAPEES BRUNIES. REHYDRATATION, intraveineuse si nécessaire.

GERER les EFFETS SECONDAIRES des TKI STOMATITE: Chez 20% des patients La 3 e semaine, modérée, PREVENTION: Hygiène dentaire, brosses et dentifrices doux, bains de bouche au bicarbonate (éviter les antiseptiques.) TRAITEMENT: PANOTILE ponctuel, CAPHOSOL si étendu, LASER HYPERTRICHOSE: Couper les cils PNEUMOPATHIE: Arrêter TKI.

TRANSLOCATION ALK Autre mutation activatrice, cible d inhibiteurs spécifique

TRANSLOCATION ALK Mutation du chromosome 2: oncogène de fusion EML4-ALK, qui s active même sans facteur de croissance. jeunes, non fumeurs, adénocarcinomes jamais associé à mutation EGFR, RAS. identifié par FISH. 3% des Adénocarcinomes en Belgique CRIZOTINIB (XALKORI*) et CERITINIB (indisponible) permettent des réponses plus confortables, plus nombreuses et plus longues que la chimiothérapie tant chez les patients prétraités qu en première intention.

CRIZOTINIB (et CERITINIB, ALECTINIB): ES Altération des tests hépatiques Nausées, vomissements, diarrhées fréquents, limitant. PNEUMOPATHIE interstitielle (peut être fatale) Bradycardie, allongement QT Troubles visuels divers, sans signe objectif. Effondrement de la testostérone, des gonadotrophines