Recherche clinique sur le VIH et aide à la décision en Afrique subsaharienne

Recherche clinique sur le VIH et aide à la décision en Afrique subsaharienne Eric Ouattara, MD, PhD ISPED, Inserm U1219 VIH en Afrique subsaharienne Recherche clinique sur le VIH Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Modèles en recherche clinique Modèle d aide à la décision CEPAC Partie 3 : VIH et aide à la décision 1

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Séminaire Capacité Médecine T11ropicale VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) 2

Prévalence du VIH en Afrique 1 Prévalence du VIH en Afrique [ Monde ] En prévalence 2014 : 36.9 millions (ONUSIDA) Séminaire Capacité Médecine T11ropicale 1 3

Prévalence du VIH en Afrique En prévalence 2014 : ~24 millions (~70 % dans le monde) 1 Incidence du VIH en Afrique (~70 %) Des 2,1 millions de nouvelles infection dans le monde en 2014 2 4

Mortalité du VIH en Afrique 3 Mortalité du VIH en Afrique [ Monde ] En décès en 2014 : 1.5 millions (ONUSIDA) 3 5

Mortalité du VIH en Afrique En décès 2014 : 790 000 (~50 % dans le monde) 3 VIH problème majeur de Santé Prévalence du VIH élevée : Coût important de santé Incidence élevée : Insuffisance de la prévention Mortalité élevée : Insuffisance de la prise en charge => Suscite de nombreuses questions de recherche 4 6

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Peu de questions abordées Source : NIH (https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=hiv) 5 7

Peu de questions abordées Source : NIH (https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=hiv) 11% en Afrique 5 VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) 8

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Préservatif masculin Circoncision Transmission mère enfant (TME) Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Préservatif masculin Circoncision Transmission mère enfant (TME) Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) 9

Questions abordées : Préservatif (1) Objectif : Evaluer l efficacité du préservatif masculin Intervention : -Préservatif masculin -Counseling Type d étude : Cohorte prospective Population : 60 couples sérodiscordants, Rwanda Critère de jugement : Séroconversion VIH Transmission «Intention de traiter» femme : 33% (p=0.14) / homme : 0% (p=0.01) 6 Questions abordées : Préservatif (2) Objectif : Evaluer l efficacité du préservatif masculin Type d étude : Méta-analyse Population : 12 cohortes dont 3 en Afrique Critère de jugement : Séroconversion VIH efficacité (CI 95%) Réduction de transmission : 87% (60% 96%) 7 10

Questions abordées : Préservatif (3) Synthèse sur la question : Etudes observationnelles, Méta-analyses Préservatif : Efficace Bénéfice important chez les hommes Efficacité fonction de l usage Questions subsidiaires : Evaluation des programmes de promotion du préservatif? Stratégies d optimisation d utilisation du préservatif? Application : Faible utilisation 8 Questions abordées : Préservatif (4) (ONUSIDA 2013) Faible utilisation du préservatif lors de rapports à risque (15% -60%) 9 11

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Préservatif masculin Circoncision Transmission mère enfant (TME) Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Questions abordées : Circoncision (1) Objectif : Evaluer l efficacité de la circoncision PLOS Med 2005 Intervention : Circoncision Type d étude : Essai clinique randomisé Population : 3274, Afrique du Sud Critère de jugement : Séroconversion VIH Circoncision efficace Réduction transmission : 60% (32% 76%) 10 12

Questions abordées : Circoncision (2) Objectif : Evaluer l efficacité de la circoncision Lancet 2007 Intervention : Circoncision Type d étude : Essai clinique randomisé Population : 2784, Kenya Critère de jugement : Séroconversion VIH Circoncision efficace Réduction transmission : 60% (CI 95%: 32% 77%) 11 Questions abordées : Circoncision (4) Synthèse sur la question : 3 essais cliniques randomisés en Afrique Intervention circoncision : Efficace Bénéfice substantiel chez les hommes Faible bénéfice chez les femmes Question subsidiaires : Complications de la chirurgicales en population générale? Application : Faible couverture 12 13

Questions abordées : Circoncision (4) 13 Questions abordées : Circoncision (4) 13 14

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Préservatif masculin Circoncision Transmission mère enfant (TME) Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Séminaire Capacité Médecine T11ropicale Questions abordées : TME (1) Objectif : Evaluer la réduction de la transmission mère-enfant Intervention : - Zidovudine chez la mère Type d étude : Essai clinique randomisé (Placebo) Population : 421 femmes enceintes, Côte d Ivoire Critère de jugement : Incidence infections VIH chez les enfants Zidovudine efficacité à 3 mois Réduction de transmission : 38% (0.05% 60%) 14 15

Questions abordées : TME (2) Objectif : Evaluer la réduction de la transmission mère-enfant Interventions : -Zidovudine + lamivudine chez la mère et l enfant Type d étude : Essai clinique randomisé (Placebo) Population : 1797 femmes enceintes, Afrique du Sud, Ouganda, Tanzanie Critère de jugement : Incidence infections VIH chez les enfants Zidovudine efficacité à 3 mois Réduction de transmission : 63% (35% 79%) 15 Questions abordées : TME (3) Synthèse sur la question : Plus de 18 essais randomisés en Afrique Interventions : Efficace Combinaison d ARV plus efficaces Prophylaxie mère (Grossesse, allaitement) et enfant Questions subsidiaires : Obstacles à la diffusion et application de la PTME en Afrique? Application : Faible couverture de la PTME 16 16

Questions abordées : TME (4) 68% en Afrique 17 Questions abordées : TME (5) 18 17

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitements des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) 19 Questions abordées : Cotrimoxazole(1) Objectif : Evaluer la réduction de la morbi-mortalité par le cotrimoxazole Intervention : - Cotrimoxazole -Placebo Type d étude : Essai clinique randomisée Population : 545 personnes infectées VIH pas sous ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : Morbidité sévère et mortalité Cotrimoxazole efficace Réduction de morbi-mortalité : 43% (25% 57%) 20 18

Questions abordées : Cotrimoxazole(2) Objectif : Evaluer la réduction de la mortalité par le cotrimoxazole Intervention : - Cotrimoxazole -Placebo Type d étude : Essai clinique randomisé Population : 771 personnes infectées VIH pas sous ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : Mortalité Cotrimoxazole efficace Réduction de mortalité : 46% (25% 57%) 21 Questions abordées : Cotrimoxazole(3) Synthèse sur la question : 4 Essais randomisés contre placebo en Afrique Chimioprophylaxie par cotrimoxazole : Efficace Bénéfice à tous niveau de CD4 Questions subsidiaires : Quand doit-on arrêter la prophylaxie par cotrimoxazole? Toxicité et interaction avec les ARV? Application : Polémique Premiers essais en 1999, recommandations OMS effective 2006 Recommandation hétérogène en fonction des pays 22 19

VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Efficacité des ARV Suivi sous ARV Traitement ARV précoce VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Efficacité des ARV Suivi sous ARV Traitement ARV précoce 20

Questions abordées : ARV (1) Objectif : Evaluer l efficacité de combinaison Interventions : Combinaisons ARV EFV +(ZVD+ddI) ou EFV +(d4t+3tc) LPV +(ZVD+ddI) ou LPV +(d4t+3tc) Type d étude : Essai clinique randomisé (Factoriel 2x2) Population : 639 personnes infectées VIH naïfs d ARV, Afrique du Sud Critère de jugement : Décès ou SIDA Efficacité comparable EFV et LPV Toxicité du d4t 23 VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Efficacité des ARV Suivi sous ARV Traitement ARV précoce 21

Questions abordées : ARV (2) Objectif : Evaluer l efficacité de stratégies de monitoring Interventions : -Monitoring clinique -Monitoring labo (CD4 ou CV) Type d étude : Essai clinque randomisé (Non infériorité) Population : 3316 personnes infectées VIH débutant les ARV Critère de jugement : Décès ou stade OMS 4 Supériorité du monitoring labo (CD4 ou CV) 24 VIH en Afrique subsaharienne Questions de recherche abordées : Prévention Traitement des infections opportunistes Traitements antirétroviraux (ARV) Efficacité des ARV Suivi sous ARV Traitement ARV précoce 22

Questions abordées : ARV (3) Objectif : Evaluer l efficacité des ARV précoces NEJM 2015 Interventions : - ART précoce -Prophylaxie INH 6 mois Type d étude : Essai randomisé (Factoriel 2x2) Population : 2076 personnes infectées VIH naïfs d ARV Critère de jugement : Décès ou morbidité sévère ARV précoce réduction (IC95%): 44% (24% - 59%) INH réduction (IC95%): 35% (12% -52%) 25 Questions abordées : ARV (4) Synthèse sur la question : Nombreux essais randomisés Interventions : Comparaison de combinaison ARV : Efficacité EFV et LPV Monitoring des personnes sous ARV : Supériorité suivi labo (CD4, CV) Début précoce des ARV : Réduction de la morbi-mortalité Questions subsidiaires : Impact budgétaire de la mise en place le traitement précoce en Afrique subsaharienne? Application : Accès limité aux ARV et à la charge virale 26 23

Questions abordées : ARV (5) 37% en Afrique 27 Synthèse Nombreuses questions pas abordées : Ressources limitées Jugées non prioritaires Raisons éthiques : Etudes femmes enceintes, enfants Questions abordées : Réponses partielles : Questions subsidiaires Défaut de conception de l étude Difficultés à l application des résultats Accumulations données : Utilisation secondaires 28 24

Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Modèles en recherche clinique Modèle d aide à la décision CEPAC Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Modèles en recherche clinique Modèle d aide à la décision CEPAC 25

Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles en recherche clinique (1) Description : Evolution de l incidence ou de la prévalence Répartition géographique (2) Estimation et inférence : Contrôle des facteurs de confusion : Analyse ajustée (3) Prédiction : Pronostic Projection et extrapolation des résultats 29 Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles en recherche clinique (1) Description : Evolution de l incidence ou de la prévalence Répartition géographique (2) Estimation et inférence : Contrôle des facteurs de confusion : Analyse ajustée (3) Prédiction : Pronostic Projection et extrapolation des résultats 29 26

Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles de prédiction Modèles à 2 états : «Modèles statistiques» [Vivant ] => [Décès] ; [Malade] => [Non malade] Régression logistique, Cox, GLM Modèles multi-états : «Modèles de décision» [Sain] => [Malade] => [Décès] Modèles détaillant les états de la maladie : Modèle de population : Modèles par compartiments Modèle de cohorte : Modèles de type markovien Nécessite une grande puissance de calcul informatique 30 Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles de prédiction Modèles à 2 états : «Modèles statistiques» [Vivant ] => [Décès] ; [Malade] => [Non malade] Régression logistique, Cox, GLM Modèles multi-états : «Modèles de décision» [Sain] => [Malade] => [Décès] Modèles détaillant les états de la maladie : Modèle de population : Modèles par compartiments Modèle de cohorte : Modèles de type markovien Nécessite une grande puissance de calcul informatique 30 27

Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles de décision Modèles simulant des populations : Par compartiment Modélisation de la phase aigue de l infection : Transition entre états : Risque d infection (R0) Projection de l incidence et la prévalence Interactions entre individus : Transmission Modèles simulant des cohortes : Markovien Modélisation de la phase chronique de l infection : Transition entre états : Probabilité de transition Projection de complications et la survie Pas interactions entre individus 31 Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Modèles en recherche clinique Modèle d aide à la décision CEPAC 28

Partie 2 : Modélisation en recherche Modèles CEPAC Modèle CEPAC - International : Cost Effectiveness of Preventing AIDS Complications Modèle de micro-simulation, de cohorte (Markovien) Développé par l équipe du Pr KA. Freedberg à Harvard Modèle d analyses médico-économiques : Coût-efficacité Impact budgétaire 32 Chronique Aigue Décès 33 29

Chronique Aigue Décès 33 Chronique CD4=500, CV=1 log CD4=350, CV=2 log Aigue Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès 33 30

Chronique CD4=500, CV=1 log Probabilités de transition : Bases de données existantes Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès 33 Chronique CD4=500, CV=1 log Prophylaxies Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès 33 31

Chronique CD4=500, CV=1 log ARV Prophylaxies Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès 33 Chronique CD4=500, CV=1 log Procédures de suivi ARV Prophylaxies Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès 33 32

Chronique CD4=500, CV=1 log Procédures de suivi ARV Prophylaxies Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès Espérance de vie 33 Chronique CD4=500, CV=1 log Procédures de suivi ARV Prophylaxies Aigue CD4=350, CV=2 log Morbidités CD4=50, CV=4 log Décès Espérance de vie Coût 33 33

Partie 2 : Modélisation en recherche Synthèse Modèles de décision : Flexibles, faible coût Modèles de prédictions Modèles mathématiques complexes : Multi-états Description fine des états de la maladie Grande capacité de calcul informatique Utilisation secondaire des données d études cliniques : Simulation de populations : Modélisation d infections aigues Simulation de cohortes : Modélisation d infections chroniques 34 Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision : Questions pas abordées : Aide à la réflexion Questions abordées : Aide à la conception Aide à l application des résultats Stimuler de nouvelles questions de recherche 34

Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision : Questions pas abordées : Aide à la réflexion Questions abordées : Aide à la conception Aide à l application des résultats Stimuler de nouvelles questions de recherche Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à la réflexion Objectif : Evaluer les bénéfices et risques de l EFV chez la mère et l enfant Interventions : - ARV contenant l EFV -ARV contenant la NVP Type d étude : Modèle de décision (modèle CEPAC) Population : Cohorte de personnes en échec de second ligne ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : - Survie maternelle - Malformations fœtales EFV : Bénéfice de survie substantiel maternel 35 35

Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision : Questions pas abordées : Aide à la réflexion Questions abordées : Aide à la conception Aide à l application des résultats Stimuler de nouvelles questions de recherche Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à la conception (1) Prévention du VIH par le traitement de masse des IST : 4 essais randomisés en Afrique subsaharienne : 1 essai en Tanzanie : Réduction de transmission de 42% 3 autres essais (Afrique du Sud, Kenya, Ouganda) : Pas de réduction de transmission Résultats contradictoires : Impossibilité de conclure 36 36

Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à la conception (2) Objectif : Evaluer l efficacité du traitement des IST Intervention : Traitement de masse des IST Type d étude : Modèle de décision (Par compartiments type S I) Population : District de Rakai, Ouganda Critère de jugement : Prévalence VIH Efficacité transitoire du traitement des IST Fonction de transmission des groupes à risque 37 Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision : Questions pas abordées : Aide à la réflexion Questions abordées : Aide à la conception Aide à l application des résultats Stimuler de nouvelles questions de recherche 37

Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à l application : TME Objectif : Evaluer réduction de la transmission mère-enfant Intervention : Traitement ARV Type d étude : Modèle de décision (Arbre de décision ) Population : Cohorte de femmes enceintes VIH positive Afrique du Sud, Tanzanie, Ouganda Critère de jugement : - ICER (Ratio de coût-efficacité) ARV cout-efficace pour réduire la TME Bénéfice fonction de l'efficacité et coût des ARV 38 Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à l application : Cotrimoxazole Objectif : Evaluer cout-l efficacité du cotrimoxazole Intervention : Chimioprophylaxie par cotrimoxazole Type d étude : Modèle de décision (Markovien modèle CEPAC) Population : Cohorte de personnes infectées VIH naïves d ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : -Espérance de vie -Coût marginale -ICER (Ratio de coût-efficacité) Cotrimoxazole augmente la survie Cotrimoxazole est cout-efficace en Afrique 39 38

Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à l application : ARV (1) Objectif : Evaluer cout-l efficacité de stratégies de monitoring Interventions : Stratégies de monitoring (Clinique, CD4, CV) Type d étude : Modèle de décision (Markovien modèle CEPAC) Population : Cohorte de personnes sous ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : -Espérance de vie -Coût marginale -ICER (Ratio de coût-efficacité) Monitoring par charge virale augmente la survie Charge virale est cout-efficace en Afrique 40 Partie 3 : VIH et aide à la décision Aide à l application : ARV (2) Objectif : Evaluer cout-l efficacité des ARV Intervention : Régime ARV de troisième ligne Type d étude : Modèle de décision (Markovien modèle CEPAC) Population : Cohorte de personnes en échec de second ligne ARV, Côte d Ivoire Critère de jugement : -Espérance de vie -Coût marginale - ICER (Ratio de coût-efficacité) La troisième ligne d ARV coût efficace pour une faible réduction du coût des ARV (<1%) 41 39

Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision : Questions pas abordées : Aide à la réflexion Questions abordées : Aide à la conception Aide à l application des résultats Stimuler de nouvelles questions de recherche Partie 3 : VIH et aide à la décision Stimuler de nouvelles questions Objectif : Evaluer les ARV comme moyens de prévention de la transmission VIH Interventions : TaSP -Dépistage - Traitement universel Type d étude : Modèle de décision (Par compartiment) Population : Personnes non infectées et personnes infectées VIH Critère de jugement : Prévalence VIH Tester et traitement universelle : Contrôle de l infection VIH 42 40

Conclusion Partie 2 : Modélisation et recherche clinique Partie 3 : VIH et aide à la décision Recherche clinique sur le VIH en Afrique : Ne peut répondre à toutes les questions Mais accumulation de données Modèles de décision : Utilisation secondaires des données Aide à la réflexion Aide à la conception Aide à l application Stimulation de nouvelles questions 43 Merci pour votre attention Séminaire Capacité Médecine T11ropicale 41