Dr GALAIS Marie-Pierre CLCC François Baclesse Dr BIGNON-BRETAGNE Anne-Laure CHU de CAEN Vendredi 3 Avril 2015
Les thérapies ciblées Cancer colorectal métastatique Anti VEGF Bévacizumab Aflibercept Anti EGFr Cétuximab Panitumumab Multi cible Régorafénib Statut RAS En association à une chimiothérapie, voie veineuse Monothérapie, voie orale
Les anti-egfr : le Cetuximab
Etude de cohorte : Cetuximab
Anti EGFr : Cetuximab associé à la CT
Cetuximab et CT : tolérance
Anti EGFR : Panitumumab Etude PRIME : 1 ère ligne avec Folfox, analyse de sous groupe SG
Anti-EGFR : Panitumumb Etude 2ème ligne avec Folfiri : étude de sous-groupe sur la SG
Cas clinique Patient de 78 ans, anémie révélant un adénocarcinome colique droit avec localisations secondaires hépatiques non résécables OMS 1 Bilan hépatique : cholestase anictérique Statut RAS : pas de mutation Choix de chimiothérapie Folfiri- Cetuximab
Toxicités Traitement préventif de la toxicité cutanée - explications - hydrater et graisser la peau - Dexeryl 2 fois par jour sur tout le corps - ne pas utiliser de savon agressif - Photoprotection - examen des pieds et pédicure si besoins - Antibiotique avant la première injection : cyclines - éviter traumatisme ( chaussures..) Traitement préventif de l allergie - possible - tout grade allant jusqu au choc - conditions optimales pour injection - dosage IgE
Folliculite Molécules responsables: Erbitux (Cetuximab); panitumumab (Vectibix). 50 à 80% des patients. Maximale entre 1 et 4 semaines; dose dépendante. Eruption papulo-pustuleuse aseptique; prurit. Touche surtout le visage et les zones séborrheiques.
Folliculite 1. Faible intensité (grade1 ) Visage : préparation à base d erythomycine: erythromycine base 2g + glycérine 5g+ excipial hydrocrème (qsp 50g). Dermocorticoides (classe 2): 1 application unique le soir si prurit ou brûlures. Poursuite des cyclines per os.
Folliculite 2. Intensité modérée (grade 2) Cyclines per os Dermocorticoides (classe 2 ou 3): 1 application le soir si absence de surinfection. Si prurit: ajouter un anti-histaminique 2de génération; ex: clarytine 5 mg/j.
Folliculite 3.Intensité sévère (grade 3 ): Plus de 30% de la surface corporelle. Peut être surinfectée (prélèvement). Augmentation de la dose de cycline orale. Dermocorticoide (classe 3,4) sauf si surinfection. Arrêt du traitement anti-egfr Si surinfection: Arrêt des cyclines. Antibiothérapie systémique(pénicillinem, macrolides) ou anti-viraux Consultation dermatologique.
Fissures Prévention: pain sans savon surgras; cold cream mains pluriquotidien. Curatif: vaseline officinale dans la fissure ou crème cicatrisante : Cicaplast (Roche-Posay); Cicalfate +/- pansement occlusif. cold cream mains Avène pluriquotidien.
Inflammation péri-unguéale:paronychies Molécules: Cetuximab (Erbitux); Panitumumab (Vectibix). 10 à 15% des patients. Débute environ 1 à 2 mois après le traitement. Inflammation du pourtour de l ongle avec bourgeons charnus des bords latéraux des ongles. Peut s améliorer mais récidive fréquente. ASEPTIQUE mais risque élevé de surinfection. Prévention: ongle au carré pas trop court ; chaussures larges. Curatif: bain avec bétadine moussante. bétadine solution avec une compresse Corticoides de classe 4: dermoval 1/j jusqu à guérison
Conclusions Pas de données dans la littérature sur l utilisation des Anti- EGFr chez les personnes âgées Utilisation possible Prévention et traitement Vigilance sur le retentissement social de cette toxicité cutanée
LES THERAPIES CIBLEES LES ANTI-ANGIOGENIQUES
Bevacizumab Aflibercept VEGF-B PlGF VEGF-A VEGF-C VEGF-D TKI Régorafénib NRP-1 NRP-2 VEGFR-1 Migration Prolifération Invasion Migration Survival Perméabilité VEGFR-2 Proliferation Apoptose Survival Survie Permeability VEGFR-3 Prolifération Lymphangiogenesis Migration
LE BEVACIZUMAB Survie%sans%progression% Sans Progression Survie%globale% Survie Globale 80% des patients avaient 65 ans L Age moyen était > 70 ans % et#al. J Clin Oncol 2005;23(16):3697-3705
Analyse poolée de 4 études prospectives de phase II et III EFFICACITE Survie%sans%progression% Survie%globale% Globale et#al. et#al. J Cancer Res Clin 2010;136(5):737-743
J Cancer Res Clin 2010;136(5):737-743 Le BEVACIZUMAB: données prospectives Analyse poolée de 4 études prospectives de phase II et III TOLERANCE Analyse poolée (Cassidy et al.) Augmentation : En terme de tolérance -Du nombre d accidents thrombo-emboliques Plus de protéinurie, plus -De d accidents la protéinurie thromboemboliques
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX Survie sans progression : Amélioration significative D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
Le BEVACIZUMAB : Etude de phase III AVEX Survie globale: Tendance non significative D.Cunningham et al. ASCO GI 2013; abstract 337
PRODIGE 20 : caractéristiques des 102 patients CT seule n=51 CT + bevacizumab n=51 Age médian 80 [75-90] 80 [75-88] Chimiothérapie LV5FU2 simplifié FOLFOX4 simplifié FOLFIRI Tumeur primitive réséquée Oui Non 26 (51%) 14 (27%) 11 (22%) 22 (43%) 29 (57%) 27 (53%) 9 (18%) 15 (29%) 25 (49%) 26 (51%) T. Aparicio et al., JFHOD 2015
100 80 SSP médiane Bev 10,7 mois (IC95% :8,2-13,8) CT 7,8 mois (IC95% : 6,6-10,6) 60 40 20 0 HR (BEV vs CT) : 0,60 (IC95% : 0,4-0,95) 0 4 8 12 16 20 24 Mois 28 CT BEV 51 39 25 10 4 1 0 0 51 45 35 21 7 3 3 0 T. Aparicio et al., JFHOD 2015
FOLFIRI-AFLIBERCEPT : Etude de Phase III en 2 ème ligne Survie Globale Survie sans progression Moyenne d âge dans les 2 groupes = 61 ans Difficile de conclure chez les sujets âgés J Clin Oncol 30:3499-3506
PRODIGE 25 FOLFA en cours d ouverture Cancer colo-rectal métastatique - non prétraité - Patient 65 ans - Non opérable - Non résécable - Non ou peu symptomatique R Aflibercept LV5FU2 LV5FU2 Objectif principal : % patients vivants et sans progression dans les 6 mois
REGORAFENIB: Etude CORRECT, phase III Survie Globale Survie sans progression R Moyenne d âge dans les 2 groupes : 61 ans 50% des patients sont OMS = 0 Effets secondaires majeurs : Syndrôme main-pied, Asthénie, Diarrhée Lancet 2013;381:303-312
EN PRATIQUE Traitement utilisable chez les patients âgés après évaluation onco-gériatrique Risque accru des ATE artériels : Prudence chez les patients ayant un ATCD d ATE Pas de données sur l utilisation de l Aflibercept et du Régorafénib chez les sujets âgés
CAS CLINIQUE Patiente de 78 ans, autonome à domicile, vit seule Pas d antécédent Pas de traitement Hospitalisation en Août 2013 pour douleurs abdominales. Au scanner, présence d une lésion sigmoïdienne abcédée avec 3 lésions secondaires hépatiques des segments V, VI et VIII de classe II
Chirurgie : Colectomie gauche sous coelioscopie. Histologie: Adénocarcinome lieberkuhnien tubuleux bien à moyennement différencié infiltrant la paroi et les tuniques musculaires pt3 N0 M1. RAS muté Marqueurs : ACE = 15 et CA9-9 = N
Chimiothérapie?
Bilan avant d initier un traitement? 1- Score G8 2- Evaluation de la fonction rénale (clairance de la créatinine) 3- Evaluation de la fonction hépatique 4- Evaluation de l état nutritionnel (Albumine, Pré-Albumine) 5- Bilan cardiologique
Quelle chimiothérapie? FOLFOX-AVASTIN, 4 cures
Précautions d emploi du Bévacizumab Début de traitement au moins 28j après chirurgie et après cicatrisation complète d une plaie chirurgicale Arrêt du traitement au moins 4 à 5 semaines avant une intervention chirurgicale, une extraction dentaire ou une polypectomie endoscopique planifiée Risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastro-intestinal, tumeur en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne Risque accru d ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne Risque accru d accident thrombo-embolique artériel si âge > 65 ans et/ou antécédent d accident thrombo-embolique artériel
Complications du traitement par Bévacizumab Hypertension Artérielle Hémorragie Perforation digestive Accidents thromboemboliques artériels Protéinurie
Très bonne tolérance avec réponse partielle à l imagerie rendant les lésions hépatiques classe I Normalisation de l ACE
Refus par la patiente d une chirurgie hépatique Quelle conduite à tenir?
Poursuite de la chimiothérapie par FOLFOX-AVASTIN Apparition de paresthésies grade I et d une HTA avec TA 160/80
Surveillance d un traitement par Bévacizumab Surveillance de la pression artérielle Mesure de la pression artérielle en ambulatoire par le médecin traitant et / ou par Auto-Mesure à domicile à S1, S2, S4 puis chaque mois Prise de la PA après au moins 5 minutes de repos 3 prises de la PA le matin au réveil à 5 minutes d intervalle, 3 prises de la PA le soir au coucher à cinq minutes d intervalle, 3 jours de suite
Surveillance d un traitement par Bévacizumab Surveillance de la protéinurie Réaliser une Bandelette urinaire à chaque cure de chimiothérapie
Surveillance d un traitement par Bévacizumab Conduite à tenir si anticoagulants et/ou thrombose Si traitement à dose préventive = > association possible à l Avastin aspirine < 325mg/j si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure Si accident thrombo-embolique artériel = > arrêt définitif de l Avastin Si accident thrombo-embolique veineux => suspension 2 semaines puis reprise si anti-coagulation stable surveillance coagulation / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au moins avant chaque cure
Traitement par Cozaar Stabilité à l issue de 4 nouvelles cures
Septembre 2014 : Fracture de l humérus Octobre 2014 : Progression des lésions Reprise de la chimiothérapie par FOLFOX-AVASTIN, 1 ère cure sans Avastin Réponse partielle après 4 cures, lésions toujours résécables mais refus par la patiente de toute chirurgie Patiente actuellement en pause