RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT DENOMINATION DU MEDICAMENT Palbociclib 75 mg gélules Palbociclib100 mg gélules Palbociclib125 mg gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule contient 75 mg de palbociclib (sous forme de base libre). Chaque gélule contient 100 mg de palbociclib (sous forme de base libre). Chaque gélule contient 125 mg de palbociclib (sous forme de base libre). Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 55,775 mg de lactose monohydraté. Chaque gélule contient 74,367 mg de lactose monohydraté. Chaque gélule contient 92,958 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule 75 mg : Gélule opaque, composée d un corps orange clair (portant l impression «PBC 75» en blanc) et d une tête orange clair (portant l impression «Pfizer» en blanc). 100 mg : Gélule opaque, composée d un corps orange clair (portant l impression «PBC 100» en blanc) et d une tête caramel (portant l impression «Pfizer» en blanc). 125 mg : Gélule opaque, composée d un corps caramel (portant l impression «PBC 125» en blanc) et d une tête caramel (portant l impression «Pfizer» en blanc). 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 INDICATIONS THERAPEUTIQUES Palbociclib est indiqué en association au fulvestrant pour le traitement du cancer du sein localement avancé/métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]- négatif) chez la femme : ménopausée ayant reçu un traitement préalable ayant inclus un anti-aromatase et, sauf en cas d intolérance, l everolimus, ne présentant pas de propagation viscérale symptomatique, ne pouvant pas être incluse dans un essai clinique en cours en l absence d alternative thérapeutique appropriée. 4.2 POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Le traitement par palbociclib doit être mis en œuvre et contrôlé par un médecin expérimenté dans l utilisation des médicaments anticancéreux. Posologie La dose recommandée de palbociclib est d une gélule à 125 mg administrée par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par sept jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable pour la patiente. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 1/14

En cas de vomissement ou d oubli d une dose, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l heure habituelle. Lorsque qu il est co-administré au palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillezvous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant. Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en périménopause doivent être traitées par des agonistes de l hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) conformément à la pratique clinique locale. Ajustements posologiques Une modification de la posologie de palbociclib est recommandée en fonction de la tolérance individuelle. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d interrompre temporairement /différer l administration de la dose, et/ou de réduire la posologie, ou d interrompre définitivement le traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques 4.4 et 4.8). Tableau 1.Modifications posologiques recommandées de palbociclib en cas d effets indésirables Niveau posologique Dose recommandée Première réduction posologique Deuxième réduction posologique 125 mg/jour 100 mg/jour 75 mg/jour* Dose * Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement. Tableau 2. Modifications posologiques de palbociclib et prise en charge Toxicités hématologiques Grade CTCAE Modifications posologiques Grade 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n est nécessaire. Grade 3 a Aucun ajustement posologique n est nécessaire. Envisager de répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine plus tard. Suspendre l initiation du cycle suivant jusqu à une récupération à un grade 2. Grade 3 NAN Suspendre palbociclib et l initiation du cycle suivant jusqu à une (< 1 000 à 500/mm³) + récupération à un grade 2 ( 1 000/mm³). fièvre 38,5 C et/ou Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. infection Grade 4 a Suspendre palbociclib et l initiation du cycle suivant jusqu à une récupération à un grade 2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0. NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables). a. Excepté lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple infections opportunistes). Tableau 3. Modifications posologiques de palbociclib et prise en charge - Toxicités non hématologiques Grade CTCAE Modifications posologiques Grade 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n est nécessaire. Toxicité non hématologique de grade 3 Suspendre jusqu à résolution des symptômes à : (en cas de persistance malgré un un grade 1 ; traitement médical) un grade 2 (s il n est pas considéré comme un risque de sécurité d emploi pour le patient) Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0 CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables). ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 2/14

Populations particulières Population âgée : Aucun ajustement posologique de albociclib n est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique : La sécurité d emploi et l efficacité de palbociclib chez les enfants et les adolescents âgés de 18 ans n ont pas été établies. Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique de palbociclib n est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale 1 limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 LSN, ou bilirubine totale > 1,0-1,5 LSN et toute valeur de l ASAT), palbociclib n a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 LSN et toute valeur de l ASAT) (voir rubrique 5.2). Par conséquent, l utilisation de palbociclib chez ces patients n est pas recommandée. Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30 ml/mn) palbociclib n a pas été étudié chez les patients atteints d insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2). Par conséquent, l utilisation de palbociclib chez ces patients n est pas recommandée. Mode d administration Palbociclib est destiné à une administration orale. Le médicament doit être administré au cours d un repas. La prise de produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse lors d un traitement avec palbociclib doit être évitée. (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. Les gélules de palbociclib doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler). Aucune gélule ne doit être ingérée si elle est brisée, fissurée ou endommagée d une autre manière. 4.3 CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D EMPLOI Le traitement par palbociclib ne sera initié qu après confirmation : du statut RH+ (récepteurs hormonaux) / HER2- (récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2) de la tumeur de la ménopause de la patiente. Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, et au cours du traitement par palbociclib : Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser : Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes), clairance de la créatinine, taux de bilirubine sérique, transaminases, Un électrocardiogramme. Il est recommandé de ne débuter le traitement que si les critères suivants sont remplis : Un taux de polynucléaires neutrophiles 1500/µl, Un taux de plaquettes 100 000/µl, ASAT/ALAT : o 3 x LSN en l absence de métastases hépatiques, o 5 x LSN en présence de métastases hépatiques, Bilirubine sérique totale 1,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert), Une clairance de la créatinine 30 ml/min (selon la formule de Cockcroft/Gault), QTcF normal ( 480 ms) à 3 reprises consécutives, Pendant le traitement : Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois comprenant : numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes), transaminases, bilirubine sérique, créatininémie. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 3/14

Une numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes) devra également être réalisée au Jour 14 des deux premiers cycles, et aux cycles ultérieurs si cliniquement indiqué. Un électrocardiogramme devra être réalisé si cela est cliniquement indiqué. Affections hématologiques Il est recommandé d interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2, Tableau 2). Infections Dans la mesure où palbociclib présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections. Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé. Lactose Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). 4.5 INTERACTIONS AVEC D AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTIONS Le palbociclib est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP3A et par la sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un inhibiteur temps-dépendant des isoenzymes CYP3A. Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de palbociclib Effets des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A Les données d une étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l administration concomitante de multiples doses de 200 mg d itraconazole avec une dose unique de palbociclib de 125 mg a augmenté l exposition totale au palbociclib (aire sous la courbe, ASCinf) et l exposition maximale (concentration maximale, Cmax) respectivement d environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule. L utilisation concomitante d inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3A, comprenant notamment, sans limitation : amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, délavirdine, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil, miconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprevir, télithromycine, vérapamil, voriconazole et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée. Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de palbociclib Effets des inducteurs des isoenzymes CYP3A Les données d une étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l ASCinf et la Cmax respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule. L utilisation concomitante d un inducteur puissant des isoenzymes CYP3A, comprenant notamment, sans limitation : carbamazépine, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine et millepertuis, doit être évitée. Effets des agents à action antiacide Les données d une étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l administration concomitante d une dose unique de palbociclib avec de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) au cours d un repas, a diminué de 41 % la Cmax du palbociclib administré à la dose de 125 mg, mais n a eu qu un impact limité sur l ASCinf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule. Compte tenu de l effet réduit sur le ph gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP au cours d un repas, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des inhibiteurs du récepteur H2 ou des antiacides locaux n est à noter sur l exposition au palbociclib. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 4/14

Les données d une autre étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l administration concomitante d une dose unique de palbociclib avec de multiples doses de rabéprazole, un IPP à jeûn, avait diminué l ASCinf et la Cmax respectivement de 62 % et 80 %, par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule. Par conséquent, palbociclib doit être administré au cours d un repas (voir rubrique 4.2). Effets de palbociclib sur les autres médicaments Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant des isoenzymes CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l état d équilibre chez l homme. Au cours d une étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains, l administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l ASCinf et la Cmax du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l administration du midazolam seul. In vitro, le palbociclib n est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6, et n est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 aux concentrations cliniquement significatives. Effets du tamoxifène sur l exposition au palbociclib Les données d une étude d interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains masculins ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu une dose unique de palbociclib est co-administrée à de multiples doses de tamoxifène ou lorsque palbociclib est administré seul. Études in vitro avec des transporteurs Les évaluations in vitro indiquent que le palbociclib a un faible potentiel à inhiber l activité des transporteurs médicamenteux suivants : glycoprotéine P (P-gp), protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), transporteur d anions organiques-1 (organic anion transporter 1, OAT), OAT3, transporteur de cations organiques-2 (organic cation transporter 2, OCT), polypeptide de transport d anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP), OATP1B3 et pompe d exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP) aux concentrations cliniquement significatives. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gP et la BCRP ne devrait pas affecter l ampleur de l absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques. 4.6 FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse Il n existe aucune étude adéquate et bien contrôlée ayant porté sur palbociclib chez la femme enceinte. Compte tenu des résultats des études chez l animal et du mécanisme d action, le palbociclib peut être nocif pour le foetus lorsqu il est administré à une femme enceinte. Au cours des études chez l animal, le palbociclib a été tératogène et fœtotoxique à des doses toxiques pour la mère. Si le médicament est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement, celle-ci doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d éviter de tomber enceinte pendant le traitement par le palbociclib. Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament ou les partenaires des femmes en âge de procréer recevant ce médicament doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates au cours du traitement et pendant au moins 90 jours après la fin de celui-ci. Allaitement Aucune étude n a été menée chez l être humain pour évaluer l effet de palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l enfant allaité. Il n a pas été établi si le palbociclib était excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter. Fertilité Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l accouplement et la fertilité chez le rat n a été mis en évidence au cours des études non cliniques. Cependant, aucune donnée clinique n a été recueillie sur la fertilité chez la femme. 4.7 EFFETS SUR L APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES Palbociclib peut avoir une influence mineure sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue a été rapportée après administration de palbociclib (voir rubrique 4.8). ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 5/14

4.8 EFFETS INDESIRABLES Résumé du profil de tolérance Le profil de tolérance de palbociclib est basé sur les données de deux études randomisées : au total, 165 patientes atteintes de cancer du sein avancé positif au récepteur des œstrogènes et négatif au récepteur HER2 ont été randomisées selon la proportion 1:1 pour recevoir l association palbociclib et létrozole ou le létrozole seul au cours de l Étude 1, et 521 patients atteints de cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur HER2 ont été randomisées selon la proportion 2:1 pour recevoir l association palbociclib plus fulvestrant ou fulvestrant plus placebo au cours de l Étude 2. Des réductions posologiques dues à des effets indésirables sont survenues chez 15,2 % des patients recevant Palbociclib, quelle que soit l association, au cours des essais cliniques randomisés Étude 1 et Étude 2. Un arrêt définitif du traitement suite à la survenue d un un effet indésirable a été nécessaire chez 3,3 % des patients recevant palbociclib, quelle que soit l association, au cours des essais cliniques randomisés Étude 1 et Étude 2. Les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents, survenus chez au moins 10 % des patients recevant le palbociclib, quelle que soit l association, ont été les suivants : neutropénie, leucopénie, infection, fatigue, nausées, anémie, stomatite, thrombocytopénie, diarrhée, alopécie, vomissements, diminution de l appétit et éruption cutanée. L effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté chez les patients recevant palbociclib en association avec le létrozole a été la diarrhée (2,4 %). L effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté chez les patients recevant palbociclib en association avec le fulvestrant a été les infections (2 %). Tableau des effets indésirables Le tableau 4 présente les données poolées des effets indésirables observés chez les 428 patientes ayant reçu palbociclib dans le cadre de l Etude 1 et de l Etude 2 des effets indésirables de l Étude 1 et de l Étude 2. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d organes (classification MedDRA) et par catégories de fréquence définies selon les conventions suivantes : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence. Tableau 4.Effets indésirables Classe de systèmes d organes Tous les Grade 3 Grade 4 Fréquence grades Preferred Terms a n (%) n (%) n (%) Infections et infestations Très fréquent o Infections b 167 (39.0) 9 (2,1) 2 (0,5) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent o Neutropénie c 335 (78.3) 226 (52.8) 35 (8,2) o Leucopénie d 195 (45.6) 103 (24.1) 2 (0,5) o Anémie e 122 (28.5) 12 (2,8) 1 (0.2) o Thrombocytopénie f 86 (20,1) 8 (1,9) 2 (0,5) Peu fréquent o Neutropénie fébrile 2 (0,5) 2 (0,5) 0 (0,0) Affections oculaires Fréquent o Vision floue 19 (4,4) 0 (0,0) 0 (0,0) o Augmentation de la sécrétion lacrymale 18 (4,2) 0 (0,0) 0 (0,0) o Sécheresse oculaire 10 (2,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 6/14

Tableau 4.Effets indésirables Classe de systèmes d organes Tous les Grade 3 Grade 4 Fréquence grades Preferred Terms a n (%) n (%) n (%) o Diminution de l appétit 61 (14.3) 4 (0,9) 0 (0, 0) Troubles du système nerveux Fréquent o Dysgueusie 28 (6,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent o Épistaxis 28 (6,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Affections gastro-intestinales Très fréquent o Stomatite g 108 (25.2) 2 (0,5) 0 (0,0) o Nausées 125 (29.2) 2 (0,5) 0 (0,0) o Diarrhée 83 (19,4) 3 (0,7) 0 (0,0) o Vomissements 65 (15,2) 1 (0.2) 0 (0,0) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent o Éruption cutanée h 55 (12,9) 2 (0,5) 0 (0,0) o Alopécie 69 (16,1) N/A N/A Fréquent o Sécheresse cutanée 23 (5,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Troubles généraux et anomalies au site d administration Très fréquent o Fatigue 165 (38.6) 11 (2,6) 2 (0,5) Fréquent o Asthénie 34 (7,9) 2 (0,5) 0 (0,0) o Fièvre 39 (9,1) 1 (0.2) 0 (0,0) n = Nombre de patients. a. Les Preferred Terms (PT) sont présentés selon le dictionnaire MedDRA 17.1. b. Le terme INFECTIONS inclut tous les PT de la classe de systèmes d organes Infections et infestations. c. Le terme NEUTROPÉNIE inclut les PT suivants : neutropénie, diminution du nombre des neutrophiles. d. Le terme LEUCOPÉNIE inclut les PT suivants : leucopénie, diminution du nombre des globules blancs. e. Le terme ANÉMIE inclut les PT suivants : anémie, diminution de l hémoglobine, diminution de l hématocrite. f. Le terme THROMBOCYTOPÉNIE inclut les PT suivants : thrombocytopénie, diminution du nombre de plaquettes. g. Le terme STOMATITE inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, mucite, douleur buccale, gêne buccopharyngée, douleur buccopharyngée, stomatite. h. Le terme ÉRUPTION CUTANÉE inclut les PT suivants : éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme. Description de certains événements indésirables Affections hématologiques D une manière générale, une neutropénie de tout grade a été rapportée chez 335 patients (78,3 %) recevant palbociclib, quelle que soit l association, avec des neutropénies de grade 3 rapportées chez 226 patients (52,8 %), et des neutropénies de grade 4 chez 35 patients (8,2 %) (Voir rubrique 4.4). La neutropénie a été l événement indésirable le plus fréquemment rapporté au cours de l Étude 1 (74,7 %) et de l Étude 2 (61,4 %). Au cours de l Étude 1, le délai médian jusqu au premier épisode de neutropénie de tout grade a été de 15 jours (13-117 jours) et la durée médiane d une neutropénie de grade 3 a été de 7 jours. Dans l Étude 2, le délai médian jusqu au premier épisode de neutropénie de tout grade a été de 15 jours (13-140 jours) et la durée médiane d une neutropénie d un grade 3 a été de 7 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,6 % des patients recevant le palbociclib en association avec le fulvestrant dans l Étude 2. Aucun cas de neutropénie fébrile n a été rapporté au cours de l Étude 1. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 7/14

La neutropénie fébrile a été rapportée chez environ 2% des patients exposés à palbociclib au cours de la totalité du programme clinique. Infections Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par palbociclib plus létrozole au cours de l Étude 1 et chez les patients traités par palbociclib plus fulvestrant dans l Étude 2, par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2,6 % des patients traités par palbociclib, quelle que soit l association. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d utilisation thérapeutique et de recueil d informations (cf. Annexe D du PUT). 4.9 SURDOSAGE La prise en charge d un surdosage par palbociclib comprendra un traitement symptomatique général. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01XE33. Mécanisme d action Le palbociclib, administré par voie orale, est une petite molécule exerçant une inhibition hautement sélective et réversible des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK). La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. Effets pharmacodynamiques En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L examen de l activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l association du palbociclib et d agents anti-œstrogènes favorisait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb), par l inhibition de sa phosphorylation, entraînant une réduction de la signalisation par le facteur E2F et l arrêt de la croissance. Cet arrêt de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-œstrogènes s accompagne d une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après l élimination du médicament et l augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d un patient (HBCx-34) ont démontré que l association du palbociclib et du létrozole favorisait encore davantage l inhibition de la phosphorylation de la protéine du Rb, de la signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l arrêt de la croissance associée à la sénescence comme mécanisme associé à l efficacité antitumorale de l association palbociclib/antagoniste des RE dans des modèles de cancer du sein RE+. Efficacité et sécurité clinique Palbociclib en association avec le fulvestrant (Étude 2) : L efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d une étude internationale multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (Étude 2), menée chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après un traitement hormonal antérieur. Des femmes en préménopause et en périménopause ont été enrôlées dans l étude et ont reçu la goséréline en tant qu agoniste de la LH-RH.Au total, 521 femmes en préménopause et ménopausées ont été randomisées selon une proportion 2:1 pour recevoir l association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l entrée dans l étude (préménopause/périménopause vs postménopause), et la présence de métastases viscérales. Les patientes ont continué à recevoir le traitement assigné jusqu à une progression objective de la maladie, une détérioration symptomatique, une toxicité inacceptable, le décès ou le retrait du ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 8/14

consentement, selon l événement survenant en premier. Un cross over entre les bras de traitement n a pas été autorisé. Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant. L âge médian des patientes enrôlées dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d éthnie caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en préménopause ou en périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour leur diagnostic principal. Plus de la moitié d entre elles (61,8 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 59,7 % présentaient des métastases viscérales et 59,7 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic principal. Le critère d évaluation principal de l étude a été la PFS (survie sans progression) évaluée par l investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la PFS ont été réalisées sur la base d une Revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d évaluation secondaires ont été les suivants : OS (survie globale), ORR (taux de réponse objective), taux de bénéfice clinique, tolérance, modification de la qualité de vie (QdV) et délai avant une détérioration du critère composite (DDCC). La QdV a été mesurée en utilisant l échelle de QdV/état de santé global du questionnaire EORTC QLQ-C30 et a été évaluée en utilisant un modèle à effets mixtes pour mesures répétées, tel qu il a été préspécifié dans l Étude 2. L étude a satisfait à son critère principal concernant l allongement de la PFS évaluée par les investigateurs lors de l analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de PFS prévus ; les résultats ont passé la limite d efficacité préspécifiée de Haybittle-Peto (α= 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la PFS et un effet cliniquement significatif du traitement. La PFS médiane a été de 9,2 mois (IC à 95 % : 7,5 non estimée [NE]) dans le bras palbociclib plus fulvestrant et de 3,8 mois (IC à 95 % : 3,5-5,5) dans le bras placebo plus fulvestrant. Le RR observé à partir de l analyse stratifiée a été de 0,422 (IC à 95 % : 0,318-0,560 ; valeur de p unilatérale < 0,000001) en faveur de l association palbociclib plus fulvestrant. Figure 2. Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression (évaluation par l investigateur, population en intention de traiter) Étude 2 Progression-Free Survival Probability (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hazard Ratio=0.422 95% CI (0.318, 0.560) 1-sided p<0.000001 Palbociclib+Fulvestrant (N=347) Median PFS=9.2 months 95% CI (7.5, NE) Placebo+Fulvestrant (N=174) Median PFS=3.8 months 95% CI (3.5, 5.5) 0 2 4 6 8 10 12 Time (Month) Number of patients at risk PAL+FUL 347 279 132 59 16 6 PCB+FUL 174 109 42 16 6 1 IC = intervalle de confiance ; FUL = fulvestrant ; N = nombre de patients ; NE = non estimée ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo ; PFS = progression-free survival (survie sans progression). L association palbociclib plus fulvestrant a également entraîné une amélioration des taux d OR et de CBR (taux de bénéfice clinique) par rapport au fulvestrant seul (10,4 % vs 6,3 %, valeur de p unilatérale = 0,0791 ; et 34,0 % vs 19,0 %, valeur de p unilatérale = 0,0002, respectivement) selon les évaluations des investigateurs. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 9/14

Les résultats de la comparaison de l échelle de QdV/état de santé global entre les bras palbociclib plus fulvestrant vs fulvestrant plus placebo a montré une différence statistiquement significative en faveur du bras contenant le palbociclib (-0,9 [IC à 95 % : -2,5-0,7] vs -4,0 [IC à 95 % : -6,3 à -1,7] ; valeur de p bilatérale = 0,0333). En outre, une comparaison du fonctionnement émotionnel a également mis en évidence une différence statistiquement significative en faveur du bras contenant le palbociclib (2,7 [IC à 95 % : 1,1-4,3] vs -1,9 [IC à 95 % : -4,2-0,5] ; valeur de p bilatérale = 0,0016) (données non ajustées pour des comparaisons multiples). 5.2 PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES Les propriétés pharmacocinétiques (PC) du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, notamment de cancer du sein avancé et chez des volontaires sains. Absorption La Cmax moyenne du palbociclib est généralement observée entre 6 et 12 heures (Tmax) après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg a été de 46 %. Dans l intervalle posologique de 25 mg à 225 mg, l ASC et la Cmax augmentent en général de façon proportionnelle à la dose. L état d équilibre est atteint dans les huit jours suivant une administration quotidienne répétée. Avec une administration quotidienne répétée, le palbociclib s accumule selon un ratio d accumulation médian de 2,4 (entre 1,5 et 4,2). Effets des aliments : L absorption du palbociclib et l exposition au médicament ont été très faibles chez environ 13 % de la population à jeûn. La prise d aliments a augmenté l exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais n a pas modifié l exposition au palbociclib dans le reste de la population de manière cliniquement significative. Par conséquent, la prise d aliments réduit la variabilité interindividuelle de l exposition au palbociclib, ce qui confirme la nécessité d administrer le palbociclib au cours d un repas. Par rapport au palbociclib administré après une nuit de jeûne, l ASCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu un repas riche en graisses a été consommé une heure avant et deux heures après l administration du palbociclib, de 12 % et de 27 % pour un repas pauvre en graisses et de 13 % et 24 % pour un repas modérément riche en graisses. En outre, la prise d aliments réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas. ph gastrique augmentant l effet du médicament : dans une étude menée chez des sujets sains, l administration concomitante d une dose unique de 125 mg de palbociclib et de multiples doses de rabéprazole ( IPP), au cours d un repas, a diminué la Cmax du palbociclib de 41 %, mais n a eu qu un impact limité sur l ASCinf (diminution de 13 %), par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule. Compte tenu de l effet réduit des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux sur le ph gastrique par rapport aux IPP, l effet de ces classes d agents anti-acides sur l exposition au palbociclib en présence d aliments devrait être minime. En présence d aliments, les IPP, les inhibiteurs des récepteurs H2 ou les antiacides locaux n ont pas d effet cliniquement significatif sur l exposition au palbociclib. Dans une autre étude menée chez des sujets sains, l administration concomitante d une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole (IPP) sous des conditions de jeûne a diminué l ASCinf et la Cmax respectivement de 62 % et de 80 %, par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule. Distribution La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques chez l homme in vitro a été d environ 85 %, sans dépendance vis-à-vis de la concentration dans un intervalle compris entre 500 ng/ml à 5 000 ng/ml. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2 583 l (26 %). Biotransformation Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l homme. Après une administration orale d une dose unique de 125 mg de [ 14 C] palbociclib chez l homme, les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent l oxydation et la sulfonation ; l acylation et la glucuronidation ne constituant que des voies mineures. Le palbociclib a été la principale entité circulant dans le plasma dérivée du médicament. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu il n ait représenté que 1,5 % de la dose administrée dans les excrétats. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant lié au médicament, représentant 25,8 % de la dose administrée. Des études in vitro menées avec des hépatocytes humains, des fractions hépatiques cytosoliques et S9 et des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) ont indiqué que les isoenzymes CYP3A et SULT2A1 sont principalement impliquées dans le métabolisme du palbociclib. 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Élimination La moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63,08 l/h, tandis que la demi-vie d élimination plasmatique moyenne a été de 28,8 heures chez des patients atteints de cancer du sein avancé. Chez six sujets sains masculins ayant reçu une dose orale unique de [ 14 C] palbociclib, un pourcentage médian de 91,6 % de la dose totale radioactive administrée a été retrouvé en 15 jours ; les fèces (74,1 % de la dose) ont constitué la principale voie d excrétion, avec 17,5 % de la dose retrouvé dans les urines. L excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l urine a représenté respectivement de 2,3 % et de 6,9 % de la dose administrée. Populations particulières Âge, sexe et poids corporel Sur la base d une analyse pharmacocinétique de population menée chez 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes, âgés de 22 à 89 ans et de poids corporel compris entre 37,9 et 123 kg), le sexe n a eu aucun effet sur l exposition au palbociclib, et l âge et le poids corporel n ont pas eu d effet cliniquement important sur l exposition au palbociclib. Population pédiatrique Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n ont pas été évaluées chez les patients âgés de 18 ans. Insuffisance hépatique Sur la base d une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 40 patients présentaient une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0-1,5 LSN et toute valeur de l ASAT), l insuffisance hépatique légère n a eu aucun effet sur l exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 LSN et toute valeur de l ASAT). Insuffisance rénale Sur la base d une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère (60 ml/mn CrCl < 90 ml/mn) et 29 patients une insuffisance rénale modérée (30 ml/mn CrCl < 60 ml/mn), l insuffisance rénale légère et modérée n a eu aucun effet sur l exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Ethnie Les données provenant d une étude pharmacologique évaluant l effet de l éthnie japonaise sur la pharmacocinétique d une dose orale unique de 125 mg de palbociclib administrée à des sujets sains japonais et non asiatiques ont indiqué que les valeurs de l ASCinf et de la Cmax étaient plus élevées respectivement de 30 % et de 35 % chez les sujets japonais par rapport aux sujets non asiatiques. Malgré les valeurs plus élevées de l ASCinf et de la Cmax observées, le profil de tolérance du palbociclib chez les patients japonais a été similaire à celui des patients non japonais après l administration de palbociclib 125 mg une fois par jour selon un schéma 3/1. Aucun ajustement posologique n est par conséquent nécessaire chez les patients japonais. Électrophysiologie cardiaque Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a été menée en utilisant les données de 184 patients afin d évaluer la relation entre l intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque défini selon des critères spécifiques de l étude (QTcS), et la concentration de palbociclib. Une corrélation positive a été observée entre le QTcS et la concentration de palbociclib. À la concentration maximale moyenne de palbociclib observée à l état d équilibre après un schéma thérapeutique (125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis par sept jours sans traitement constituant un cycle complet de 28 jours), l augmentation moyenne du QTcS a été de 5,60 ms et la limite supérieure de l IC à 95 % unilatéral de 8,72 ms, suggérant qu il est peu probable que l allongement de l intervalle QT soit cliniquement significatif. Au cours de cette étude, aucun effet du palbociclib sur la fréquence cardiaque n a été observé. 5.3 DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE Dans des études de toxicité de doses répétées d une durée maximale de 39 semaines, les résultats sur les organes cibles primaires ont été des effets hématolymphopoïétiques (pancytopénie ; hypocellularité de la moelle osseuse et du tissu lymphoïde) et des effets sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères ; [hypospermie] épididymaire secondaire ; prostate [atrophie, diminution du contenu] et vésicules séminales [diminution des sécrétions]) chez le rat et chez le chien. Une altération du métabolisme du glucose (glucosurie, hyperglycémie) associée à une vacuolisation ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 11/14

des cellules des îlots pancréatiques, et des modifications au niveau des yeux (cataracte, dégénérescence du cristallin), des dents (dégénérescence/nécrose améloblastique des dents à croissance active), des reins (vacuolisation des tubules) et du tissu adipeux (atrophie), ainsi qu une diminution du tissu osseux ont été observés uniquement chez le rat. Il a été déterminé que la vacuolisation pancréatique reflétait une perte des cellules bêta entraînant des diminutions correspondantes de l insuline et du peptide C. En outre, des effets cardio-vasculaires (allongement de l intervalle QT corrigé [QTc], diminution de la fréquence cardiaque et augmentation de l intervalle RR et de la pression artérielle systolique) ont été mis en évidence chez des chiens par télémétrie. Les effets hématolymphopoïétiques n ont pas été considérés comme indésirables aux doses tolérées jusqu à huit fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC, et aucun effet cardio-vasculaire n a été observé à des expositions d ASC < 4 fois l exposition clinique humaine sur la base de l ASC. Les doses sans effet nocif observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) n ont pas été identifiées pour les effets sur les organes reproducteurs mâles, l homéostasie du glucose ou le système osseux, qui ont été observés respectivement à 0,1 ; 1 et 3 fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC. La réversibilité des effets sur l homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et le système osseux n a pas été établie après une période sans traitement de 12 semaines ; tandis qu une réversibilité partielle à complète des effets sur les systèmes hématolymphopoïétique et reproducteur mâle, les dents et le tissu adipeux a été constatée. Carcinogénicité Aucune étude de carcinogénicité n a été réalisée avec le palbociclib. Génotoxicité Le palbociclib n a pas montré de pouvoir mutagène au cours d un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n a pas induit d aberrations chromosomiques structurelles au cours d un test d aberration chromosomique in vitro mené sur des lymphocytes humains. Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules d ovaires de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses 100 mg/kg/jour. La dose sans effet observé pour l aneugénicité correspondait à une exposition environ 7 fois supérieure à l exposition clinique humaine sur la base de l ASC. Altération de la fertilité Le palbociclib n a pas affecté l accouplement ou la fertilité de rats femelles, quelle que soit la dose testée jusqu à 300 mg/kg/jour (approximativement trois fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC), et aucun effet indésirable n a été observé dans les tissus reproducteurs femelles au cours d études de toxicité de doses répétées jusqu à 300 mg/kg/jour chez le rat et 3 mg/kg/jour chez le chien (respectivement près de 5 et 3 fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC). Le palbociclib est considéré comme susceptible d altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les sujets masculins sur la base des résultats non cliniques chez le rat et le chien. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, l épididyme, la prostate et les vésicules séminales comprennent : diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, hypospermie, débris cellulaires intratubulaires, plus faible mobilité et de densité des spermatozoïdes et diminution des sécrétions. Ces résultats ont été observés chez le rat et/ou le chien à des expositions respectivement deux fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC ou à des doses subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée chez le rat et chez le chien après une période sans traitement respective de 4 et 12 semaines. Il n a été observé aucun effet sur l accouplement ou la fertilité des rats mâles à des niveaux d exposition projetés égaux à 13 fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC. Toxicité sur le développement Le palbociclib a été fœtotoxique chez des rates gestantes et tératogène chez des lapines gestantes. Une réduction du poids fœtal a été observée à une dose toxique pour la mère de 300 mg/kg/jour chez le rat (trois fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC) et une augmentation de l incidence des variations squelettiques, notamment diminution de la taille des phalanges du membre antérieur, a été observée à une dose toxique pour la mère de 20 mg/kg/jour chez le lapin (quatre fois l exposition clinique chez l homme sur la base de l ASC). Une augmentation de l incidence d une variation squelettique (augmentation de l incidence d une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) observée à une dose 100 mg/kg/jour chez le rat n a pas été considérée comme indésirable. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 12/14

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 LISTE DES EXCIPIENTS Contenu de la gélule Cellulose microcristalline Lactose monohydraté Glycolate d amidon sodique Dioxyde de silice colloïdale Stéarate de magnésium Enveloppe de la gélule Gélatine Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171) Encre d impression : Gomme laque, dioxyde de titane (E171), hydroxyde d ammonium, propylène glycol, siméticone. 6.2 INCOMPATIBILITES Sans objet. 6.3 DUREE DE CONSERVATION 2 ans 6.4 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. 6.5 NATURE ET CONTENU DE L EMBALLAGE EXTERIEUR Gélules 75 mg, 100 mg, 125 mg Présentation en flacon : Flacon de polyéthylène de haute densité avec un bouchon en polypropylène, contenant 21 gélules Présentation en plaquette : Plaquettes thermoformées constituées de chlorure de polyvinyle / polychlorotrifluoroéthylène / chlorure de polyvinyle / feuille d aluminium contenant 7 gélules. Chaque boîte contient 21 gélules (3 plaquettes thermoformées par conditionnement). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION TEMPORAIRE D UTILISATION PFIZER 23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE 75014 PARIS 8 NUMERO(S) D AUTORISATION TEMPORAIRE D UTILISATION 75mg 34009 589 004 5 7 : 21 gélules en flacon PEHD 34009 589 004 6 4 : Plaquettes de 21 gélules 100mg 34009 589 004 7 1 : 21 gélules en flacon PEHD 34009 589 004 8 8 : Plaquettes de 21 gélules 125mg 34009 589 004 9 5 : 21 gélules en flacon PEHD 34009 589 005 0 1 : Plaquettes de 21 gélules ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 13/14

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 20/11/2015 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie. ATU cohorte Palbociclib Novembre 2015 - Version 1 Page 14/14