VIEILLISSEMENT, NUTRITION ET GÉNÉTIQUE :

VIEILLISSEMENT, NUTRITION ET GÉNÉTIQUE : COMPRENDRE LEURS INTERACTIONS POUR PRÉVENIR LE DÉCLIN COGNITIF Mélanie Plourde, Ph.D. Boursière postdoctorale FRSQ 2008-2010 Centre de recherche du CHUL, Université Laval, Québec

Vieillissement de la population Statistique Canada, 2005 Tiré du rapport Raz-de-marée, Société Alzheimer du Canada, 2010

Problèmes de santé reliés au vieillissement MALADIES CARDIOVASCULAIRES OSTÉOPOROSE VIEILLISSEMENT SARCOPÉNIE DIABÈTE TYPE II DÉCLIN COGNITIF ARTHROSE/ARTHRITE DYSLIPIDÉMIES HYPERTENSION ARTÉRIELLE

Qu est-ce que la cognition? Processus de traitement de l information le raisonnement la mémoire la prise de décisions les fonctions exécutives Processus plus élémentaires la perception, la motricité les émotions

Déclin cognitif et démences 1 ère cause d invalidité des Canadiens âgés de plus de 65 ans La maladie d Alzheimer (MA) = 63% des démences Aucun médicament n est efficace pour traiter la MA ou retarder sa progression vers des démences plus sévères Primordial de maintenir 1)Les capacités physiques 2)Les capacités mentales

Étude Raz-de-Marée: Que peut-on faire? Mesures de prévention: Augmentation de l activité physique Programme pour retarder l apparition de la maladie Retarder de 2 ans l apparition de la MA 1) 219 milliards de $ le Fardeau économique total sur 30 ans 2) l apparition de 410 000 cas ( 36%) par rapport au scénario de référence

Facteurs qui influencent le risque de déclin cognitif Physiologiques Vieillissement MA Environnementaux Diète-oméga-3 Génétiques Apolipoprotéine E ε4 (ApoE4) Plourde et al., PLEFA, 2007; Cunnane et al., J Lipid Res 2009 MA = Maladie d Alzheimer

Entre 20 et 100 ans Svennerholm et al., 1997 ~ 1250 g = poids total ( 20%) 189 g matière sèche ( 36%) 42% protéines ( 14%) 24% phospholipides ( 42%) 22% cholestérol ( 47%)

Acide docosahexaènoïque (DHA) dans les tissus Sperme Cortex cérébral Plasma Érythrocytes Foie Muscle squelettique Coeur Tissu adipeux Rétine 22.3% 3.5% 4.0% 2.2% 2.0% 1.5% >0.1% 13.7% 13.5% 0 5 10 15 20 25 % des acides gras Arterburn 2006, Suzuki 1997

Acides gras Saturés Insaturés 16:0 Acide palmitique AGPI AGMI Oméga-6 Oméga-3 18:1 ω9 Acide oléique Végétal 18:2 ω6 Acide linoléique 18:3 ω3 Acide α-linolénique Animal EPA et DHA

Acide docosahexaènoïque - DHA Acide α-linolénique (18:3ω3) Acide stearidonique (18:4ω3) Acide eicosatetraènoïque (20:4ω3) Acide eicosapentaènoïque (20:5ω3) Conversion < 0,5% Acide docosapentaènoïque (22:5ω3) Acide docosahexaènoïque (22:6ω3) Je prendrai le pêcheur si vous m assurez qu il est frais! O OH Plourde et Cunnane, 2007

Consommation de poisson et risque de déclin cognitif Consommation de poissons 11 études prospectives risque de: démence déclin cognitif maladie d Alzheimer 10 études prospectives Cunnane et al., Prog Lipid Res 2009

Consommation de poissons et cognition Rythme du déclin cognitif, SU/a -0.08-0.085-0.09-0.095-0.1-0.105 Repas de poisson / semaine 0 1 2-0.101-0.09 13% -0.088 3718 participants (P = 0.04) Morris et al., 2005

Alimentation: Acides gras oméga-3 risque de déclin cognitif DHA Incorporé dans les membranes des tissues Fluidité membranaire Précurseurs eicosanoïdes et docosanoïdes Plourde et al., PLEFA, 2007, Cunnane et al., 2009, Vidgren et al., 1997

Importance du DHA Activité protéique membranaire Régulation génique Inflammation Métabolisme énergétique Neurotransmission Pifferi 2005, Florent-Béchard 2007

Lien entre DHA plasmatique et cognition +DHA Vidgren et al., Lipids, 1997 -DHA

Études prospectives DHA sanguin et cognition Cunnane et al., Prog Lipid Res, 2009

Facteurs qui influencent le risque de déclin cognitif Interaction vieillissement x oméga-3 Physiologiques Vieillissement MA Environnementaux Diète-oméga-3 Supplémentation en huile de poissons Utilisation d un traceur 13 C-DHA Plourde et al., PLEFA, 2007; Cunnane et al., J Lipid Res 2009 MA = Maladie d Alzheimer

DHA dans les lipides totaux du plasma: impact de l âge 680 mg/j DHA 5.0 4.1 3.2 * * +42% * Âgés (n=10) Jeunes (n=10) % relatif 2.3 1.4 0.5 0 7 14 21 28 35 Jours Vandal et al., Lipids, 2008

Utilisation du 13 C-DHA - traceur 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 O 13 OH 13 13 Acétyl CoA KREBS CO 2 13 CO 2 ATP

Métabolisme du DHA et vieillissement 13 C-DHA (nmol/ml plasma) 1.8 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 * Total Lipids 04 24 Hours * 7 28 Days PL Lipides totaux EC TG AGL Plourde et al., en préparation

Interaction entre nutrition et vieillissement 13 C-DHA (pmol/ml plasma) Free Fatty Acids 40 * 30 20 10 0 0 4 24 7 28 Triglycerides 1000 * 750 500 120 100 80 60 40 20 0 800 600 400 Cholesterol Esters * * 0 4 24 7 28 Phospholipids 250 200 * 0 0 0 4 24 7 28 0 4 24 7 28 Heures Jours Heures Jours Plourde et al., en préparation

β-oxydation du DHA 1.0 % de la dose de 13 C-DHA retrouvé dans l haleine dans le temps Oxydation cumulative du 13 C-DHA dans le temps 60 % 13 C-DHA/h 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 * 0 4 24 Heures Jours 7 % 13 C-DHA 40 20 0 * 0 4 24 Heures Jours 7

Facteurs qui influencent le risque de déclin cognitif Altérations du métabolisme des oméga-3 Altération de la cognition? Physiologiques Vieillissement MA Environnementaux Diète-oméga-3 Plourde et al., PLEFA, 2007; Cunnane et al., J Lipid Res 2009 MA = Maladie d Alzheimer

Facteurs qui influencent le risque de déclin cognitif MA Génétiques Apolipoprotéine E ε4 (ApoE4) Environnementaux Diète-oméga-3 Plourde et al., PLEFA, 2007; Cunnane et al., J Lipid Res 2009 MA = Maladie d Alzheimer

Génétique et maladie d Alzheimer Williamson et al., The Neurologist, 2009

Qu est-ce que l apolipoprotéine E? Apolipoprotéine E (ApoE) Types de lipoprotéines PL Chylomicrons, VLDL, LDL, HDL TG Cholestérol Canadiens porteurs de l ApoE4 20-25% % de porteurs aux États-Unis Cognition ApoΕ2 ApoΕ3 ApoΕ4 Normale 7% 78% 15% Alzheimer 3% 63% 34% Bullido Bullido et et al., al., 1998 1998

Role de l ApoE4 dans la maladie d Alzheimer Inhibe l étendue de la croissance des neurites Perturbe le cytosquelette neuronal Stimule la phosphorylation de Tau Cause de la neurodégénération Cause du déclin cognitif Cause de la neurodégénération par des fragments de l ApoE4 Diminue les récepteur androgènes Augmente les dépôts de la protéine β-amyloïde Mahley et al., PNAS, 2006

Consommation de poisson et risque de déclin cognitif Consommation de poissons 11 études prospectives risque de: démence déclin cognitif maladie d Alzheimer 3 études prospectives Porteurs ApoE4 Affecte le métabolisme des oméga-3?

Lien entre la cognition, l ApoE4 et les oméga-3 Score d intelligence général 120 100 80 Non-porteurs ApoE4 Porteurs ApoE4 N = 75 N = 38 r = 0.25, p <0.05 r = 0.35, p <0.01 +53 ans +53 ans r = 0.02, NS r = 0.12, NS 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 Modèle linéaire mixte Log oméga-3 totaux Adapté de Whalley et al., 2008

DHA dans les triglycérides du plasma: impact de l ApoE4 1,1 g/j DHA Non-porteurs ApoE4 N = 20 Porteurs ApoE4 N = 8 2.5 2.0 p = 0,029 +240% 2.0 1.6 p = 0.029 1.5 1.0 0.5 1,5 x * +75% Δ DHA - TG 1.2 0.8 0.4 0.0 Avant oméga-3 Après oméga-3 0.0 Non porteurs Porteurs t test, MANOVA Plourde et al., Brit J Nutr 2009

Deux points à retenir ApoE4 et le vieillissement sont des facteurs de risque de déclin cognitif + ApoE4 et le vieillissement semblent altérer le métabolisme des oméga-3 Si l ApoE4 et le vieillissement modulent le métabolisme des oméga-3, est-ce que cela contribue à modifier la composition du cerveau et à augmenter le risque de déclin cognitif?

Comment le vérifier? Études animales Études cliniques

Transport et diffusion du DHA dans le cerveau de la souris Métabolisme et captation cérébrale du DHA: Impact de l apolipoprotéine E ε4. Fonds pour projet pilote obtenue en Février 2010 Collaborateur au projet: Dr Frédéric Calon CR-CHUL Université Laval Objectifs: Établir chez des souris et à l aide de la perfusion cérébrale in situ, l impact de l ApoE4 sur : 1) le coefficient de transport et la captation cérébrale du DHA 2) le poids du cerveau et le profil en acide gras du sang et du cerveau comparé à la forme humaine la plus commune, l ApoE3.

Schéma de l étude 14 souris ApoE4 humain ApoE3 humain ApoE souris Diète américaine (20% de lipides) pendant 4 mois Schéma offert gracieusement par F Calon et M Ouellet

Volume de distribution du 14 C-DHA dans le cerveau en fonction du temps 7500 (A) [ 14 C]-DHA 5000 2500 r 2 = 0.89 Clup = 48 ± 3 μlg -1 s -1 0 0 25 50 75 100 125 150 time (sec) Capillary endothelial cell fraction Ouellet et al. 2009

Projet animal long terme 20 souris/groupe 4 mois ApoE2 humain ApoE3 humain ApoE4 humain ApoE souris Diète américaine (20% lipides) Diète américaine (20% lipides+ oméga-3) Perfusion intracérébrale 14 C-DHA + 14 C-EPA 320 souris Évaluer le poids du cerveau selon le génotype et la diète Évaluer la perfusion intracérébrale de l EPA vs DHA selon la diète et le génotype Évaluer si l ajout d oméga-3 dans la diète compense l effet du génotype au cerveau Investiguer les mécanismes d action

Études cliniques Études cliniques: Combiner tests cognitifs et prise de suppléments à long terme Étudier les personnes avec déclin cognitif léger ou démence Évaluer l impact du genre sur le métabolisme et la cognition Suivi longitudinal cognitif et nutritionnel chez la personne âgée

Objectifs: Comment le vérifier? Est-ce que les polymorphismes de l apolipoprotéine E influencent le risque de déclin cognitif en modulant le métabolisme des acides gras oméga-3? Évaluer l impact de l ApoE4 sur le métabolisme du DHA Projet financé de mai 2009-2011 Évaluer s il y a un lien entre le métabolisme des oméga-3 et la cognition; Évaluer si l ApoE4 perturbe ce lien; Évaluer si la prise d oméga-3 pendant 4 mois affecte la performance cognitive.

40 personnes âgées avec ou sans déclin cognitif léger, mais sans démence: Visite 1: 8h 9h 10h 11h 12h 13h 14h 15h 16h Prises de sang et d haleine 1 mois Étude 13 C-DHA = Déjeuner composé de 2 rôties, d un oeuf et de 2 tranches de bacon. Le traceur sera déposé sur l une des rôties. 1 mois Étude 13 C-DHA Visite 2 (jour 2) Visite 5 mois 3 (jour de 7) supplémentation avec 2 g/j de EPA + DHA Visite 4 (jour 14) : Visite 5 (jour 21) et Visite 6 (jour 28) Prise de sang et d haleine à jeun à 8h

Tests cognitifs COGNITION GLOBALE 3 MS - MMSE (10 mins) DRS (20 mins) ATTENTION ET MÉMOIRE DE TRAVAIL Empan verbal et spatial tiré du WMS-III (direct et indirect) (10 mins) Brown-Peterson avec tâche d interférence de -3 (10 mins) Double tâche de Baddeley (version révisée) (10 mins) Cued letter discrimination task (Greenwood et al. 2008) (15 mins) Cued visual search task» (Greenwood et al. 2008) (15 mins) HABILETÉS VISUO-SPATIALES Jugement d orientation de lignes (version courte O & E 15 items) (Woodard et al., 96-98). (6 mins) MÉMOIRE Mémoire verbale : 1) 15 mots de Rey (formes parallèles) (20 mins) Histoire logique (5 mins) Mémoire visuelle : section du DRS Mémoire prospective : Objet personnel du RBMT (5 mins) Auto-évaluation de la mémoire (Smith et al. 2000 ou AMQ) (5 mins) FONCTIONS EXÉCUTIVES ET VITESSE D EXÉCUTION Fluence verbale formelle (PTL) pendant deux minutes (7 mins) Fluence verbale sémantique : section 3MS et DRS TRAIL A&B (5 mins) Substitution tiré du WAIS-III (3 mins) Effectués par l équipe de la Dre Dominique Lorrain

Interactions gène-diète-vieillissement Physiologiques Vieillissement MA Environnementaux Diète-oméga-3 Génétiques Apolipoprotéine E ε4 (ApoE4)

Étudiants: Raphael Chouinard-Watkins Isabelle Viens Assistantes de recherche Mélanie Fortier Jennifer Tremblay-Mercier Département de gériatrie FMSS Université de Sherbrooke Remerciements Collaborateurs: Tom Brenna, Université Cornell, USA Frédéric Calon, Université Laval Stephen Cunnane, Université de Sherbrooke Frédéric Destaillats, Nestlé, Suisse Tamàs Fülöp, Université de Sherbrooke Tina Huang, Université de Victoria Peter Jones, Université du Manitoba Dominique Lorrrain, Université de Sherbrooke John Sijben, Danone, Pays-Bas Marie-Claude Vohl, Université Laval Anthony Windust, CNRC, Ottawa

Merci! Lotte, perche Cabillaud, sole Églefin Lieu, éperlan Colin, flétan Morue Turbot Merlu, truite Esturgeon Saumon Sardine, hareng Macquereau Contenu en DHA de différents poissons 0.0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 g/100g