ENDOXAN Notices Désignation Date Pages

ENDOXAN Notices Désignation Date Pages ENDOXAN 50 mg Comprimé enrobé ENDOXAN 500 mg Poudre pour solution injectable ENDOXAN 1000 mg Poudre pour solution injectable 2006.03.06 2 / 5 2005.11.24 6 / 11 2005.11.24 12 / 17 1

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé 1 / 4 Annexe II NOTICE 1. IDENTIFICATION DU MEDICAMENT a) DENOMINATION ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé b) COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE CYCLOPHOSPHAMIDE... 53,500 mg (Quantité correspondante en cyclophosphamide anhydre... 50,000 mg) Excipients : amidon de maïs, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium, gélatine, glycérol à 85 %, talc, stéarate de magnésium, saccharose, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium, macrogol 35 000, silice colloïdale anhydre, povidone, carmellose sodique, polysorbate 20, cire de lignite. c) FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé enrobé, boîte de 50 d) CLASSE PHARMACO-THERAPEUTIQUE AGENT ALKYLANT MOUTARDE A L AZOTE (L : Antinéoplasique et immunomodulateur) e) NOM ET ADRESSE DE L EXPLOITANT Baxter S.A.S. 6, avenue Louis Pasteur 78310 Maurepas France NOM ET ADRESSE DU FABRICANT Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2 33790 HALLE / WESTPHALEN Allemagne Pour un comprimé enrobé 2. DANS QUEL(S) CAS UTILISER CE MEDICAMENT Ce médicament est un cytotoxique, indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est également utilisé dans le traitement de certaines maladies dues au dérèglement du système immunitaire. 2

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé 2 / 4 3. ATTENTION! a) DANS QUELS CAS NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT (CONTRE-INDICATIONS) Ne prenez jamais ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé : - en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, - en cas d insuffisance médullaire sévère, - en cas d infection urinaire aiguë, de cystite hémorragique préexistante, - en cas d allergie connue au cyclophosphamide, - en cas de grossesse et si vous êtes une femme en âge de procréer n utilisant pas de contraception efficace, - en cas d allaitement. Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne. b) MISES EN GARDE SPECIALES Faites attention : - Les patients des deux sexes en période d activité génitale doivent suivre une contraception efficace ; les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d aménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme. - En cas de diabète, troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, ou si vous avez déjà subit une radiothérapie, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce traitement. - Une surveillance régulière de l hémogramme (évaluation des quantités des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). - Lors de l utilisation prolongée du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Votre médecin sera amené à vérifier que la quantité d urines émises par jour est suffisante. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires. - La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place d un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque réfrigérant. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. c) PRECAUTIONS D EMPLOI En raison de la présence de lactose et de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d intolérance au fructose, de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou du déficit en lactase et en sucrase-isomaltase (maladies métaboliques rares). d) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES INTERACTIONS AFIN D EVITER D EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, notamment avec le vaccin contre la fièvre jaune, les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne, VEUILLEZ INDIQUER A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN SI VOUS PRENEZ OU AVEZ PRIS RECEMMENT UN AUTRE MEDICAMENT, MEME S IL S AGIT D UN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE. 3

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé 3 / 4 e) GROSSESSE - ALLAITEMENT L utilisation de ce médicament est contre indiqué pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez la prise de ce médicament et consultez immédiatement votre médecin. En cas de traitement par ce médicament, l allaitement est contre-indiqué. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. f) CONDUCTEURS ET UTILISATEURS DE MACHINES Certains effets indésirables tels que nausées, vomissements et/ou l utilisation de médicaments antiémétiques peuvent modifier l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. g) SPORTIFS h) LISTE DES EXCIPIENTS DONT LA CONNAISSANCE EST NECESSAIRE POUR UNE UTILISATION SANS RISQUE CHEZ CERTAINS PATIENTS Lactose, saccharose. 4. COMMENT UTLISER CE MEDICAMENT a) POSOLOGIE La posologie varie en fonction de l indication thérapeutique et de la place du médicament dans le traitement entrepris. Elle est strictement individuelle. Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. b) MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie orale. c) FREQUENCE ET MOMENT AUXQUELS LE MEDICAMENT DOIT ETRE ADMINISTRE Les comprimés doivent être pris le matin à jeun avec un grand verre d eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés. d) DUREE DU TRAITEMENT e) CONDUITE A TENIR EN CAS DE SURDOSAGE En cas de surdosage, contacter un médecin. f) CONDUITE A TENIR AU CAS OU L ADMINISTRATION D UNE OU PLUSIEURS DOSES A ETE OMISE g) RISQUE DE SYNDROME DE SEVRAGE 4

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé 4 / 4 5. EFFETS NON SOUHAITES ET GENANTS COMME TOUT PRODUIT ACTIF, CE MEDICAMENT PEUT, CHEZ CERTAINES PERSONNES, ENTRAINER DES EFFETS PLUS OU MOINS GENANTS : - une neutropénie (diminution des globules blancs dans le sang), et une thrombopénie modérée (diminution du nombre de plaquettes dans le sang) ainsi qu une anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang) peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l arrêt du traitement, - certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques, - une chute des cheveux inconstante, transitoire et réversible peut apparaître lors du traitement, - lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique (cf. chapitre 3.b) MISES EN GARDES SPECIALES). Il est important de boire beaucoup pendant le traitement, - une aménorrhée (absence de règles) ou une azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme) sont possibles, et peuvent être définitives, - une augmentation des enzymes hépatiques sont possibles ainsi que des ictères (jaunisse) dans de rares cas, - des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques ou des œdèmes ont pu être très rarement observés, - des réactions de type allergique, la survenue de vertiges et des troubles visuels passagers sont possibles ainsi que dans de très rares cas des éruptions bulleuses de la peau et/ou des muqueuses, SIGNALEZ A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN TOUT EFFET NON SOUHAITE ET GENANT QUI NE SERAIT PAS MENTIONNE DANS CETTE NOTICE. 6. CONSERVATION a) NE PAS DEPASSER LA DATE LIMITE D UTILISATION FIGURANT SUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR b) PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température inférieure à 25 C. c) MISE EN GARDE EN CAS DE SIGNES VISIBLES DE DETERIORATION 7. DATE DE REVISION DE LA NOTICE Mars 2006 5

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 1 / 6 ANNEXE II NOTICE 1. IDENTIFICATION DU MEDICAMENT a) DENOMINATION ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable b) COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Composition de la poudre CYCLOPHOSPHAMIDE... 534,50 mg (quantité correspondante en cyclophosphamide anhydre... 500,00 mg) Pour un flacon Composition du solvant (le cas échéant) Solution de chlorure de sodium à 0,9%.... 50 ml Pour une poche c) FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable, boîte de 1, 5 ou 10 flacons. Poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon + 1 poche, boîte de 5 flacons + 5 poches ou boîte de 10 flacons + 10 poches. d) CLASSE PHARMACO-THERAPEUTIQUE AGENTS ALKYLANT MOUTARDE A L AZOTE e) NOM ET ADRESSE DE L EXPLOITANT BAXTER SAS 6, Avenue Louis Pasteur 78310 MAUREPAS NOM ET ADRESSE DU FABRICANT BAXTER ONCOLOGY GmbH Kantstrasse 2 33790 HALLE/WESTPHALIA ALLEMAGNE 6

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 2 / 6 2. DANS QUEL(S) CAS UTILISER CE MEDICAMENT Ce médicament est un cytotoxique, indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est également utilisé dans le traitement de certaines maladies dues au dérèglement du système immunitaire. 3. ATTENTION! a) DANS QUELS CAS NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT Ne prenez jamais ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable : - en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, - en cas d insuffisance médullaire sévère, - en cas d infection urinaire aiguë, de cystite hémorragique préexistante, - en cas d allergie connue au cyclophosphamide, - en cas de grossesse et si vous êtes une femme en âge de procréer n utilisant pas de contraception efficace, - en cas d allaitement. Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne. b) MISES EN GARDE SPECIALES Faites attention : - Les patients des deux sexes en période d activité génitale doivent suivre une contraception efficace ; les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d aménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme. - En cas de diabète, troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, ou si vous avez déjà subit une radiothérapie, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce traitement. - Une surveillance régulière de l hémogramme (évaluation des quantités des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). - Lors de l utilisation prolongée du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Votre médecin sera amené à vérifier que la quantité d urines émises par jour est suffisante. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires. - La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place d un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque réfrigérant. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. c) PRECAUTIONS D EMPLOI En cas de troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce médicament. Une surveillance régulière de l hémogramme (évaluation des quantités des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). 7

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 3 / 6 Lors de l utilisation prolongée ou de l utilisation de fortes doses du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires ainsi que la prise concomitante d Uromitexan (médicament protecteur de la muqueuse des voies urinaires). La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place d un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque réfrigérant. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. d) INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES INTERACTIONS AFIN D EVITER D EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, notamment avec le vaccin contre la fièvre jaune, les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne, VEUILLEZ INDIQUER A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN SI VOUS PRENEZ OU AVEZ PRIS RECEMMENT UN AUTRE MEDICAMENT, MEME S IL S AGIT D UN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE. e) GROSSESSE - ALLAITEMENT L utilisation de ce médicament est contre indiqué pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez la prise de ce médicament et consultez immédiatement votre médecin. En cas de traitement par ce médicament, l allaitement est contre-indiqué. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. f) CONDUCTEURS ET UTILISATEURS DE MACHINES Certains effets indésirables tels que nausées, vomissements et/ou l utilisation de médicaments antiémétiques peuvent modifier l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. g) SPORTIFS h) LISTE DES EXCIPIENTS DONT LA CONNAISSANCE EST NECESSAIRE POUR UNE UTILISATION SANS RISQUE CHEZ CERTAINS PATIENTS 4. COMMENT UTLISER CE MEDICAMENT a) POSOLOGIE Elle est strictement individuelle et doit tenir compte de l état clinique et de la formule sanguine. Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. 8

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 4 / 6 b) MODE ET VOIE D ADMINISTRATION A l attention du personnel soignant : Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient. En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut : - mettre une blouse à manches longues et poignés serrés, afin d éviter toute projection de solution sur la peau, - porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes, - mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains, - préparer la solution sur un champ de travail, - arrêter la perfusion, en cas d injection hors de la veine, - éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacons) dans un conteneur réservé à cet effet, - détruire les déchets toxiques, - manipuler les excréta et vomissures avec précautions. Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. Afin de préparer une solution isotonique prête à l emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % à raison de 25 ml pour 500 mg. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au-delà de 48 heures et ne doit pas dépasser une concentration de 2%. Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). En cas de risque particulaire, il est nécessaire d ajouter un filtre dans le système d injection. La voie d administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). Dans certains cas (voies veineuses déficientes), la voie intra musculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume. c) FREQUENCE ET MOMENT AUXQUELS LE MEDICAMENT DOIT ETRE ADMINISTRE d) DUREE DU TRAITEMENT e) CONDUITE A TENIR EN CAS DE SURDOSAGE En cas de surdosage, contacter un médecin. f) CONDUITE A TENIR AU CAS OU L ADMINISTRATION D UNE OU PLUSIEURS DOSES A ETE OMISE 9

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 5 / 6 g) RISQUE DE SYNDROME DE SEVRAGE 5. EFFETS NON SOUHAITES ET GENANTS COMME TOUT PRODUIT ACTIF, CE MEDICAMENT PEUT, CHEZ CERTAINES PERSONNES, ENTRAINER DES EFFETS PLUS OU MOINS GENANTS : - une neutropénie (diminution du nombre de globules blancs dans le sang), et une thrombopénie modérée (diminution du nombre de plaquettes dans le sang) ainsi qu une anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang) peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l arrêt du traitement, - certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques, - une chute de cheveux inconstante, transitoire et réversible peut apparaître lors du traitement, - des modifications de la pigmentation des mains, des ongles et de la plante des pieds peuvent apparaître, - lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique (cf. chapitre 3.b) MISES EN GARDES SPECIALES). Il est important de boire beaucoup pendant le traitement, - une aménorrhée (absence de règles) ou une azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme) sont possibles, et peuvent être définitives, - une augmentation des enzymes hépatiques est possible ainsi que des ictères (jaunisse) dans de rares cas, - des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques ou des oedèmes ont été très rarement observés, - des réactions de type allergique, la survenue de vertiges et des troubles visuels passagers sont possibles ainsi que dans de très rares cas des éruptions bulleuses de la peau et/ou des muqueuses, - à forte dose, l apparition d aphtes et de diarrhées est également possible, - à très fortes doses, il existe un risque d altération du muscle cardiaque (cardiomyopathie aiguë). Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. SIGNALEZ A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN TOUT EFFET NON SOUHAITE ET GENANT QUI NE SERAIT PAS MENTIONNE DANS CETTE NOTICE. 6. CONSERVATION a) NE PAS DEPASSER LA DATE LIMITE D UTILISATION FIGURANT SUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR b) PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Avant reconstitution : à conserver à une température inférieure à 25 C. Après reconstitution : 24 heures à une température comprise entre 2 C et 8 C et à l abri de la lumière. Après dilution dans le milieu de perfusion : à utiliser immédiatement. c) MISE EN GARDE EN CAS DE SIGNES VISIBLES DE DETERIORATION 10

ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable 6 / 6 Pendant le transport et le stockage d Endoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d une température trop élevée. Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : le cyclophosphamide apparaît sous forme d agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux, incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d une phase continue). Ne pas utiliser les flacons présentant une telle altération. 7. DATE DE REVISION DE LA NOTICE Novembre 2005 11

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 1 / 6 ANNEXE III B NOTICE [Concerne les médicaments pouvant être obtenus uniquement sur ordonnance] Veuillez lire attentivement l intégralité de cette notice avant d utiliser ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. [Dénomination du médicament] ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable [Liste complète des substances actives et des excipients] La substance active est : Cyclophosphamide anhydre... 1000,00 mg sous forme de cyclophosphamide... 1069,00 mg Pour un flacon Les autres composants sont : chlorure de sodium. [Nom et adresse du titulaire de l autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent] Titulaire / Exploitant BAXTER SAS 6, avenue Louis Pasteur 78310 MAUREPAS Fabricant BAXTER ONCOLOGY A.G. Kantstrasse 2 33790 HALLE/WESTPHALIA ALLEMAGNE 1. QU EST-CE QUE ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? [Forme pharmaceutique et contenu ; classe pharmacothérapeutique] Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution injectable, en boîte de 1, 5, 10 ou 20 flacons. [Indications thérapeutiques] Ce médicament est un cytotoxique, indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est également utilisé dans le traitement de certaines maladies dues au dérèglement du système immunitaire. 12

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 2 / 6 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS NECESSAIRES AVANT D UTILISER ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable? [Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament] [Contre-indications] Ne prenez jamais ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable : en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, en cas d insuffisance médullaire sévère, en cas d infection urinaire aiguë, de cystite hémorragique préexistante, en cas d allergie connue au cyclophosphamide, en cas de grossesse et si vous êtes une femme en âge de procréer n utilisant pas de contraception efficace, en cas d allaitement. Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne. Précautions d emploi En cas de troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce médicament. Une surveillance régulière de l hémogramme (évaluation des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). Lors de l utilisation prolongée ou de l utilisation de fortes doses du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires ainsi que la prise concomitante d UROMITEXAN (médicament protecteur de la muqueuse des voies urinaires). La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place d un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque réfrigérant. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. [Précautions d emploi ; mises en garde spéciales] Faites attention : Les patients des deux sexes en période d activité génitale doivent suivre une contraception efficace ; les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d aménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme. En cas de diabète, troubles de la fonction hépatique ou de la fonction rénale préexistante, ou si vous avez déjà subit une radiothérapie, prévenir le médecin qui vous a prescrit ce traitement. Une surveillance régulière de l hémogramme (évaluation des quantités des différentes cellules dans le sang) est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). Lors de l utilisation prolongée du médicament, il est recommandé de boire beaucoup. Votre médecin sera amené à vérifier que la quantité d urines émises par jour est suffisante. Des contrôles urinaires peuvent être nécessaires. 13

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 3 / 6 La chute des cheveux peut parfois être prévenue par la mise en place d un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d un casque réfrigérant. EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. [Interactions avec les aliments et les boissons] [Utilisation pendant la grossesse et l allaitement] Grossesse - allaitement L utilisation de ce médicament est contre-indiquée pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, arrêtez la prise de ce médicament et consultez immédiatement votre médecin. En cas de traitement par ce médicament, l allaitement est contre-indiqué. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. [Sportifs] [Effets sur l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines] Certains effets indésirables tels que nausées, vomissements et/ou l utilisation de médicaments antiémétiques peuvent modifier l aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. [Liste des excipients à effet notoire] [Interaction avec d autres médicaments] Prise ou utilisation d autres médicaments : Afin d éviter d éventuelles interactions entre plusieurs médicaments, notamment avec le vaccin contre la fièvre jaune, les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) et la phénytoïne, veuillez indiquer a votre médecin ou a votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s il s agit d un médicament obtenu sans ordonnance. 3. COMMENT UTILISER ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable? [Instructions pour un bon usage] 14

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 4 / 6 [Posologie] Elle est strictement individuelle et doit tenir compte de l état clinique et de la formule sanguine. Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. [Mode et/ou voie(s) d administration] A l attention du personnel soignant : Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient. En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut : mettre une blouse à manches longues et poignés serrés, afin d éviter toute projection de solution sur la peau, porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes, mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains, préparer la solution sur un champ de travail, arrêter la perfusion, en cas d injection hors de la veine, éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacons) dans un conteneur réservé à cet effet, détruire les déchets toxiques, manipuler les excreta et vomissures avec précautions. Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. La voie d administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). Afin de préparer une solution isotonique prête à l emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % à raison de 50 ml pour 1 g. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer ou dans une solution glucosée. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au-delà de 48 heures et ne doit pas dépasser une concentration de 2%. Dans certains cas, (capital veineux altéré), la voie intra musculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume. Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). En cas de risque particulaire ; il est nécessaire d ajouter un filtre dans le système d injection. [Fréquence d administration] [Durée du traitement] 15

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 5 / 6 [Symptômes et instructions en cas de surdosage] Si vous avez utilisé plus d ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable que vous n auriez dû : en cas de surdosage, contacter un médecin. [Instructions en cas d omission d une ou plusieurs doses] [Risque de syndrome de sevrage] 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? [Description des effets indésirables] Comme tous les médicaments, ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable est susceptible d avoir des effets indésirables. une neutropénie (diminution des globules blancs dans le sang), et une thrombopénie modérée (diminution du nombre de plaquettes dans le sang) ainsi qu une anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang) peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l arrêt du traitement, certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques, une chute des cheveux inconstante, transitoire et réversible peut apparaître lors du traitement, des modifications de la pigmentation des mains, des ongles et de la plante des pieds peuvent apparaître, lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique (cf. chapitre Précautions d emploi et mises en garde spéciales). Il est important de boire beaucoup pendant le traitement, une aménorrhée (absence de règles) ou une azoospermie (absence de spermatozoïdes dans le sperme) sont possibles, et peuvent être définitives, une augmentation des enzymes hépatiques est possible ainsi que les ictères (jaunisse) dans de rares cas, des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques ou des oedèmes ont été très rarement observés, des réactions de type allergique, la survenue de vertiges et des troubles visuels passagers sont possibles ainsi que dans de très rares cas des éruptions bulleuses de la peau et/ou des muqueuses, à forte doses, l apparition d aphtes et de diarrhées est également possible, à très fortes doses, il existe un risque d altération du muscle cardiaque (cardiomyopathie aiguë). Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 16

ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable 6 / 6 5. COMMENT CONSERVER ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable? [Conditions de conservation et date de péremption] A conserver à une température ne dépassant + 25 C. Après reconstitution : 48 heures. Après dilution dans le milieu de perfusion : 48 heures. Autres renseignements Pendant le transport et le stockage de l ENDOXAN, il peut éventuellement se produire une liquéfaction du produit en raison d une température trop élevée. Il est facile de distinguer les flacons qui ont subi une altération : le cyclophosphamide liquéfié apparaît comme un liquide visqueux, incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d une phase continue). Ne pas utiliser les flacons présentant une telle altération. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur le flacon. Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. [Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration] La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le 24 novembre 2005. 17