Chapitre 10 Les processus immunitaires mis en jeu par le VIH Le SIDA est une maladie qui entraîne la mort de l individu en affaiblissant ses défenses immunitaires. Le système immunitaire d un individu est un ensemble de cellules capables de distinguer les éléments étrangers (non soi) des différentes cellules de l organisme (soi) et d éliminer ce non soi. Comment fonctionne ce système normalement et quels sont les éléments rendus défaillants par le HIV? Les globules blancs I Les lymphocytes B, les anticorps et la diminution de la charge virale A spécificité des anticorps 1. méthode de double diffusion en gel d Ouchterlony C est une méthode d'immunoprécipitation fondée sur la diffusion d antigènes et d anticorps en milieu solide (en général un gel d agarose) à partir de puits placés en vis à vis. Les anticorps agissent en se liant spécifiquement aux antigènes qui ont déclenché leur formation : ils forment des complexes immuns. La diffusion des anticorps dans la gélose nous montre aussi que les anticorps agissent dans le milieu extracellulaire (ou milieu intérieur) : ce sont des molécules solubles dans les liquides extracellulaires (sang et lymphe). 2. les tests de dépistage La séropositivité pour le VIH correspond à la présence d anticorps spécifiques, dirigés contre certaines protéines du virus. On recherche ces anticorps par le test ELISA et éventuellement le Western blot (doc 1 et 2 p 326). Comment peut-on expliquer la spécificité d action des anticorps?
3. structure et spécificité d action Les anticorps sont des protéines aussi appelés immunoglobulines. Ils circulent dans le milieu extracellulaire. Deux chaînes lourdes et deux chaînes légères assemblées forment une partie constante et 2 parties variables identiques. La structure 3D de la partie variable est exactement complémentaire de celle d un antigène. Comment les anticorps permettent-ils l élimination des antigènes? B mode d action des anticorps 1. neutralisation de l antigène : le complexe immun On appelle antigène toute substance étrangère à l'organisme (littéralement non codée par ses gènes) qui déclenche la multiplication de LB ou de LT spécifiques. La fixation des anticorps sur un antigène libre ou présent à la surface membranaire d une bactérie ou au niveau de l enveloppe d un virus constitue un complexe immun. Ce dernier empêche la pénétration des antigènes dans les cellules de l organisme. Vidéo Immuno 3 : Complexe immun PC + videoprojecteur 2. élimination de l antigène : la phagocytose Granulocytes (ou polynucléaires, souvent neutrophiles) et macrophages sont deux types de phagocytes. Ils phagocytent tous les éléments étrangers à l organisme de façon non spécifique. Les
complexes immuns activent la phagocytose : les phagocytes possèdent des récepteurs membranaires spécifiques de la partie constante des anticorps. La phagocytose ne se limite pas à l internalisation ; les virus, cellules ou bactéries sont digérés. Les macrophages présentent ensuite des fragments du virus (= antigène) à leur surface (doc 1 p 353). Vidéos immunité (vidéoprojecteur + PC) : Immuno 1&2: granulocytes, macrophages C origine des anticorps L irradiation détruit les lymphocytes. On peut au préalable récupérer les lymphocytes d un individu dans les organes lymphoïdes. Au sein de la population de rats témoins, des anticorps sont produits 3 jours après l injection de l antigène. Les anticorps ne sont produits par les rats irradiés que si après l irradiation, des lymphocytes sont réinjectés à ces rats. Sans lymphocyte, il n y a pas de production d anticorps. Cette expérience montre que les lymphocytes interviennent dans la production des anticorps. Ce sont les lymphocytes B (pour Bourse de Fabricius) qui sont à l origine des anticorps (2 p 343 et 1b p 342). Ces LB sont formés dans les os, précisément dans la moelle osseuse. Mais ce ne sont pas les LB qui produisent les anticorps : ce sont les plasmocytes. Ceux-ci proviennent de la différentiation des LB : développement du matériel cellulaire de synthèse protéique (réticulum endoplasmique, ribosomes, golgi et vésicules de sécrétion). Comparaison d un plasmocyte (à gauche) et d un LB (à droite) En fait, les LB sont présents dans l organisme avant l entrée du non soi. Il en existe une multitude (10 7 ) présentant à leur surface autant d anticorps complémentaires des divers antigènes auxquels l individu sera confronté pendant sa vie. Un LB ne présente qu un type d anticorps. Les anticorps membranaires sont aussi appelés récepteurs B. Ils effectuent la reconnaissance de l antigène présent
dans l organisme ou présenté par les macrophages. Cette reconnaissance entraîne la multiplication de ce lymphocyte : formation de clones ayant la même spécificité (fort gonflement des ganglions). Les lymphocytes B obtenus se différencient pour partie en plasmocytes qui sécrètent alors des anticorps efficaces contre l antigène. Il se forme également des LB mémoires qui permettent une réponse plus rapide en cas de seconde affection. Remarque (hors programme): la variété des immunoglobulines synthétisées par les LB d un seul individu est due à des remaniements particuliers de certains gènes du génome de ces cellules au cours de leur maturation dans la moelle : perte de fragment de gènes, mutation intensive Bilan I Schéma bilan de la réponse humorale à l infection Un anticorps est une protéine secrétée par les plasmocytes (LB différenciés) en réponse à la présence d'un antigène spécifique et formant alors des complexes immuns qui neutralisent l'antigène avant destruction. Les anticorps sont des agents du maintien de l'intégrité du milieu extracellulaire. Ils appartiennent à l immunité acquise. Les anticorps dirigés contre les protéines virales peuvent bloquer la pénétration des virus dans les cellules, mais ne peuvent pas agir sur les cellules déjà infectées. Comment l organisme gère-t-il alors les cellules infectées? II les lymphocytes T cytotoxiques et la destruction des cellules infectées
A Particularité des cellules infectées Les cellules infectées (LT4, macrophages ou monocytes dans le cas du VIH) «montrent» ou portent à leur surface des peptides, fragments provenant de la dégradation des protéines du pathogène. Les cellules saines n expriment pas ces fragments. B Les récepteurs T spécifiques Tous les LT, grâce à des protéines de surface appelées récepteurs T spécifiques, reconnaissent les cellules infectées qui présentent un fragment peptidique étranger. C Particularités des LTc Cette reconnaissance entraîne l élimination des cellules infectées par les LTc grâce à des molécules de perforine produites et sécrétées par ces LTc, qui détruisent la membrane plasmique de la cellule infectée et provoque ainsi la mort de cette cellule (doc 3 p 345). D Origine des LTc C est à partir des LT8 (pré-cytotoxiques) que se différencient les LTc par des étapes de sélection, multiplication, différenciation voisines de celles conduisant à la production des plasmocytes à partir des LB. Bilan II Des cellules qui n existent pas dans l organisme avant l infection, apparaissent en réponse à la pénétration du VIH dans l organisme : les LT cytotoxiques (LTc) sont des éléments de l immunité acquise. Pendant la période chronique ou asymptomatique, ils détruisent par contact les cellules infectées, et suppriment ainsi la production de virus, ce qui diminue la charge virale. Malheureusement, le nombre de LT4 et de macrophages, éléments du système immunitaire, chute également. III Les macrophages et les lymphocytes T4, des réservoirs à VIH voués à disparaître A disparition des LT4, des macrophages et défaillance du système immunitaire La disparition des LT4 et des macrophages est due à l action des LTc auxquels ces cellules présentent des fragments antigéniques. En absence de traitement, le nombre des LT4 diminue et la charge virale augmente de nouveau. Le SIDA (Syndrome d Immunodéficience acquise) se caractérise alors par diverses maladies opportunistes. Comment peut-on expliquer que la baisse du nombre des LT4 s accompagne d une déficience du système immunitaire (nouvelle augmentation de la charge virale)? les LT4, des pivots du système immunitaire 1. B Coopération entre LB et LT4 Expérience 1 : témoin négatif Expérience 2 : ce sont bien les LB qui interviennent dans la production d anticorps Expérience 3 : les LT ne peuvent pas synthétiser d anticorps
Expérience 4 : La présence conjointe de LT4 et de LB permet une synthèse plus importante d anticorps que dans l expérience 2. Sans pouvoir synthétiser d anticorps, les LT augmentent la production d anticorps par les plasmocytes. Il y a coopération cellulaire. Expérience 5 : même sans antigènes dans le milieu, la production d anticorps peut avoir lieu grâce à la présentation de fragments d antigènes par le macrophage en ayant phagocyté aux LB et LT4 2. Généralisation-bilan Dans la majorité des réactions immunitaires, la multiplication des lymphocytes B sélectionnés comme des LT8, puis leur différenciation est dépendante d une autre population de lymphocytes, les lymphocytes T4. A la suite de l entrée d un antigène dans l organisme, des lymphocytes T4 spécifiques de cet antigène se différencient en lymphocytes T4 sécréteurs de messagers chimiques (interleukines). Les interleukines stimulent la multiplication et la différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes T sélectionnés. Dans le cas du SIDA, la destruction des lymphocytes T4 par les LTc : limite la progression de l infection virale mais tous les virus n étant pas détruits, l incorporation du génome viral dans les cellules infectées maintient la contamination. empêche la production d anticorps et de lymphocytes T cytotoxiques contre des agents microbiens variés : ceci permet l apparition de maladies opportunistes.
Conclusion : L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre et de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger : les substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme des cellules tumorales). L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des espèces : l'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables de la phagocytose, l'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de la reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle garde le souvenir de la rencontre. L immunité acquise est une innovation des Vertébrés à mâchoires. Chez les Vertébrés, immunités non spécifique et spécifique sont étroitement intriquées. Les anticorps : agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire. La séropositivité pour le VIH correspond à la présence d anticorps spécifiques, dirigés contre certaines protéines du virus. La synthèse d anticorps est la signature d une réaction de l organisme à la présence d éléments étrangers.
Les anticorps sont des effecteurs de l immunité acquise. Ils agissent dans le milieu extracellulaire (ou milieu intérieur) en se liant spécifiquement aux antigènes qui ont déclenché leur formation. Les anticorps sont des immunoglobulines, protéines circulantes du milieu intérieur constituées d une partie constante et d une partie variable. La spécificité des anticorps est due à la partie variable. La liaison antigène anticorps entraîne la formation de complexes immuns, favorisant l intervention de mécanismes innés d élimination de ces complexes. Les cellules phagocytaires (macrophages, polynucléaires), exprimant des récepteurs de la partie constante des anticorps, fixent par l intermédiaire de ces récepteurs les complexes immuns et les éliminent par phagocytose. Les anticorps sont produits par des lymphocytes B sécréteurs ou plasmocytes. De très nombreux clones de lymphocytes B se distinguant par leurs anticorps membranaires qui servent de récepteurs pour l antigène, préexistent avant tout contact avec celui-ci. La reconnaissance d un antigène donné par un lymphocyte B porteur d un récepteur spécifique de cet antigène entraîne la multiplication de ce lymphocyte et la formation d un clone de lymphocytes B ayant la même spécificité. Les lymphocytes B obtenus se différencient en plasmocytes et en lymphocytes B mémoire. Dans la majorité des réactions immunitaires, cette multiplication est dépendante d une autre population de lymphocytes, les lymphocytes T4. Les anticorps dirigés contre les protéines virales peuvent bloquer la pénétration des virus dans les cellules, mais ne peuvent pas agir sur les cellules déjà infectées. Les lymphocytes T cytotoxiques (T8) : agents du maintien de l intégrité des populations cellulaires Les lymphocytes T cytotoxiques sont aussi des effecteurs de l immunité spécifique : les cellules infectées expriment à leur surface des fragments peptidiques issus des protéines du pathogène, que n expriment pas les cellules saines. Les lymphocytes T, par leurs récepteurs T spécifiques, reconnaissent les cellules infectées. Cette reconnaissance déclenche un mécanisme d élimination des cellules infectées par ces lymphocytes T cytotoxiques. La production de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à partir de lymphocytes T pré-cytotoxiques repose sur des étapes (sélection, multiplication, différenciation, intervention des lymphocytes T4) voisines de celles conduisant à la production de lymphocytes B sécréteurs. Dans le cas du SIDA, la destruction des lymphocytes T4 par les lymphocytes T cytotoxiques limite la progression de l infection virale mais l incorporation du génome viral dans les cellules infectées maintient la contamination. Les lymphocytes T4 : pivots des réactions immunitaires spécifiques A la suite de l entrée d un antigène dans l organisme, des lymphocytes T4 spécifiques de cet antigène se différencient en lymphocytes T4 sécréteurs de messagers chimiques (interleukines). Les interleukines stimulent la multiplication et la différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes T sélectionnés. Dans le cas du SIDA, la disparition des lymphocytes T4 empêche la production d anticorps et de lymphocytes T cytotoxiques contre des agents microbiens variés. Ceci permet l apparition de maladies opportunistes. Les conséquences de l effondrement des défenses immunitaires prouvent qu en permanence les mécanismes immunitaires sont à l œuvre et montrent le rôle essentiel des lymphocytes T4 dans la majorité de ces réactions.