CANCERS ET RAYONNEMENTS IONISANTS Fortes doses: seconds cancers après radiothérapie

CANCERS ET RAYONNEMENTS IONISANTS Fortes doses: seconds cancers après radiothérapie Rencontres Nucléaire et Santé 08/02/2013 Pierre BEY Professeur émérite de Cancérologie;Radiothérapie Université de Lorraine Institut Curie

La radiothérapie Un des traitements efficaces des cancers (50 60% des cas) En France, environ 180 000 patients irradiés par an (172 000 RTE et 8 000 par curiethérapie), 2/3 à visée curative Contribue à la guérison (50% des cancers) Effets secondaires (irradiation inévitable de tissus sains autour du volume cible) déterministes (avec seuil, d autant + graves que la dose est plus élevée). immédiats: RTE dès la 3 e semaine, parfois gênants, sans gravité aux doses habituelles, disparaissent après l irradiation. tardifs: endartérite oblitérante, fibrose, graves dans < 3 % des cas (prix à payer pour la guérison) marge étroite, et troubles de croissance chez l enfant stochastiques (aléatoires) cancers ( a priori sans dose seuil, la fréquence augmente avec la dose)

Homme 26 ans en 1974

Seconds cancers après radiothérapie Phénomène connu depuis le début du XXe siècle, une préoccupation récente (une trentaine d années), en raison de: France 1980 2011 incidence des cancers 170 000 365 000 (+ 115%) taux de mortalité par cancer 130 000 145 000 (+11,5%) le nombre de patients en rémission de longue durée augmente régulièrement et va continuer à augmenter (environ 2 millions aujourd hui dont 35 à 40% ont reçu une RT soit 700 à 800 000) des traitements conservateurs (RT seule ou avec chirurgie partielle: ORL, sein, vessie, prostate...) de l espérance de vie après traitement pour un 1 er cancer (réduction mortalité cardiovasc.) 1980 2011 Homme (âge moyen cancer: 67 ans) 13 ans 18 ans Femme (âge moyen cancer: 64 ans) 16 ans 23 ans

Seconds cancers après radiothérapie Comment les étudier? les seconds cancers après rémission d un 1 er cancer peuvent être:. spontanés (les + fréquents). favorisés par des facteurs communs au 1 er cancer: génétiques (sein, colorectal, rétine ), environnementaux (ORL: alcool et tabac, peau: exposition UV, gynéco et ORL: HPV ). favorisés par les traitements du 1 er cancer (Chimiothérapie: leucémie avec alkylants, étoposide, Hormonothérapie: endomètre Radiothérapie: non différents des autres difficiles à identifier études comparatives: comparaisons de cohortes avec et sans RT en prenant en compte les facteurs qui modifient le risque (âge, dose totale, délai, génétique, type de 1 er cancer.) difficiles à quantifier indicateurs utilisés: RR (risque observé avec/risque observé sans) SIR (standardized incidence ratio, nombre de cas observés avec /nombre attendu), ERR (excès de risque relatif), EAR (excess absolute risk) H Suit (2007): Patients avec cancer et RT vs population générale: RR 1,31 Patients avec cancer sans RT vs population générale: RR 1,12 Patients avec cancer et RT vs patients avec cancer sans RT: RR 1,08

Seconds cancers après RT Les cancers radio induits surviennent au sein des seconds cancers chez des patients en rémission après un 1 er cancer: seconds cancers à 25 ans (plus de 2 millions de survivants, registres USA, Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER, 1973 2000): RR global= 1,14 (Curtis, 2006)

Carcinogénèse radio induite Le pouvoir cancérigène des rayonnements ionisants, suspecté dès 1902 et formellement démontré ensuite, y compris après RT est avéré (cancérogène avéré, groupe 1 CIRC) Sarcomes radio induits: critères de Cahan, 1948 Les rayonnements ionisants participent au processus multi étapes de la transformation cellulaire, par une réparation imparfaite («fautive») de l ADN Le délai entre l exposition et l apparition du cancer radio induit peut être très long: survivants d Hiroshima et Nagasaki, 2 à 10 ans pour les leucémies, 10 à 50+ ans pour les cancers solides Facteurs influant sur le risque de cancer induit par la RT pour un 1 er cancer: l âge auquel est faite l irradiation le type de 1 er cancer susceptibilité génétique la dose, le fractionnement, la technique utilisés.

Seconds cancers après radiothérapie De quelles doses parle t on? (RTE à raison de 1,8 à 2,25 Gy/séance, 4 à 5 s/sem., curiethérapie: faible débit ou haut débit fractionné) RT seule à visée curative: 45 50 Gy jusqu à 70 80 Gy RTE associée à la chirurgie: 45 50 Gy (+/ complément) RTE associée à la chimiothérapie : adulte 45 50 Gy, enfant: 15 45 Gy Ces doses concernent le volume cible, avec un gradient de dose autour du volume cible ( 5 à 45 Gy) des doses faibles (1 à 5% de la dose prescrite) à très faibles (quelques dizaines de mgy) à distance, avec une dose par séance beaucoup plus faible Les progrès récents de la technique conforment mieux la dose élevée au volume cible peuvent augmenter le volume recevant des doses faibles ou très faibles

11

RT pour cancer de la prostate

LOI Linéair e SANS Seuil

Seconds cancers après RT pour cancer de l enfant En France: 1 700 cas avant 15 ans (2 300 avant 18 ans) Taux de guérison de 80% L espérance de vie d un enfant guéri est de 70 à 80 ans, ce qui laisse tout le temps au risque de second cancer de s exprimer Principaux facteurs favorisants: Types de cancers: rétinoblastome, sarcome d Ewing, Hodgkin, médulloblastome Susceptibilité génétique reconnue: rétinoblastome Chimiothérapie (leucémie), Sexe féminin (sein, thyroïde) Radiothérapie: double le risque (tous seconds cancers, secondes tumeurs autres) Seconds cancers observés chez l enfant irradié (délai moyen: 17 ans): sein, cerveau, os, tissus mous, thyroïde, mélanome, leucémie myéloïde Children Cancer Survivor Study (14 359 survivants à 5 ans 2010): seconds cancers après RT: 10% à 30 ans sans RT: 5% à 30 ans

1852 survivants à un an (traités entre 1914 et 1996, NY et Boston) (90% des bilatéraux et 20% des unilatéraux irradiés) (R. Kleinerman JCO 2012,30:950)

Seconds cancers après Rt chez l adulte Prostate: en France, 71 000 cas/an, diagnostic de + en + précoce, âge moyen au diagnostic: 72 ans. 85% des patients sont en vie à 10 ans. Différentes études sans excès de risque, certaines avec excès de cancers de vessie et rectum. Série MSKC (> 10 ans), RTE et curiethérapie: excès de risque de cancers cutanés avec RTE, pas avec curiethérapie. Cancers gynécologiques: série de 105 000 cancers du col utérin, 56 000 avec RTE et/ou curiethérapie. Excès de risque de cancers pelviens avec RT, plus élevé si <50 ans Cancers endomètre, à 15 ans: avec RT 22% seconds cancers vs 16% sans RT.

Seconds cancers après RT chez l adulte Maladie de Hodgkin: sujets jeunes, années 1970, guérison par RTE grands volumes, doses élevées, puis association à CT Excès de risque de seconds cancers: sein, poumon, thyroïde, colorectal, sarcome, estomac, leucémie (avec CT). Cancers du testicule: rares mais sujets jeunes, haute curabilité Excès de risque à 35 ans, associé à l importance du volume et de la dose.

Seconds cancers après RT corporelle totale (ICT) En préparation à une (allo)greffe de moelle osseuse pour leucémie, avec CT lourde, dose standard: 12 Gy en 6 fr. et 3 j ( DL 50 chez l Homme: 4 Gy) En France, environ 20 000 personnes (dont 20% d enfants) concernées avec 50% de guérison Excès de risque de seconds cancers: étude internationale sur 28 874 patients avec allogreffe entre 1964 et 1994 dans 271 centres. 6 641 suivis >5 ans et 1985 >10 ans. ICT pour 67%, doses de 10 à 15 Gy. 45% ont reçu un traitement immunosuppresseur. Les seconds cancers observés (189 au total) sont le triple des cancers attendus à 15 ans. Deux facteurs de risque accru: l ICT (risque x 1,8) avec une augmentation du risque avec la dose et avec une RT additionnelle le jeune âge

Seconds cancers après RT pour cancer du sein En France: 53 000 cas par an, âge moyen 61 ans Diagnostic de + en + précoce: 70% de conservation du sein, >80% reçoivent une RT Taux de guérison 85% à 5 ans, avec une espérance de vie longue Seconds cancers dans le sein traité (si sein conservé, différent de la récidive du 1 er ) et dans le sein controlatéral.

Effect of radiotherapy (in trials of RT vs not, or RT vs more surgery) on second primary cancers Total Excess Ratio of events events rates (se) a 2p Contralateral breast cancer b 1316 122.4 1.22 (0.06) 0.0005 Cancer of other site c 1534 139.2 1.22 (0.06) 0.0002 Lung cancer 255 57.0 1.60 (0.16) 0.0002 Oesophagus cancer 32 10.0 1.89 (0.50) 0.08 Leukaemia 59 15.0 1.71 (0.36) 0.04 Soft-tissue sarcoma 26 10.8 2.34 (0.62) 0.03 Other specified sites 1020 31.6 1.07 (0.07) NS a Ratio of annual event rates irradiated vs unirradiated b Contralateral breast cancer as the first or only site of recurrence. c Other than breast or non-melanoma skin cancer. EBCTCG 2006: PROVISIONAL RESULTS 29 094 cas 21EBCTCG Fifth Cycle

Cancer du sein controlatéral Institut Curie, 16 705 patientes traitées de 1981 à 1997 et suivies en moyenne 10 ans avec RT sans RT 13 471 3 234 Cancer du sein controlatéral 1 113 230 8,1% 7,6%

Institut Curie: 1981 1997 Seconds cancers (autres que seconds cancers du sein) No RT RT % p Sarcoma 0 0.26 0.02 Lung 0.18 0.41 0.02 Ovaries 0.26 0.56 0.08 Gynecological 0.71 0.89 0.28 GI 1.53 1. 06 0.12 Urological 0.25 0.21 0.87 Head and neck 0.03 0.12 0.15 Thyroid 0.16 0.14 0.65 Melanoma 0.20 0.29 0.41 NHL 0.26 0.26 0.78 Leukemia 0.29 0.34 0.95 Others 0.13 0.17 0.87 Total 4.00 4.60 0.06

Risque cumulatif de sarcome radio induit après RT pour cancer du sein Institut Curie 1981 1997: 27 cas/ 13 471 patientes traitées avec RT En plein volume cible: sein 13, paroi 5, axillaire 3, sternum 3, susclav.2, omoplate 1 Risque à 10 ans: 0,27 % (± 0,05) Risque à 15 ans: 0,48 % (± 0,11)

EBCTCG. Breast Conserving Surgery

Synthèse Proportion de seconds cancers attribuables à la RT A partir des registres américains SEER, 1973 2002 (de Gonzales, Lancet Oncol 2011, 12:353) 647 672 adultes (15 localisations avec au moins 20% de RT), survivants de plus de 5 ans (comparaisons avec et sans RT) 60271 (soit 9 %) ont fait un second cancer 3 266 en excès imputables à la RT (8% des seconds cancers chez les irradiés), soit 5 cancers en excès/1 000 (0.5%) patients traités avec RT à 15 ans Ce risque: diminue avec l âge (maximum chez le jeune enfant) augmente avec la dose reçue par chaque organe (max pour dose>5 Gy) augmente avec le délai et persiste dans le temps est à mettre en balance avec le bénéfice Chaque année en France, 180 000 patients irradiés pour un cancer, 2/3 à visée curative, la moitié soit 60 000 vont vivre au moins 5 ans Chaque année, environ 300 personnes (dont 15 à 20 enfants) seraient concernés par un second cancer (curable 1 fois/2) imputable à la RT administrée pour un 1er cancer.

Conclusion Les cancers secondaires après RT sont une réalité, le plus souvent dans et à proximité du volume cible Leur fréquence, globalement faible ( <1% chez l adulte) concerne tous les patients. Elle augmente avec : le jeune âge au traitement par RT du 1 er cancer ( max avant 10 ans) la dose reçue (surtout > 5 Gy, à partir de 0,1 Gy?) Le risque reste très faible par rapport au bénéfice apporté dans le traitement de maladies spontanément mortelles, mais l amélioration des taux de guérison et l allongement de l espérance de vie après traitement font que leur importance augmente

Conclusion Cela doit conduire à renforcer la justification des indications de RT (par rapport aux alternatives en particulier chez l enfant) l optimisation technique des traitements quand la RT curative est nécessaire, en termes de: dose totale (dose minimale efficace plutôt que dose maximale tolérable) volume cible (volume nécessaire sans excès de précaution) conformation de la dose au volume cible (en prenant en compte les faibles doses) privilégier la protonthérapie chez l enfant la prise en compte des autres facteurs favorisants (tabac si irradiation pulmonaire, pas de RT dans les formes héréditaires de Rb: Institut Curie 30 cas irradiés en 1980, 1 en 2011, éviter l irradiation mammaire avant la puberté ) la recherche (dose totale, dose par fraction, faibles doses, marqueurs de cancers radio induits, marqueurs individuels de risque )

Optimisation de la RT

médulloblastome Le complément sur la fosse postérieure RTCMI Protons Gy 57 54 45 42 39 36 30

Médulloblastome Irradiation du nevraxe Estimation de cancers radio induits Radiothérapie X MIRALBELL et al. IJROBP 2002 Conventionnelle RTCMI protons Estimation de l incidence annuelle de cancer secondaire (tous cancers) 0.76% 0.43% 0.05% Les protons: reduction de l incidence de second cancer de 15 fois vs RX conv. et de 8 fois vs RTCMI 31 Inauguration Réunion des professionnels 09 décembre 2010