Chimie des fluorophores organiques

1 Chimie des fluorophores organiques Chimie des fluorophores organiques Nouvelles méthodologies pour la solubilisation en milieu aqueux et la bio-conjugaison : La majorité de ces travaux ont été effectués dans le cadre de collaborations avec les sociétés Cisbio Bioassays et Quidd, ainsi que des laboratoires académiques. Notre collaboration avec l équipe du Dr. Raymond Ziessel (LCOSA, UMR CNRS 7515, Strasbourg), se poursuit actuellement dans le cadre de l ANR "FluoMag" et vise à développer une nouvelle famille de marqueurs fluorescents dérivés de BODIPYs qui pourrait à terme constituer un alternative crédible aux CyDye et Alexa Fluor commercialisés respectivement par GE Healthcare et Invitrogen. Nos dérivés d acides aminés sulfonatés (notamment l α-sulfo-β-alanine et son dérivé N-Fmoc utilisable en synthèse peptidique) utilisés pour hydro-solubiliser les fluorophores via des réactions de Schotten-Baumann (ou des réactions apparentées) sont disponibles commercialement auprès de la société Iris Biotech (http://www.iris-biotech.de/). Nouveaux outils pour le marquage fluorescent des protéines. Analogues de l epicocconone - sondes profluorescentes pour la protéomique : L epicocconone est un produit naturel tricyclique de la famille des azaphilones isolé en 2003 d un champignon Epicoccum nigrum. Ce composé a la particularité de se fixer aux résidus lysine des protéines, conduisant à la formation d une énamine fluorescente. Cette réaction, réversible en fonction du ph, fait de ce composé un excellent marqueur de protéines

compatible avec une analyse par spectrométrie de masse. Nous avons initié en 2006 un programme de synthèse d analogues de cette molécule en vue de l obtention d une librairie de marqueurs complémentaires. Cette étude est réalisée en collaboration avec le Pr. Peter Karuso (Université de Macquarie, Sydney) dans le cadre d un partenariat Hubert Curien FAST (2008-2010). 2 Sondes pour l imagerie optique et/ou TEP Sondes pour l imagerie optique Ce projet a fait l objet d un contrat de recherche 2005-2010 avec la société Quidd. L objectif est la mise au point des sondes moléculaire optiques intelligentes, permettant d imager in vivo des protéases impliquées dans diverses pathologies. Nous nous intéressons principalement à une enzyme clé de l apoptose, la caspase-3, impliquée dans diverses pathologies. Sondes FRET pour l imagerie optique in vivo du petit animal. Sondes chémiluminescentes et pro-fluorescentes pour la détection de la caspase-3. Sondes pour l imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) Agents de contraste pour l imagerie fonctionnelle du cerveau :

Ce projet a débuté en septembre 2009 en collaboration avec l entreprise AAA (Advanced Accelerator Applications, Saint-Genis-Pouilly). L objectif est double : proposer un groupe prosthétique hydrosoluble comportant un fluor 18 [ 18 F] qui puisse servir de réactif de radio-marquage pour les neuropeptides. proposer un réactif radiomarqué à structure huprine permettant de cartographier l évolution des dégénérescences neuronales, radiomarqué au [ 18 F] et susceptible de passer la barrière hémato-encéphalique (via l adjonction d un élément de vectorisation, collaboration avec l équipe du Dr. Vincent Levacher dans notre UMR). Nouvelles stratégies pour la conception de sondes bi-modales Optique / TEP fluor-18. Ce nouveau projet qui va débuter en octobre 2012 a pour finalité la conception et la validation biologique de sondes bi-modales originales pour des applications biomédicales mettant en jeu de manière combinée les techniques d imagerie moléculaire TEP et optique de fluorescence. L accent sera tout particulièrement mis sur le développement d approches originales de radiofluoration applicables à un large éventail de fluorophores couvrant la gamme spectrale 500-950 nm. 3 Méthodologies de synthèse Méthodologie de synthèse Réaction d aldolisation diastéréosélective : stabilisation d énolates instables. Synthèse diastéréosélective d aziridines. Réactivité non usuelle des composés carbonylés alpha-séléniés alpha,béta-insaturés.

4 Bioconjugaison Bioconjugaison Nouveaux réactifs de bio-conjugaison hétérotrifonctionnels et prêt-à-l emploi. Applications à la préparation de biopuces à anticorps : Nous avons développé un nouvel outil de bio-conjugaison permettant une association contrôlée de trois partenaires (bio)moléculaires différents entre eux. Ce réactif hétérotrifonctionnel a été utilisé avec succès pour la préparation de biopuces ciblant la microcystine-lr ou l aflatoxine B1. Synthèse totale de toxines et analogues. La mise au point du système de détection en flux continu pour la détection de toxines dans un but de santé publique ou de défense nationale (bioterrorisme) a été effectuée au sein du CEA- DSV-iBiTec-S-SPI de Saclay. Ce système d immobilisation de tripodes sur phase solide pour immunoanalyses fluorescentes et renouvelables (SPIT-FRI) permet ainsi de détecter et de quantifier des analytes d intérêt (toxines dans notre cas) en milieu aqueux et en flux continu. Pour compléter ce test de détection de toxines, des anticorps monoclonaux sélectifs de ces toxines et d analogues synthétiques sont nécessaires Nous nous sommes donc attachés à la synthèse de différents analogues de toxines afin de les greffer sur le tripode ou de les utiliser pour produire des anticorps monoclonaux. Pour la préparation d anticorps monoclonaux en vue de la détection de l anatoxine (toxine produite par des cyanobactéries), un analogue de l anatoxine a été synthétisé puis, afin d augmenter la réponse immunitaire, celui a été accroché à une protéine porteuse (BSA, sérum albumine bovine). Les anticorps monoclonaux son en cours de production au service de pharmacologie et d immuno analyses du CEA de Saclay (Dr. Christophe Créminon) et la synthèse a été réalisée dans le cadre de la thèse de

M. Mickaël Marc, financée par allocation DGA et à conduit à une publication. Un test de détection de microcystines a aussi été développé et des analogues de ces toxines ont été préparés avant d être greffés sur le tripode mis au point au laboratoire. Ceci a été réalisé dans le cadre de la thèse de M. Guillaume Clavé et a conduit à plusieurs publications Nouvelles réactions de bioconjugaison. Afin d élargir le spectre des réactions disponibles pour la bioconjugaison, nous étudions actuellement l application de la cyloaddition de Kondrat Eva pour une application bioorthogonale 5 Acétylcholinestérases Acétylcholinestérases (AChE) Recherche d inhibiteurs réversibles d acétylcholinestérase par réaction "click". Ce projet consiste à développer de nouveaux inhibiteurs hétérodimèriques de l AChE humaine contrôlant à la fois l hydrolyse de l acétylcholine (site catalytique de l enzyme) et l agrégation des plaques beta-amyloïdes (site périphérique de l enzyme). Afin de trouver les composés les plus affins et les plus sélectifs vis-à-vis de l enzyme, notre stratégie est basée sur le concept de la chimie "click" in situ développé par le Pr. K. Barry Sharpless. Nous avons pour cela synthétisé une série de ligands du site catalytique et du site périphérique de l enzyme, qui, grâce aux travaux de modélisation et de cristallographie de nos partenaires (Dr. Florian Nachon CRSSA Grenoble et Dr. Martin Weik, IBS Grenoble) nous ont permis de démontrer que l accès à la gorge de l enzyme tel que pratiqué pour tous les inhibiteurs dimériques de l AChE était peu accessible dans l enzyme humaine, ce qui nous a permis d expliquer pourquoi les résultats obtenus par K.B. Sharpless dans l enzyme de souris n était

pas reproductible sur l enzyme humaine. Nous avons mis également en évidence qu un autre passage entre les deux sites de liaison de l AChE était accessible, ce qui nous a permis d obtenir deux résultats positifs en "click" in situ sur l enzyme humaine. L extension de ce projet à des stratégies permettant de découvrir des lignands multi-cibles pour lutter contre la malladie d Alzheimer fait l objet d un financement ANR ("Multiclick") à compter de novembre 2012 (partenaires : Pr. Jacques Rouden, UMR 6507 CNRS LCMT ; Dr. Jacque-Philippe Colletier, IBS, CEA Grenoble ; Pr. Diego Munoz-Torrero, Université de barcelone), et d un financement dans le cadre du LABEX SYNORG (Dr. Sylvain Routier, ICOA, Orléans). Détoxification des neurotoxiques organophosphorés : Cette activité qui vise à développer de nouveaux catalyseurs biocompatibles et écocompatibles contre les neurotoxiques organophosphorés, fait suite aux travaux précédents du Pr. Pierre-Yves Renard réalisés au CEA-Saclay. Elle bénéficie du soutien financier de la DGA et de l ANR. ANR "Détoxneuro" 2006-2010 en collaboration avec : P. Masson et F. Nachon, CRSSA Grenoble ; R. Baati, C. Miosokowski et A. Wagner, Laboratoire de Chimie des Systèmes Fonctionnels, UMR CNRS 7199, Faculté de Pharmacie, Université de Strasbourg, Illkirch ; F. Estour, CNRS UMR 6014). L outil étudié par notre équipe est l ingénierie immunocontrôlée des anticorps. Il s agit de greffer sur un anticorps monoclonal sélectionné à cet effet, un groupe réactif exogène en position réactive par rapport au neurotoxique à hydrolyser. Réactivateurs d acétylcholinestérase empoisonnée. Les meilleurs composés connus à ce jour pour réactiver l acétylcholinestérase empoisonnée par les organophosphorés sont les pyridiniums aldoximes, néanmoins ceux-ci présentent des sérieux inconvénients comme leur mauvaise affinité avec l enzyme, leur difficulté à passer la barrière hémato-encéphalique et leur inefficacité à réactiver l enzyme vieillie. Financé par le programme blanc ANR 2009 ReAChE, et par un REI avec la DGA, ce projet vise donc à synthétiser et à évaluer des réactivateurs originaux. Guidés par les études de docking réalisées par le Dr. Florian Nachon (CRSSA, La Tronche), MM. Tristan Verdelet (doctorant BDI CNRS-DGA 2008-2011) et Guillaume Mercey (stagiaire post-doctoral DGA-REI 2009-2011) ont entrepris la synthèse de réactivateurs potentiels constitués d un ligand du site périphérique de l enzyme et d une fonction réactivatrice reliés par un bras de longueur adaptée. Les premières molécules synthétisées montrent des taux de réactivations aussi bons que ceux des réactivateurs déjà connus (ex : HI-6), mais avec des molécules cette fois non chargées, ce qui permet de passer les barrières hémato-encéphaliques. Le projet sera poursuivi en adaptant la chimie "click" in situ à la découverte de nouveaux réactivateurs par Julien Renou, doctorant financé sur l ANR ReAChE. 6 Autres thèmes de recherche Autres thèmes de recherche Chimie bio-organique :

Méthodologie de synthèse de produits organophosphorés et organofluorés bioactifs (collaboration dans le cadre du réseau CRUNCh : T. Lequeux, Laboratoire de Chimie Moléculaire et Thioorganique, CNRS UMR 6507, ENSICAEN et Université de Caen Basse-Normandie). Nouveaux outils pour la protéomique : Sonde universelle pour la détection d interaction protéine-protéine par spectométrie de masse (ANR PiriBio CLICKMASSLINK 2009-2012, porteur Dr. Julia Chamot-Rook, DCMR Ecole Polytechnique, partenaire Dr. Guillaume Dumesnil, Paris Cardiovascular Research Center Unité INSERM 970, Paris). Nouveaux outils synthétiques à base de soufre pour la synthèse et la bio-analyse des acides nucléiques (début octobre 2012). 5. Onglet "Publications" 2004 Radiation-induced DNA damage : formation, measurement, and biochemical features. J. Cadet, S. Bellon, T. Douki, S. Frelon, D. Gasparutto, E. Muller, J.-P. Pouget, J.-L. Ravanat, A. Romieu, S. Sauvaigo. Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology 2004, 23 (1), 33-43. Detection of chemicals by a reporter immunoassay : Application to fluoride. M.-A. Sagot, F. Heutte, P.-Y. Renard, F. Dolle, P. Pradelles, E. Ezan. Analytical Chemistry 2004, 76 (15), 4286-4291. Brevets : Use of enzyme immunoassays for screening the optimal conditions of chemical coupling reactions. F. Taran, C. Creminon, P.-Y. Renard. (Commissariat à l Energie Atomique) Fr. Demande 2004, FR 2853965 A1 20041022. 2005 A labeled neutral endopeptidase inhibitor as a potential tool for tumor diagnosis and prognosis. O. Raguin, M.-C. Fournie-Zaluski, A. Romieu, A. Pelegrin, F. Chatelet, D. Pelaprat, J. Barbet, B.-P. Roques, A. Gruaz-Guyon. Angewandte Chemie, International Edition 2005, 44 (26), 4058-4061. Immunologically driven antibodies chemical engineering : design and synthesis of a hapten aimed at nerve agent hydrolysis. F. Jovic, L. Louise, C. Mioskowski, P.-Y. Renard, Tetrahedron Letters 2005, 46 (40), 6809-6814.

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