Métabolisme des lipides

14/02/2014 AYELA Laurence L2 Nutrition Mr A. Saveanu Relecteur 2 12 pages Métabolisme des lipides Plan A. Généralités I. Définitions II. Classification III. Les lipides alimentaires IV. Rôles biologiques des lipides V. Production d'énergie B. La bêta-oxydation des acides gras I. Le métabolisme énergétique II. Pourquoi- généralités III. Transfert des acides gras dans la mitochondrie IV. La bêta-oxydation des acides gras V. Bilan énergétique VI. La régulation de la bêta-oxydation C. Lipoprotéines I. Transporteurs des lipides dans l'organisme II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines III. Métabolisme des lipoprotéines IV. Dyslipidémies Le prof a mis les diapositives sur l'ent si vous voulez plus de schémas. A. Généralités I. Définitions Le mot lipide vient du grec «lipos» c'est-à-dire graisse. A l origine, la définition est basée sur leur propriété physique commune : peu ou pas solubles dans l eau. Ils sont principalement constitués de C, H et O, et ont une densité inférieure à celle de l eau. L'insolubilité implique que pour être transportés dans la circulation, ils doivent être transportés sous forme de complexes multi-moléculaires hydrosolubles : les lipoprotéines. 1/12

II. Classification On classe les lipides en: Acides gras (AG) : acides gras saturés et acides gras insaturés. Lipides simples qui contiennent C, H, O et qui sont classés selon l alcool qui estérifie l AG : o Glycérol : acylglycérols: mono-, di- et tri-glycérides (TG) o Alcool à longue chaîne (alcool gras) : cérides o Stérols : stérides (cholestérol) Lipides complexes qui contiennent C, H, O + P, S, N, ose et qui sont classés par rapport à la molécule qui fixe l AG : o Glycérolphosphate : phosphoglycérolipides o Sphingosine : sphingolipides On est principalement constitué d eau, et les lipides représentent 15% de la masse totale. III. Les lipides alimentaires Répartition calorique «GPL»: Les lipides représentent 30 à 40% de la ration calorique globale ce qui équivaut à la consommation de 100 à 150 grammes par jour. 95% des lipides alimentaires sont des TG, le reste est composé de cholestérol, de phospholipides et de vitamines liposolubles (A, D, E et K). IV. Rôles biologiques des lipides Les lipides (plus particulièrement les acides gras constitutifs des TG) représentent la source d énergie la plus importante de l organisme (stockage dans le tissu adipeux, énergie 9kcal/g). En plus de leur rôle énergétique majoritaire, les lipides ont un rôle de structure (membrane ), un rôle d ancrage membranaire, un rôle de messager Stockage de l'énergie (homme de 70 kg) : Glucose libre Glycogène (Protéines) 40 kcal 600 kcal 25000 kcal Triacylglycérol (acides gras) 100 000 kcal V. Production d'énergie Il existe des voies métaboliques anabolisantes des lipides et des voies métaboliques catabolisantes des lipides qui sont : la bêta-oxydation (foie,muscle, métabolisme rénale), la cétogenèse qui est une autre modalité d utilisation des lipides sous forme de corps cétoniques. 2/12

L organisme a la capacité de synthétiser des AG à partir de l acétyl-coa et en même temps la cellule hépatique a la possibilité de dégrader les AG dans un processus principalement mitochondrial pour produire de l énergie. La biosynthèse des lipides n est réalisée qu au niveau de l hépatocyte et se passe dans le cytosol. La dégradation des lipides a lieu dans de nombreuses cellules, et surtout au niveau mitochondrial. Le point commun entre ces deux voies est que les deux processus peuvent avoir lieu au niveau de l hépatocyte, et finalement on a les mêmes produits au début et à la fin : dans la voie de biosynthèse on part de l acyl-coa et on arrive à l AG ; dans la voie de dégradation on part de l AG et on arrive à l acyl-coa. B. La bêta-oxydation (BO) I. Le métabolisme énergétique Nos sources énergétiques sont les AG et le glucose qui vont permettre d aboutir à la formation d ATP. L ATP possède 2 liaisons anhydres d acide phosphorique «riches en énergie». II. Pourquoi-généralités On parle de BO car le processus de dégradation des AG commence par l oxydation du carbone en position β du carboxyle. Pour qu elle commence, il faut que les AG (qui ont 18C ou moins) parviennent au lieu de cette oxydation : la mitochondrie. Ces AG sont pris en charge dans la cellule par de petites protéines de liaison les FABP ( Fatty Acid Binding Proteins), qui les amènent au niveau de la paroi externe des mitochondries (côté cytosol). A ce niveau a lieu une première réaction d activation des AG en acyl-coa. Ce sont eux qui entrent au niveau mitochondrial et entrent dans un processus de dégradation cyclique pour fournir leur métabolite terminal qui est l Acétyl-coA. Cet acétyl-coa va être utilisé dans le cycle de Krebs, va produire des équivalents réduits, et au niveau hépatique il peut servir à la production de corps cétoniques. Au niveau mitochondrial il y a peu de régulation de ce processus. La régulation de la BO sera réalisée au niveau du transfert de l acyl-coa dans la mitochondrie. III. Transfert des AG dans la mitochondrie 1ère étape: activation des AG au niveau cytoplasmique Cette réaction utilise les deux liaisons riches en énergie de l ATP, donc on obtient de l AMP et 2 phosphates inorganiques. 2ème étape: entrée des acyl-coa dans la mitochondrie Acyl-CoA <12 carbones peuvent passer par un système de transport simple. Ceux >12 carbones utilisent la carnitine, on parle de «cycle de la carnitine». 3/12

NUTRITION Métabolisme des lipides Cycle de la carnitine: * L AG activé est transféré sur une carnitine à l aide d une enzyme appelée carnitine-palmitoyl-transférase de type 1 (CPT1) (palmitoyl car l acide palmitique est l AG le plus utilisé). * formation d une acyl-carnitine, qui est l isoforme de la CPT1 au niveau de la membrane externe mitochondriale. * La carnitine-acétyl-carnitine-translocase va échanger les acyl-carnitines et la carnitine au niveau de la membrane interne de la mitochondrie. * Au niveau de la membrane interne, CPT2 retransforme les acyl-carnitines en acyl-coa et carnitine. La CPT1 est l enzyme où se passe la régulation de l entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc la régulation de toute la BO. Deux réactions identiques mais en sens inverse catalysées par deux enzymes pour faire entrer des AG activés au niveau de la matrice mitochondriale. IV. La bêta-oxydation mitochondriale des AG Cycles en 4 étapes qui vont raccourcir la chaîne hydrocarbonée des acyl-coa de 2C à chaque cycle, et à chaque cycle on libère un acétyl-coa. Ce processus cyclique s appelle l hélice de Lynen. Les 4 étapes: déshydrogénation (oxydation) d'un acyl-coa qui permet d obtenir une double liaison en forme Trans (trans-énoyl-coa). L enzyme est une acyl-coa déshydrogénase et la réaction utilise un coenzyme (FAD) qui permet l obtention d une molécule de FAD réduit (FADH2). hydratation d un énoyl-coa en 3-OH-acyl-coA, sous l'action de l énoyl-coa hydratase avec une molécule d eau. déshydrogénation (oxydation) du 3-OH-acyl-CoA qui est transformé en 3-céto-acyl-CoA, sous l action d une 3-OH-acyl-coA déshydrogénase qui utilise comme coenzyme le NAD, ce qui induit la production d une molécule de NAD réduit (NADH) à chaque cycle. clivage (thiolyse) du 3-céto-acyl-CoA sous l action d une thiolase avec la participation du coa. Ce clivage va séparer les deux derniers carbones sous forme d acétyl-coa du reste de la chaîne hydrocarbonée qui devient un acyl-coa raccourci de 2C. 4/12

Une fois le cycle fini, l acyl-coa (à n-2 C) va repartir pour un cycle et ceci jusqu à arriver à son utilisation complète. Le bilan d un cycle : 1 acétyl-coa, FADH2, NADH et 1 acyl-coa. Au dernier cycle, l acyl-coa qui entre est le butyrate et à la fin il y a formation de 2 acétyl-coa (1 acyl-coa à 4C, on lui en enlève 2, et 1 acyl-coa à 2C = acétyl-coa) V. Bilan énergétique a) Bilan énergétique de la BO : => exemple pour un AG à 16C (palmitate, il faut 7 cycles) production de : * 7 molécules de FADH2 * 7 NADH et 8 acétyl-coa Au total la BO produit 108 ATP. Cependant, on utilise de l ATP pour l activation des acides gras, donc si on l inclut ça nous retire 2 molécules d ATP, donc 106 molécules d ATP. Les AG insaturés vont perdre 1,5 ATP par rapport aux acides gras saturés vus précédemment. b) Bilan comparé de l'oxydation des substrats alimentaires: lipides VS glucides Les AG sont plus réduits que les glucides et les protéines : les carbones des substrats alimentaires sont oxydés en CO2. L'énergie libérée est utilisée pour régénérer en permanence l'atp à partir d'adp et Pi. Plus un carbone est réduit au départ, et plus son oxydation est exergonique. Ce qui fait qu une molécule de palmitate produit 106 ATP et une molécule de glucose 30 ATP. Mais il faut rapporter à la masse de la molécule. Rendement calorique de 9 kcal/g pour les lipides contre 4kcal/g pour les glucides et les protéines. L utilisation des lipides permet la production de plus de 2 fois plus d énergie que l utilisation des glucides. Les TG sont apolaires, ils sont stockés sous forme anhydre (sans eau), tandis que les glucides et les protéines sont des molécules polaires et hydratées. Par exemple, 1g de glycogène a besoin pour être stocké de 2g d eau soit pour 1g de glucide stocké on a seulement 0, 33g de glycogène (soit un tiers). Donc pour la même quantité, on stocke plus de lipides que de glucides (3 fois plus). Si on combine les deux : 1g de triglycérides (anhydre) va stocker 6 fois plus d énergie qu 1g de glycogène hydraté. VI. La régulation de la bêta-oxydation Elle a lieu au niveau du transfert de l acyl-coa dans la mitochondrie et le contrôle est plus ou moins réalisé par un mécanisme de feedback par l acétyl-coa (produit final) avec deux conséquences importantes : * équilibre au niveau hépatique entre les voies de biosynthèse et de dégradation, * équilibre entre le catabolisme des lipides et glucides. La biosynthèse et la dégradation ont lieu à deux endroits différents : noyau et cytoplasme. La régulation n est pas réalisée directement par l acétyl-coa mais par le malonyl-coa (plusieurs rôles dont la synthèse des AG). L Acétyl-CoA-Carboxylase (ACC) est aussi importante. 5/12

Le malonyl-coa agit au niveau de l entrée des Acyl-coA dans la mitochondrie mais plus précisément il agit comme un inhibiteur allostérique de la CPT1. Comme ce transfert est obligatoire on a un blocage de la BO Régulation au niveau de l'acc: L inactivation de l ACC est faite par phosphorylation sous l action de l AMPK. Cette inactivation de l ACC active la BO. Ce phénomène joue un rôle dans la liaison du métabolisme glucidique et lipidique. Si on a diminution du glucose cytosolique on a une diminution : de l ATP du citrate, de l Acétyl-CoA cytosolique de l activation de l ACC avec pour conséquence une diminution de la production de malonyl-coa et donc une levée de l inhibition de la BO activation de la BO. Ce qui explique qu en période postprandiale on utilise les AG pour fournir de l énergie car il y a une baisse de glucose. Remarque : Le cerveau et les GR n'utilisent pas les AG. VII. Bêta-oxydation et activité sportive (il est passé très rapidement dessus) système anaérobie : mise en route BO, course d'endurance +++ B. Les lipoprotéines I. Transporteurs des lipides dans l organisme : structure/ hétérogénéité/ composition Les lipoprotéines transportent du cholestérol, des TG et des phospholipides. Structure : une lipoprotéine contient des phospholipides et du cholestérol à l extérieur, et à l intérieur des TG et du cholestérol estérifié. 6/12

NUTRITION Métabolisme des lipides Hétérogénéité : Les lipoprotéines varient en fonction de leur taille, de leur contenu (en lipides et en apoprotéines). Cette différence de contenu permet de les étudier via des méthodes d ultracentrifugation (séparation par la densité) ou via l électrophorèse (lipidogramme) (on les sépare en fonction des charges contenues par les protéines (apoprotéines)). La composition en protéines est variable : Le contenu protéique varie et augmente des chylomicrons aux HDL et le contenu en TG varie dans le sens inverse. La quantité en cholestérol varie aussi. II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines Les TG permettent de fabriquer de l énergie. Les chylomicrons et les VLDL ont un rôle dans la distribution des TG. Le cholestérol n a pas de rôle de matériel énergétique mais a un rôle de structure et signalisation. Il n est pas dégradable, on a donc besoin d un circuit d élimination du cholestérol via les HDL. Ce sont les chylomicrons et les LDL qui ont un rôle de répartition du cholestérol dans l organisme. III. Métabolisme des lipoprotéines Il y a trois grandes voies reliées et régulées en lien avec l alimentation et adaptées aux besoins/régulation: * exogène : apport alimentaire, absorption * endogène : synthèse (foie, tissus périphériques) * inverse : élimination du cholestérol (foie et tissus périphériques) 7/12

a) Origine des lipides transportés : * Les TG et les AG proviennent de l absorption entérocytaire et de la biosynthèse. * Pour le cholestérol, il y a une absorption entérocytaire et une biosynthèse mais s ajoute une voie d épuration par voie biliaire et réabsorption. Les acides gras, triglycérides : Ils sont apportés par notre alimentation en majorité puis absorbés au niveau de l intestin où ils sont pris en charge par une lipase pancréatique qui permet la formation d AG et de monoglycérides. Puis au niveau de l entérocyte, les acides gras sont métabolisés en triglycérides, les monoglycérides en apoprotéines, et le tout va former les chylomicrons. Il y a une partie des AG qui est synthétisée au niveau hépatique. Le cholestérol : L absorption entérocytaire correspond à moins d un gramme de cholestérol par jour. Le NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like1) est le transporteur spécifique du cholestérol. Compétition avec les phytostérols : les phytostérols sont aussi absorbés par le transporteur spécifique du cholestérol du fait de sa faible spécificité mais ils sont vite rejetés dans la lumière intestinale par l hétérodimère ABCG5/ABCG8 (ATP Binding Cassette G5, G8). L élimination biliaire se fait sous forme de sels biliaires dont la sécrétion est faite par le BSEP (Bile Salt Export Pump), ainsi que sous la forme de cholestérol qui est sécrété par l ABCG5/ ABCG8 dans la lumière biliaire et la réabsorption est faite par NPC1L1 (à noter que ce sont les mêmes complexes que durant l absorption). Le cholestérol dans la sécrétion biliaire est le résultat d un équilibre entre deux transporteurs : celui qui veut l envoyer dans la lumière biliaire et celui qui veut le faire revenir dans la cellule hépatique. NB : les calculs hépatiques sont formés de cholestérol et de sels biliaires. Le résultat est qu il y a 800mg par jour de cholestérol éliminé dans les selles, ce qui représente plus que l apport. La différence vient de la production de cholestérol par l organisme. La synthèse de cholestérol part de l acétyl-coa et est régulée par l HMG-CoA réductase régulée directement par le cholestérol, et qui est la cible des statines. Régulation de l HMG coa réductase : La régulation par le cholestérol n est pas directe, elle fait intervenir plusieurs éléments dont le plus important est SREBP (sterol regulatory element binding protein), un facteur de transcription. Il va se lier aux éléments de réponse CIS au niveau de l ADN pour moduler la transcription des gènes, et c est par ce mécanisme qu une augmentation du cholestérol intracellulaire va entrainer une diminution de la synthèse de l HMG-coA réductase et inversement. En cas de diminution du cholestérol intracellulaire : La diminution de concentration en cholestérol dans la membrane du RE (là où se trouve SREBP) active une protéine membranaire du RE qui permet le transport de SREBP vers le Golgi. Dans le Golgi, deux protéases clivent successivement SREBP et libèrent le fragment cytosolique de SREBP. Ce fragment va se fixer au niveau de l ADN et va induire la transcription de gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol : l'hmg-coa réductase et le récepteur des LDL. 8/12

En cas d augmentation du cholestérol intracellulaire : Le cholestérol se fixe au niveau de SREBP dans le RE ce qui empêche son transport jusqu au Golgi. Il ne peut donc pas être clivé. Il n y a donc plus de production d HMG-coA réductase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de cholestérol. b) Transport des protéines La voie exogène : Elle correspond à la distribution des lipides suite à l absorption sous forme de TG et de cholestérol. La MTP (Microsomal Transfer Protein) est une protéine d assemblage qui joue un rôle essentiel dans l assemblage des chylomicrons au niveau intestinal, elle commence à assembler le lipide sur l ApoB directement dans l entérocyte. Les chylomicrons par voie lymphatique arrivent dans la circulation générale où ils vont fournir des AG libres sous l action de la lipoprotéine lipase. Les AG libres sont soit utilisés soit stockés dans l hépatocyte. La lipoprotéine lipase est située à la surface des vaisseaux sanguins (fixée par des protéoglycanes), elle est donc membranaire. Pour être active, il faut que le chylomicron vienne s y fixer via des apoprotéines. Une fois les chylomicrons fixés, elle hydrolyse les TG, ce qui fait que la taille des chylomicrons diminue et ils deviennent des résidus. Ces résidus sont ensuite captés par les hépatocytes via des récepteurs spécifiques qui reconnaissent l ApoE. Ces récepteurs (LRP) sont des récepteurs qui sont très proches des récepteurs LDL. La voie endogène Les VLDL sont synthétisés au niveau du foie en situation de jeûne à partir des TG hépatiques de réserve. Ils vont passer dans la circulation générale, puis sous l action d une autre lipoprotéine vont être transformés en IDL puis en LDL. Le rôle des VLDL est double : * Apport de TG hydrolysés aux tissus périphériques * Apport de cholestérol aux tissus périphériques Suite à cette transformation en LDL, la PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) entre en jeu. Cette protéine a un rôle important dans le devenir des récepteurs aux LDL surtout au niveau hépatique. Sa fonction est de diriger les récepteurs aux LDL vers une dégradation lysosomale. S il n y a pas de PCSK9 la concentration en LDL dans le sang va diminuer car ils sont tous captés par les cellules, ce qui entraîne une augmentation de la concentration en cholestérol dans les hépatocytes. 9/12

Cette propriété permet d envisager la production de nouveaux médicaments capables d inhiber l action de cette enzyme ce qui diminuerait la quantité de LDL dans le sang responsable du mauvais cholestérol (macrophage spumeux, plaque d'athérome ). La voie inverse: Les HDL sont formés en permanence dans deux sites : le foie et l intestin. Au départ ils contiennent peu de cholestérol et ont une forme de disque. Ces HDL «disque» vont aller dans la circulation générale, et au contact des membranes plasmiques des cellules périphériques vont fixer du cholestérol libre (via ABCA1 qui est un transporteur) qui est rapidement estérifié par LCAT et entre ainsi dans le HDL. Il va ensuite subir des modifications jusqu à arriver au niveau de l hépatocyte où il se fixe par le récepteur SRB1. Au stade de HDL mature il peut aussi y avoir des échanges de cholestérol estérifié entre le HDL et les VLDL et LDL grâce à CETP. IV. Dyslipidémies Pour un bilan lipidique, il faut être à jeûn strict de 12 heures, il se fait sur des tubes secs pour analyser le sérum. Il se fait en dehors d un épisode infectieux ou inflammatoire aigu. S il y a une pathologie, le bilan sera répété au moins 1 fois à 1 mois d intervalle. 10/12

Exploration d'une anomalie lipidique (EAL): Classification des dyslipidémies : on se base sur celle de FREDRICKSON 11/12

Voilà pour ce ronéo très passionnant, bon courage à vous pour l'apprendre! Soyez indulgent j'ai galéré avec l'accent du prof... Merci à mon bonhomme Claudine qui m'a vraiment aidé à prendre le cours, tu as sauvé ma Saint-Valentin! Merci à Nico pour les photos! Au Carwash, au groupe des initiés ( KKK pour Malik), au CCM, à mes tutés, et à tous ceux que je kiffe et avec qui je passe des moments de OUF =) 12/12