! Actualités génétique & U1079!! démences D. Wallon D. Hannequin
Génétique de la MA! Formes autosomiques dominantes Facteur de risque (APOE4) I 59 7 4 ans 7 8 ans II. 62 77 54 (44) 75 7 1 ans 73 ans 76 ans III. 61 53 50 ans (47 ans) 72 ans 67 ans
Démence du sujet jeune : démarche diagnostique IRM, biologie, LCR causes rares et curables (maladies métaboliques )? Nouveaux critères de maladie dalzheimer LCR ( Aβ 42/40, + Tau + P-Tau) IRM 3D PET-ligand Aβ, Neuropsychologie
Diagnostic clinique & génétique I 59 Bilan pour III.3 NeuroPsycho +, Imagerie +, PL + II. III. 62 77 61 54 (44) 53 75 50 ans (47 ans) Annonce de MA Annonce de MA Autosomique Dominante Diagnostic en Biologie Moléculaire Critères pour une MA autosomique dominante?
Algorithme et résultats 1 pa%ent MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 50 ans 2 apparentés MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 65 ans 43 cas isolés 168 familles linéarité ver%cale absence de linéarité ver%cale APOE Séquençage ciblé / QMPSF Séquençage ciblé / QMPSF 78 % mutations PSEN1 N=75 43% PSEN2 N=10 6% APP N=16 9% dup APP N=12 7% sans anomalie iden%fiée N=30 17% E4/E4 N=32 18%
PSEN1 Muta%ons PSEN1 Age de début : 43,6 ans min = 24 ans max = 63 ans 50 % début avant 40 ans Durée d évolu%on : 9,1 ans Phénotype de MA classique : 78 % Wallon et al. JAD 2012
PSEN1 Muta%ons PSEN1 Épilepsie & myoclonies précoces : 12,6% (1,2% inaugurale) 6 muta'ons : p.tyr115his, p.pro117ala, p.met139thr, p.glu184gly, p.met233thr, p.leu235pro Paraparésie spas%que : 11,3 % (début entre 0 ans et +5 ans) 7 muta'ons : p.leu173trp, p.gln223arg, p.pro264leu, p.glu280gly, p. [S290C;T291_S319del], p.thr291pro, p.phe386ser Variants comportementaux : 8% 10 muta'ons : p.leu113pro, p.the116ile, p.met139lys, p.met139thr, p.trp165cys, p.leu173trp, p.his214tyr, p.glu280gly, p. [S290C;T291_S319del], p.arg377trp Ataxie cérébelleuse : 6 % 5 muta'ons : p.tyr115his, p.pro117ala, p.leu173trp, p.met233ile, p.leu235pro Syndrome extrapyramidal précoce : 2% 2 muta'ons : p.cys410tyr, p.met233ile Wallon et al. JAD 2012
PSEN2 Muta%ons PSEN2 Age de début : 55,9 ans [47 69] Phénotype classique MA : 100 % APP Muta%ons APP Age de début : 50,8 ans [35 61] Phénotype classique MA : 90 % Troubles langage ou troubles psychiatriques ini%aux Wallon et al. JAD 2012
dup APP Duplica%ons APP Âge de début : 51,3 ans [41 65] Durée d évolu%on : 7,0 ans Phénotype MA classique : 71 % Phénotypes atypiques (% des 31 cas inclus) o Épilepsie précoce : 51% o Hémorragie intracérébrale : 32 % o Maladie à corps de Lewy : 1 cas Wallon et al. JAD 2012
Biomarqueurs du LCR Signature biochimique Alzheimer : Aβ42, Tau, P- Tau IATI < 0,8 et P- Tau /Aβ42 < 0,211 ( = Aβ42 / P- Tau < 4,73) 42 pa%ents (22 PSEN1, 7 PSEN2, 5 muta%ons APP, 8 duplica%ons APP) 69 % compa%ble si 3 biomarqueurs pathologiques 90 % avec IATI pathologique et P- Tau/ Aβ42 pathologique Aucune corréla%on entre biomarqueurs et délai de la PL (test de Spearman) Wallon et al. JAD 2012
Biomarqueurs du LCR 5 LCR atypiques parmi N=42 porteurs de mutations Gene Muta%on Duplica%on Aβ 42 pg/ml Tau pg/ml Phospho- Tau (pg/ml) IATI Phospho- Tau/ Aβ 42 NORMES N>500 N<350 N<60 N>0,8 N<0.211 PSEN 1 Total=22 p.thr291pro 854 474 94 1,07 0,110 PSEN2 Total=7 APP Total=5 APP Duplica%on Total= 8 p.arg71trp 558 638 109 0,56 0,195 p.val717ile 480 322 56 0,77 0,117 p.val717ile 723 651 60 0,71 0,083 1,8 Mb 342 303 69 0,57 0,202 Wallon et al. JAD 2012
Algorithme et résultats 1 pa%ent MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 50 ans 2 apparentés MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 65 ans 43 cas isolés 168 familles linéarité ver%cale absence de linéarité ver%cale APOE Séquençage ciblé / QMPSF Séquençage ciblé / QMPSF PSEN1 N=75 43% PSEN2 N=10 6% APP N=16 9% dup APP N=12 7% sans anomalie iden'fiée N=30 17% E4/E4 N=32 18%
Du diagnostic à la recherche N=30 familles sans anomalie iden'fiée 17 % Identifier les familles Critères diagnostiques de recherche cliniques (+ atypies) LCR (p-tau, Aβ42) IRM, IRM 3D TEMP/TEP Informations généalogiques Analyse génétique pan-génomique Quantitative Recherche de CNV Qualitative Recherche de mutation Séquençage de l Exome
Recherche de CNV Quantitative Etude des CNV ADN Control Vert ADN Sujet/Patient Rouge - CNV = Copy Number Variants - 29 133 CNV touchant 9497 (29.6%) gènes - - Moyenne de 40 CNV par individu CNV impliqué dans les démences neurodégénéra%ves
Recherche de CNV Quantitative Etude des CNV
Du diagnostic à la recherche N=30 familles sans anomalie iden'fiée 17 % Identifier les familles Critères diagnostiques de recherche cliniques (+ atypies) LCR (p-tau, Aβ42) IRM, IRM 3D TEMP/TEP Informations généalogiques Analyse génétique pan-génomique Quantitative Recherche de CNV Qualitative Recherche de mutation Séquençage de l Exome
Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome Techniques basée sur récurrence des phénotypes Recherche de gène avec mutations responsable d un même phénotype Nombre de familles Nombre de gènes portant des mutations inconnues 5/14 1 4/14 2 3/14 6 2/14 133 1/14 1498 Total 2830
Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome
Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome Nouveau gène causal : SORL1 Impliqué dans 7 familles / 24
Les apparentés à risques I 59 II. 3 62 77 54 (44) 75 III. 3? 61? 53 50 ans (47 ans)?????? 34 27 23 21 18 13
Pa%ent 1 CHU Local Neurologue / Service de géné%que Résultats 2 CNR MAJ Rouen Diagnos%c moléculaire Muta%ons APP, PSEN1, PSEN2 Informant Principal 3 Aide à l informa%on Apparentés NORMA CHU Local CONSEIL GENETIQUE «veut savoir» Diagnos%c présympto. 4bis «ne veut pas savoir» 4 Recherche IMAP + (Caen) Essais thérapeu%ques
Etude longitudinale en imagerie multimodale de la maladie d Alzheimer à un stade précoce : biomarqueurs de détection et de progression et mécanismes physiopathologiques IMAP+ Inserm EPHE Université de Caen Basse-Normandie Unité 1077
3 objectifs prioritaires Diagnostic précoce Marqueurs d évolution (dynamique) Compréhension des mécanismes «Mise en place officielle le 4 mai 2012» Caen, Lille, Rennes, Rouen, Tours
Groupes : Sujets sains contrôles : 40 sujets jeunes 40 sujets d âge intermédiaire 40 sujets âgés Sujets NORMA : 50 NORMaux Apparentés à un patient atteint d une forme génétique de la maladie d Alzheimer Patients SCI (Subjective Cognitive Impairment, n=40) : sujets avec des déficits cognitifs subjectifs, recrutés dans les CMRR (questionnaires de mémoire) Patients MCI (n=40) : déficits objectifs mnésiques mais ne répondant pas aux critères de la démence Patients MA (Maladie d Alzheimer) : 30 patients avec une MA probable selon les critères standards du NINCDS-ADRDA (MMSE 18) Patients SAND (Syndrome Amnésique Non neurodégénératif) : 15 patients
Déroulement de l étude
Inclusions (T1) Etat d avancement: nombre d inclusions Sujets volontaires sains TOTAL Jeunes 30 Intermédiaires 28 Agés 35 Nombre d inclusions (dont suivis à 18 mois et 36 mois) NORMA 3 Patients SCI 7 MCI 23 MA 19
Conclusion technologies novatrices comprendre la totalité des causes autosomiques dominantes documenter de grandes familles caractériser précisément les phénotypes compréhension de la physiopathologie Envisager des cibles thérapeutiques