Le syndrome de Klinefelter: données épidémiologiques et diagnostic génétique Pr Jean Pierre SIFFROI Service de Génétique et d Embryologie médicales Hôpital d enfants Armand Trousseau, Paris
Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without A-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone Harry F. Klinefelter, Edward C. Reifenstein, Fuller Albright Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1942;2(11):615-627 Description de 9 patients présentant un hypogonadisme particulier, débutant à l adolescence et touchant principalement le compartiment tubulaire du testicule: petits testicules, aspermatogenèse gynécomastie bilatérale mais fonction Leydigienne normale ou peu diminuée, FSH augmentée
Nature 1949;163(4148):676-77
Patient de 24 ans - Dysgénésie gonadique - Gynécomastie - Petits testicules - Barbe pauvre - Voix «haut perchée» 47 chromosomes! Deuxième aneuploïdie décrite chez l Homme et publiée 5 jours après la trisomie 21
La description du premier patient XXY a été faite sans référence au syndrome clinique décrit par Klinefelter 17 ans auparavant
Quelle est la fréquence exacte du syndrome de Klinefelter, et/ou de la constitution chromosomique 47,XXY, homogène ou en mosaïque? sachant que près des 2/3 d entre eux ne sont jamais diagnostiqués. Etudes assez anciennes sur des populations de nouveau-nés non sélectionnés Auteurs Nombre d enfants mâles 47,XXY Mosaïques Total Jacobs PA et al., 1974 7849 9 (1/872) 2 (1/3924) 1/713 Hamerton JL et al., 1975 7176 6 (1/1196) 0 1/1196 Buckton KE et al., 1980 1983 5 (1/396) 1 (1/1983) 1/330 Hansteen IL et al., 1982 955 0 1 1/955 Nielsen J and Wohlert M, 1991 17872 21 (1/851) 7 (1/2553) 1/638 Maeda T et al., 1991 7608 7 (1/1086) 1 (1/7608) 1/951 Retenir une fréquence à la naissance comprise entre 1/500 et 1/1000
Et dans la population des hommes infertiles? McLachlan RI and O Bryan MK, JCEM 2010;95:1013-1024 - 3% dans une population d hommes infertiles non sélectionnés - 10% dans une population d hommes azoospermiques
Mécanismes chromosomiques à l origine du syndrome de Klinefelter Dans 80% des cas, la présence d un X surnuméraire est due à une erreur de ségrégation pendant la méiose chez l un des deux parents Erreurs en première division méiotique principalement Père Mère: 50/50
46,XY 22 24,XY M1 Erreur en méiose 1 paternelle 46,XX M2 24,XY 24,XY 47,XXY
46,XY 22 23,Y M1 Erreur en méiose 1 maternelle 46,XX 24,XX M2 22 47,XXY 24,XX
46,XY 23,Y M1 46,XX 23,Y 23,Y 47,XXY 22 M2 Erreur en méiose 2 maternelle uniquement
46,XY M1 23,Y 22 24,XX 22 24,YY M2 Si erreur en méiose 2 paternelle: autres caryotypes 47,XYY ou 47,XXX
46,XY M1 23,Y 22 24,XX 22 24,YY M2 Si erreur en méiose 2 paternelle: autres caryotypes 45,X
Dans 20% des cas, le caryotype montre une mosaïque comportant des cellules XXY en association avec une deuxième population cellulaire, le plus souvent XY Accident post-zygotique Le % de cellules anormales varie d un tissu à un autre selon la destinée embryologique (gonades?) des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération
L origine parentale du chromosome X surnuméraire influence t-elle le phénotype? A priori, non! Pas de différence significative dans: les mesures anthropométriques, dont le volume testiculaire et la longueur du pénis le bilan hormonal les troubles du comportement le développement moteur et cognitif Mais il existe des données contradictoires Par contre, le nombre de triplets CAG dans la séquence du gène AR semble inversement corrélé à la longueur du pénis (organe très androgéno-dépendant et efficacité du récepteur aux androgènes inversement proportionnelle au nombre de triplets CAG)
Diagnostic biologique du syndrome de Klinefelter Un moyen de diagnostic facile et ancien: la mise en évidence d un corpuscule de Barr dans les noyaux en interphase = présence d un chromosome X inactivé (si n 2) Photo Marie France Portnoï Problème: chez une femme, le % de noyaux montrant un corpuscule de Barr n est jamais de 100% mais plutôt autour de 30% Difficulté d interprétation dans les formes en mosaïque
Seule l établissement du caryotype donne le diagnostic dans un délai court et pour un coût raisonnable X X Y
Ycen Xcen Xcen Le diagnostic cytogénétique doit être complété par une étude en FISH, non pas pour confirmer le caryotype par une autre technique mais pour rechercher et chiffrer une éventuelle mosaïque: +++ pour la prise en charge
Technique BoBs (BACs on Beads)= ADN de patient comparé à des ADNs témoins d une femme (rouge) et d un homme (bleu) Technique moléculaire (ADN et non pas cellules vivantes), rapide, avec possibilité de travailler en série. Inconvénient: diagnostic des mosaïques Plus d X qu un homme Autant d X qu une femme Autant d Y qu un homme Plus d Y qu une femme
Certains hommes avec une azoospermie ont aussi deux chromosomes X mais une partie de l Y seulement Hommes XX, SRY+ (Translocation de la partie terminale de l Y sur l extrémité de l X) Malformations génitales rares (si SRY+) Phénotype clinique et testiculaire proche du syndrome de Klinefelter mais petite taille (taille des femmes) SRY Xcen Xcen
Merci de votre attention