Semaine du 8 au 12 Novembre

Semaine du 8 au 12 Novembre lundi 8h-9h 9h-10h Physio Endo Anna T. Sylvain P. 10h-11h Anapath Lucie R. Luce S. 11h-12h Parasito Lucie R. Luce S. mardi mercredi jeudi Pharmaco SN Arthur L. Pierre L. Bioch Arthur L. Pierre L. vendredi Physio SN Thomas S. Edouard D. Stage Ferié Physio SN Camille B Benoit S Anglais La ronéo de biochimie du mardi 26 de 8h a 10h est a la fin de la ronéo. Les diapos du profs ont été completées par les explications directement. «Biochimie des steroides» La roneo de biochimie du Jeudi 28 de 10h a 12h est à la fin de la ronéo «bicohimie des lipides et des lipoprotéines» La ronéo d'anapath et de parasito du lundi vous sera donnée dans A la fin de la ronéo vous trouverez aussi le poly de parasito correspondant a la ronéo d'aida et hermine!

Semio neuro 3 et 4 Dr Dré 25/10/2010 8h a 10h Vinasse Rémi Cirrhose Clément Rappel anatomiques : Au niveau du cortex pyramidal il existe un homunculus, la somatotopie telle que la langue est représentée en bas de la face latérale, en remontant on a la face, puis le bras et le pied en face interne. Le faisceau descend ensuite dans la substance blanche cérébrale, passe par la capsule interne puis décusse après passage dans le tronc cérébral à la base du myelencéphale. Cependant il existe avec ce tractus cortico-spinal un tractus cortico-nucléaire qui ne va pas jusqu'à la moelle épinière mais à destination des noyaux gris du tronc cérébral pour les nerfs moteurs craniens 7, 9, 10 et 11. Ces fibres décussent non pas en bloc comme le cortico-spinal mais au fur et a mesure dans le tronc cérébral. Les fibres du tractus cortico spinal décussent au niveau du bulbe pour 90% vers le cordon latéral contro latéral, l'autre partie ne croise pas et reste du même coté dans le cordon ventral. SYNDROME PYRAMIDAL Ensemble des signes consécutifs à l atteinte du faisceau pyramidal : 1. Caractéristiques générales Déficit de la force musculaire : (que l'on analyse pas avec la méthode analytique mais la méthode globale, le déficit étant prédominant sur les extenseurs supinateurs du membre supérieur et les fléchisseurs du membre inférieur). Au niveau du visage il existe un déficit des muscles faciaux qui entraine une paralysie faciale (différente de celle de l'atteinte des nerfs périphériques). Tonus :. hypertonie spastique. Elle prédomine sur les fléchisseurs du membre supérieur et les extenseurs du membre inférieur (soient les antagonistes des muscles cités précédemment pour le déficit musculaire). hypotonie initiale possible en cas de lésion aiguë, par exemple lors d'avc ou de traumatisme, par contre au bout de quelques jours on a une augmentation progressive avec une hypertonie pyramidale élastique (résistance passive des muscles lors de la contrainte d'un mouvement, qui reviennent à leur position initiale lorsqu'on arrète la contrainte). Si le sujet est capable de marcher il a une démarche caractéristique avec le pied en fauchant et le bras en flexion-pronation. Réflexes ostéo-tendineux :. hyporélexie initiale possible en cas de lésion aiguë, puis une augmentation au bout de quelques jours, progressive aboutissant à une hyperréflexie. Les réflexes sont vifs, polycinétiques, diffusés et les aires réflexogènes sont élargies. Réflexes cutanés :. signe de Babinski (voir schéma) : signe cutanéo-plantaire avec une pointe mousse ( par exemple des clés de voiture ou le manche d'un marteau ) on stimule la plante du pied en partant du talon et remontant sur le bord externe, et en décrivant une courbe vers le premier métacarpien à partir du cinquième métacarpien.

Le réflexe normal est une flexion, en cas d'atteinte du faisceau pyramidal on a le signe de BABINSKI,soit une extension.. abolition des réflexes cutanés abdominaux au-dessous de la lésion. abolition du réflexe vélo-palatin si la lésion est au-dessus du bulbe Atrophie musculaire. tardive Formes cliniques (elles sont différentes en fonction du siège de la lésion sur le faisceau pyramidal). Lésion complète du faisceau pyramidal, le déficit de la force musculaire est total et concerne tous les Muscles. Lésion partielle : le déficit prédomine sur les extenseurs et supinateurs du membre supérieur et les Fléchisseurs du membre inférieur. Selon le siège de la lésion (lésion et syndrome) Face externe du cortex moteur > Hémiplégie ou hémiparésie si elle est partielle brachio-faciale controlatérale (tumeur comprimant la face latérale du cortex, et controlatérale car au dessus de la décussation) Face interne du cortex moteur > Monoplégie ou monoparésie crurale controlatérale (par occlusion d'une artère cérébrale par exemple) Capsule interne > Hémiplégie proportionnelle controlatérale (lésion de l'artère coroidienne antérieure, le faisceau pyramidal étant concentré sur une toute petite surface, et proportionnelle car elle touche tout le corps avec égalité) Tronc cérébral> Tétraplégie si lésion bilatérale (par occlusion du tronc basiliaire, ici l'ensemble des faisceaux pyramidaux est touchée, tétraplégie + les faisceaux corticaus nucléaires touchés donc paralsésie des muscles de la phonation et de la déglutition. Par contre si cela ne touche pas la substance réticulée le malade est conscient, seuls quelques muscles occulaires fonctionnent c'est le LOCKED IN syndrome, on peut établir un code de mouvements occulmaires pour communiquer avec le patient). Hémiplégie controlatérale si unilatérale Moelle cervicale > Hémiplégie brachio-crurale ipsilatérale Tétraplégie sans atteinte des nerfs (car atteinte des deux faisceaux pyramidaux mais les muscles de la face ne sont pas touchés car les noyaux supérieurs ne sont pas touchés et les nerfs craniens non plus) crâniens si lésion bilatérale Moelle thoracique ou lombaire > Monoplégie ou monoparésie crurale ipsilatérale (membre supérieur épargné) Paraplégie si lésion bilatérale par exemple si on a une atteinte du cordon latéral de la moelle thoracique unilatérale : mono parésie + anesthésie controlatérale thermoalgique (par atteinte du faisceau spino thamalique ) Si en plus on a une atteinte du cordon postérieur ca touche la proprioception homolatérale, c'est le syndrome de l'hémi-moelle. ( waka waka hééééééé... jango héééééééé hééééééé jangooooooo hééééé hé )

2. Définitions Monoplégie : déficit moteur d un membre Hémiplégie : déficit moteur d une hémicorps. On précise brachio-faciale, brachio-crurale ou proportionelle (facio-brachio-crurale) Paraplégie : déficit moteur des deux membres inférieurs Tétraplégie : déficit moteur des quatre membres. (si le déficit moteur est total, on utilise le suffixe «plégie». S il est incomplet, on utilise le suffixe SYNDROME MYOGENE Ensemble des signes qui résultent d une atteinte des cellules musculaires. Cela comprend les myopathies qui sont des maladie graves et rares, génétique touchant les enfants. On a des troubles moteurs et non sensitifs.. Déficit de la force musculaire. Dans de nombreuses maladies musculaires, il prédomine sur les muscles des ceintures pelvienne et scapulaire épargnant les muscles distaux. Cette prédominance explique les difficultés particulières qu éprouvent les myopathes dans certaines activités (se relever depuis la position accroupie ou assise, monter des escaliers, lever les bras) ainsi que leur démarche déhanchée.. Atrophie musculaire précoce. Rarement, pseudo-hypertrophie (fibrose) dans certaines myopathies.. Tonus normal ou diminué.. Réflexes ostéo-tendineux présents (sauf dans les formes évoluées avec atrophie très marquée et rétractions tendineuses, le muscle ne se contracte donc il n'y a plus de réflexes ostéo-tendineux).. Certaines myopathies entraînent une myotonie, c est-à-dire une lenteur de la décontraction musculaire, visible notamment lorsque l on demande au malade d ouvrir la main après l avoir serrée ou après percussion de la masse musculaire..pas de signe de Babinsky. SYNDROME NEUROGENE Ensemble des signes qui résultent d une atteinte du nerf périphérique. 1. CARACTÉRISTIQUES GENERALES Les signes suivants peuvent être observés dans le cadre du syndrome neurogène. Aucun n est constant car s il existe des neuropathies touchant l ensemble des fibres nerveuses périphériques, l atteinte sélective, ou prédominante, des fibres motrices, sensitives ou végétatives est possible dans certaines maladies. Signes moteurs. Déficit de la force musculaire, dépendant du niveau d'atteinte, pour l'étudier on utilise l'échelle analytique MRC allant de 0 à 5 (voir cours précedent).. Atrophie musculaire précoce différente selon le niveau d'atteinte et une distribution variable plus ou moins évocatrice, atteinte du nerf médian par exemple avec atrophie de l'éminence thénar. Aréflexie ou hyporéflexie ostéo-tendineuse. Pour les tester on utilise des manoeuvres de renforcement par

exemple serrer les dents ou faire des mouvements des bras.. Hypotonie Si il y a une atteinte du corps cellulaire du motoneurone et pas du tronc on observe des fasciculations, qui sonr des mouvements anormaux involontaires par contraction de quelques faisceaux des muscles superficiels de facon aléatoire (cela peut etre physiologique si on a un épuisement du muscle apres un gros effort). Cela se voit dans la maladie de Charcot qui est une sclérose latérale amyotrophique (pathologie touchant les corps cellulaires des motoneurones et les faisceaux pyramidaux. Signes sensitifs Observés dans un territoire périphérique précis, cela concerne toutes les modalités dans la plupart des cas et parfois il y a une atteinte élective, c'est le syndrome lemniscale ou extra lemniscale.. Paresthésies, dysesthésies, douleurs. Hypoesthésie, anesthésie Signes trophiques. Atrophie cutanée. Dépilation. Ulcérations plantaires aux points d appuis Signes végétatifs Ils sont peu fréquents et s'observent dans les maladies neurogènes qui touchent les nerfs de façon diffuse. Le symptôme le plus fréquent est cardio-vasculaire.. Hypotension orthostatique (lypothimie et syncope au passage à l'orthostatisme car défaillance du barreau réflexe artériel).trouble de la vidange vésicale avec dysurie ou incontinence vésicale.constipation ou incontinence fécale. Absence de sudation. Atonie vésicale (dysurie, rétention). Trouble de l érection. Anomalies pupillaires. Plus rarement : hypertension paroxystique, tachycardie ou bradycardie, hypersudation, diarrhée 2. FORMES CLINIQUES DES SYNDROMES NEUROGENES Atteinte du nerf périphérique au niveau du ou des racines, du ou des troncs, ou de l'ensemble des nerfs. Par exemple la compression de L5 ou S1 qui donne la sciatique qui est une atteinte sensitive dans le territoire correspondant a la racine. Par exemple pour L5 qui innerve la fesse, la face latérale de la cuisse, face antéro-latérale de la jambe et l'avant du pied... Pour C5 c'est le moignon de l'épaule, C7 c'est en dedans du petit doigt, C6 c'est le pouce... cela sera revu ultérieurement. En cas de zona il y a atteinte du ganglion sensitif spinal, la douleur est dans le territoire de la racine du nerf par exemple au niveau thoracique on a des éruptions vésiculeuses en hémi-ceinture (dermatome). T2 pour la clavicule, T4 pour le mamelon, T6 la dernière cote, T8 pour l'ombilic. La hernie-discale entraine une atteinte motrice avec un déficit secondaire d'aréflexie et si l'atteinte est ancienne il y a même une atrophie. L5 entraine un déficit du releveur du pied (moyen fessier), S1 un déficit de l'extenseur du pied (grand fessier). Atteinte d'un tronc nerveux : le nerf médian dans le canal carpien entraine un trouble sensitif des trois derniers doigts, s'il y a atteinte du nerf sciatique col péroné il y a un trouble sensitif de la face antéro-externe de la jambe et au dessus du pied.

3. LES MONONEUROPATHIES MULTIPLES Par exemple c'est une atteinte concomitante des nerfs médian et ulnaire contro-latéraux. Il y a deux causes essentielles qui sont le diabète et la vascularite (atteinte inflammatoire des petits vaisseaux qui vascularisent les nerfs. LES POLYNEUROPATHIES (anciennement appellées polynérites mais rarement inflammatoire donc inadapté) Elles se manifestent par un syndrome névrogène dont la distribution est caractéristique, c'est à dire bilatérale et symétrique à prédominance distale. Elles ont un mécanisme commun qui entraine une dégénérescence axonale valérienne de la périphérie vers le centre. Cela apparaît d'abord sur les nerfs les plus longs de l'organisme, les symptômes se manifestent en premier au bout des orteils puis au niveau de la jambe, la cuisse, et quand les genous sont atteints les doigts commencent à être touchés. On parle de symptômes en gants et en chaussettes. Il y a une atrophie et une aréflexie d'abord distale (les muscles intrinsèques du pied sont touchés avec les tendons anormalement apparents. Au stade suivant ce sont les mains avec les interosseux visibles alors que les thénars et hypothénars le sont moins. Dans ces atteintes on peut avoir seulement une atteinte sensitive, motrice, ou sensitivo-motrice, et parfois même végétative qui entraine alors une dysautonomie. En France la première cause est le diabète et en deuxième on a l'alcoolisme alors que dans le monde c'est la lèpre. POLYRADICULONEVRITE (syndrome de Guillain-barré) C'est une démyélinisation aigue du nerf périphérique post infectieuse, elle est auto-immune et les anticorps attaquent sur la racine et le tronc nerveux. SYNDROME MYASTHENIQUE C'est une fatigue musculaire le plus souvent du à la myasthénie qui est une maladie auto-immune avec des anticorps anti récepteur post synaptique à l'acétylcholine, les symptomes sont seulement moteurs et variables dans le temps. Généralement expliqués par la notion de fatigabilité avec un déficit qui apparaît au fur et à mesure de l'effort. Il y a une histoire clinique évocatrice, les symptomes apparaissent en fin de journée lorsqu'il lit il voit double (perte du parallélisme oculaire) ou lorsqu à la fin du repas il ne peut plus avaler. Les muscles atteints principalement sont les occulo-moteurs cela entraine alors une diplopie fluctuante et au niveau digestif on a une dysphagie, les réflexes sont par ailleurs normaux et on n a pas de signe de BABINSKY;

SEMIOLOGIE DU V C'est le nerf trijumeaux qui est mixte à prédominance sensitive. Les trois branches qui le constituent innervent trois territoires, on a une branche ophtalmique pour le front, la maxillaire supérieure pour l'arête du nez et la mandibulaire pour la mandibule. Les symptômes sensitifs, positifs ou négatifs, intéressent tout ou partie du territoire du V (voir schéma dans le chapitre sur les syndromes topographiques des nerfs et des racines). Les muqueuses jugale, palatine, linguale et nasale sont également innervées par le V. L examen de la sensibilité faciale obéit aux règles de l examen général de la sensibilité. La sensibilité cornéenne est étudiée à l aide d un morceau de coton. Deux réflexes ont pour voie afférente le V : le réflexe nasopalpébral et le réflexe cornéen. Le réflexe nasopalpébral se recherche en percutant légèrement la base du nez. La réponse normale est la fermeture bilatérale des paupières (VII, pour la voir efférente) Le contingent moteur du V est exploré en demandant au malade de serrer fortement les mâchoires. Une atteinte unilatérale se manifeste par l atrophie et l absence de contraction du masseter et du temporal. Le réflexe cornéen s'analyse avec une compresse stérile avec laquelle on frotte la cornée, ce qui entraine une élévation du globe oculaire ( c'est l'occulomoteur III) et une élévation de la paupière avec le VII (facial). Le réflexe masséterein, on pratique une ouverture de la bouche décontractée du patient, on pose le doigt sur le menton et on tape avec un marteau sur le doigt, ce qui entraine une fermeture de la bouche. La fermeture se fait par l'intermédiaire des muscles massétereins et temporaux. La voie afférente est le V. On fait serrer les dents au patient et par la palpation on apprécie la qualité de la force musculaire des muscles masséter et temporaux innervés aussi par le V. Si on a un masseterein vif cela signifie une atteinte du tractus cortico-nucléaire au dessus de son noyaux du tronc cérébral. EXAMEN DE LA MOTRICITE FACIALE SEMIOLOGIE DU VII On l'appelle aussi nerf facial. C est un nerf mixte à prédominance motrice et sensitif avec la zone de la conque de l'oreille, région importante à connaître en cas de zona de ce nerf qui en plus de la paralysie faciale entraine une éruption vésiculeuse a cet endroit. Il est aussi sensoriel pour l'audition par l'intermédiaire des muscles de l'étrier, le marteau, l'enclume... A l inspection, notez une éventuelle asymétrie du visage : effacement des rides du front, abaissement du sourcil, élargissement de la fente palpébrale, absence de clignement palpébral, effacement du pli nasogénien, hypotonie de la joue lors de la parole (ou de l expiration chez le comateux), affaissement de la commissure labiale tous ces éléments figurant du coté déficitaire). Demandez au malade de hausser les sourcils, de fermer les yeux, de gonfler les joues, de montrer les dents, de faire saillir les muscles peauciers du cou (démo du prof) Etudiez le réflexe nasopalpébral. Une atteinte du nerf facial ou de son noyau entraîne un déficit moteur facial supérieur et facial inférieur (paralysie faciale périphérique). Dans les paralysies complètes, l absence d occlusion des paupières permet d observer l ascension synergique du globe oculaire, mouvement physiologique normalement masqué par la couverture des paupières : c est le signe de Charles Bell. Le réflexe nasopalpébral et cornéens sont souvent absent du côté de la paralysie.

Une atteinte du faisceau pyramidal au dessus du noyau du nerf facial entraîne une paralysie controlatérale de la moitié inférieure du visage (paralysie faciale centrale). La moitié supérieure du visage est peu ou pas touchée. Il n existe pas de signe de Charles Bell et le réflexe nasopalpébral et cornéen sont préservés. Le nerf facial a par ailleurs des fonctions sensitive (conque de l oreille), sensorielle (audition, gustation),végétative (sécrétions salivaire et lacrymale). SEMIOLOGIE DES NERFS IX, X, XI, XII Les neuf et dix sont sensitifs, moteurs, vegétatifs,et ils ont le même noyau moteur au niveau du bulbe. Ils interviennent tous les deux dans la déglutition et en plus le dix fait la phonation avec motricité des cordes vocales. Glossopharyngien ( IX) Son atteinte est rarement isolée. Elle est le plus souvent associée à l atteinte du X, dans le bulbe, ou du X et du XI au niveau du trou déchiré postérieur. Elle se manifeste par des troubles de la déglutition (fausses routes laryngées entrainant une toux). Le contingent moteur s explore en observant (avec une lumière et un abaisse langue) le voile du palais et le pharynx lorsque le sujet émet le son«a» (ce qui permet de contracter le voile du palais ) en temps normal la luette reste médiane et les bords libres s'élèvent. En cas d atteinte unilatérale, on observe l absence d élévation de l hémivoile du côté de la lésion et la déviation latérale du pharynx du côté opposé (signe du rideau). Les contingents sensitifs et sensoriels sont rarement explorés en pratique courante. Pneumogastrique ( X) L atteinte du contingent moteur a les mêmes conséquences que celle de l atteinte du IX auxquelles s ajoute la paralysie unilatérale du larynx responsable d une dysphonie avec voix gutturale (enrouée) et bitonale (variation de tonalité). La paralysie de la corde vocale est objectivée par l examen laryngoscopique. Le contingent végétatif est rarement exploré en pratique courante. Spinal ( XI) Il est seulement moteur pour le SCM ( sterno-cléido-mastoidien) et le trapéze. Une atteinte unilatérale se manifeste par un déficit de rotation de la tête vers le côté sain en contrariant l'effort, le gauche faisant tourné la tète à droite et inversement (par paralysie du sterno-cléïdo-mastoïdien) et par un déficit d élévation de l épaule (par paralysie du trapèze) cette paralysie peut etre totale ou incomplète, et on doit aussi regarder qu'il n'y ait pas d'atrophie musculaire. Grand hypoglosse (XII) Il innerve les muscles de la langue. Dans le syndrome névrogène il ouvre sa bouche du coté de la lésion. Son atteinte entraîne une atrophie de l hémilangue et une déviation de la langue vers le côté déficitaire lors des mouvements de protraction. waka waka héééééhéé zamina mina mina héééé... this time for africa

Physiologie endocrine 9-10 26/10/2010 Pr JF ARNAL Paul Cantagrel François Bouges (Suite au cours du 19/10/10 «physiologie endocrinienne du stress») ETUDE DU STRESS, ET ORCHESTRATION PAR LES GLUCOCORTICOIDES (GC) Au cours du stress les glucocorticoides ont un rôle d'organisation des réactions de l'organisme. Il y a 3 points essentiels: la potentialisation de l'effet vasculaire des cathécolamines mobilisation des substrats énergétiques de l'organisme ( potentialisant l'effet des cathécolamines), (glucide, protéines, lipides) vers des voies cataboliques, sauf au niveau du foie où les processus de synthèse sont stimulés. Inhibition des réactions à l'agression. Le système immunitaire peut enclencher des réactions inflammatoires très violentes, pour répondre à des agressions, mais elles peuvent être excessives, de façon endogène le cortisol permet de freiner ces réactions inflammatoires. Dans les cas où cette synthèse endogène ne suffit pas on utilise les anti inflammatoire en thérapeutique. EFFET SUR LE METABOLISME GLUCIDIQUE Le stress entraine une augmentation de la glycémie, par activation orthosympathique et action des glucocorticoïdes(gc). Cette augmentation participe à la défense de l'organisme. L'action des GC entraine : une diminution de la captation du glucose, en rendant plusieurs tissus ( muscles, tissus lymphoïdes, tissus Adipeux) résistant à l'action perméabilisante de l'insuline. Ils s'opposent comme le glucagon et l'adrénaline aux effets de l'insuline. L'augmentation, de la néoglucogénèse hépatique, par augmentation de l'activité des enzymes clés ( seule action stimulante). Elle se déroule à partir des acides aminés glucoformateurs (car le cortisol est protéolytique) et à partir du glycérol provenant de la lyse des triglycérides (car le cortisol est lipolytique). De façon retardé (heure) la synthèse de glycogène. Le but immédiat est d'éviter l'hypoglycémie durant le stress,( notamment pour le SNC qui en est très dépendant). C'est une orchestration de la réponse au stress par les GC : tout d'abord une réponse immédiate par la diminution de la captation de glucose( muscle, tissu lymphoïdes et adipeux), puis de façon décalé une augmentation de la néoglucogénèse, et enfin une fois le stress disparu le cortisol entraine la restauration des stock de glycogène pour se préparer à un stress ultérieur. EFFET DES GC SUR LE SYSTEME IMMUNO-INFLAMMATOIRE C'est l'action cliniquement la plus importante au cours d'un stress : les GC protègent l'organisme contre les lésions possibles d'une réaction inflammatoire excessive. C'est l'effet le plus utilisé en thérapeutique malgré les effets métaboliques car l'administration prolongé de GC va induire un diabète d'origine endocrinien qui va entrainer une hyperglycémie à terme préoccupante. 1/12

Les GC ont 3 actions principales : a) Action anti-inflammatoire due à 3 mécanismes principaux : inhibition de la synthèse et ou de la libération de cytokine pro-inflammatoire. Notamment par l'inhibition de la voie NFkB ( facteur de transcription ubiquitaire répondant à des stimuli inflammatoire et participe à la production et libération de cytokine pro-inflammatoire). Induction de la lipocortine, protéine inhibitrice de la phospholipase A2 et blocage de la production des eicosanoides. Activation des TGFβ ( différents isoformes) : cytokine anti-inflammatoire qui a un rôle au moment de la résolution de l'inflammation. Des souris KO du TGFβ meurent au bout de 3 semaines après la naissance d'une inflammation généralisée. Mais elles survivent si on supprime les lymphocyte B et T matures.cela montre l'action importante de cette cytokine sur les populations de lymphocytes. Par ces effets les GC bloquent les différentes étapes de l'inflammation ( vasodilatation, et augmentation de la perméabilité endothéliale). L'action des GC augmente avec leur dose ( on peut les augmenter jusqu'à 10 fois dans des situations extrêmes pour bloquer toute réaction inflammatoire inappropriés). Néanmoins on n'a pas réussi à séparer leurs actions anti inflammatoire de leurs nombreux effets métaboliques (problèmes d'effets non désirés). b) Action Immuno-suppressive Inhibition de la synthèse/libération des cytokines pro inflammatoires comme IL-1 d'origine macrophagique et IL-2 et INFγ d'origine de lymphocytes T. Ce qui entraine la diminution de l'immunité à médiation cellulaire(médié par th1) et de l'immunité à médiation humorale (th2) avec une atrophie du thymus et dans une moindre mesure l'atrophie des ganglions lymphatique ( apoptose des lymphocytes T ( mature et immature) et B (immature)). Les GC font partie de l'arsenal thérapeutique des maladies auto immune et pour prévenir le rejet de greffe. c) Action anti allergique La réaction allergique est une libération brutale d'histamine dans le sang à partir des PN basophiles et des mastocytes( l'histamine est un vasodilatateur puissant entrainant des chocs, oedemes cutanés au niveau des voies respiratoires). Ces réactions sont en augmentation, elles ont plusieurs origines, dont l'exposition à des allergènes. Il y a plusieurs hypothèses, mais la stimulation insuffisante de nos défenses immunitaires par les infections (à cause d'un traitement trop présent d'antibiotique) est privilégiée. Cela entrainant la réorientation des lymphocytes T de TH1 à TH2. Les GC stabilisent les membranes des PN basophiles et des mastocytes, inhibant ainsi la libération d'histamine. 2/12

MODIFICATION DE LA FNS DUE AUX EFFETS PRECEDENTS - séquestration des PNE (polynucléaires éosinophiles) dans les organes lymphocytaires, PNE ( éosinopénie). - diminution des lymphocytes (lymphopénie) - augmentation des polynucléaires neutrophile (hyperleucocytose) - augmentation des globules rouge (hyperglobulie) - augmentation des plaquettes (hyperplaquettose) SYNERGIE ENTRE LES RECEPTEURS AUX MINERALOCORTICOÏDES (MR) ET AUX GLUCOCORTICOÏDES (GR) : (sur la courbe plus bas : comparaison des efficacité dans les cas d'infections pour des doses croissantes de cortisol.) En prenant en compte l'évolution on s'aperçoit qu'il y a deux GC majeurs la corticostérone ( majoritaire chez le rongeur) et le cortisol (majoritaire chez l'homme). Ces deux GC sont capable de se lier aussi bien aux récepteurs des GC ( GR) qu'aux récepteurs des minéralocorticoïdes (MR). Au niveau du cerveau l'action des GC passe par les MR, alors qu'au niveau cardiovasculaire c'est par les GR. La corticosterone va donner de l'aldostérone (minéralocorticoïde) qui ne peut activer que le récepteur aux MR. Il y a des traces montrant l'appartenance des différents stéroïdes à la même famille phylogénétique, et certains critères dictent leur liaison avec les différents récepteurs.(mr, GR, récepteur a la progestérone (PR), aux androgènes AR, aux estrogènes ER). Ces critères sont situés aux positions cruciales 3,11,17,21. Cette spécificité de liaison est du aux modifications conformationnelles qu'induisent les liants en entrant dans la poche hydrophobe des récepteurs. En fonction de cette poche les modifications conformationnelles aboutissent à l'activation des récepteurs. 3/12

Néanmoins il se pose la question de l'activation des MR par l'aldostérone. En effet l'affinité des GC pour les MR est 10 fois supérieure à celle des GC pour les GR. (les GC augmentent tout d'abord les défenses de l'organisme via l'activation du MR, l'essentiel des actions permissives sur les défenses immunitaire se fait par les MR). Or la concentration sanguine en cortisol libre est de 20nM et celle de l'aldostérone est de 0,2nm (différence d'un facteur 100). Ainsi comment l'aldostérone peut elle activer son MR? 4/12

Cela a été compris grâce à la découverte de la 11-Hydroxy-stéroïde-desydrogénase ( 11β-HSD). Il en existe 2 isoformes qui «marchent» en sens inverse. - Localement l'isoforme 2 permet de convertir le cortisol(actif) en cortisone( très peu actif), cette action s'effectue en majorité dans le rein,le placenta et le cerveau. Dans ces tissus et surtout dans le rein cette enzyme permet aux MR d'être activés par l'aldostérone. Il y a des pathologies liées à la mutation de cette enzyme, elle se caractérisent par une anomalie rénale (de fonctionnement) : due à l'excès de stimulation des MR par le cortisol. Elle se caractérise par une hypertension, une hyperkaliémie et une hyperchlorémie, un dysfonctionnement rénal et une mort au cour de l'enfance( si le diagnostic est trop tardif). - L'isoforme 1 dans d'autres tissus permet de réactiver les GC, elle permet le passage de la 11β deshydrocorticostérone à la corticostérone. Elle se situe dans le Foie et les tissus adipeux, ainsi que dans certains territoires du cerveau ( contrairement à l'isoforme 2 qui est dans tout le cerveau). Si on a une mutation de l'isoforme 1 (inactivation), on a un phénomène complexe qui chez l'homme, provoque une augmentation de l'acth avec un excès d'androgènes et un phénotype ressemblant au Syndrome des ovaires polykystique. Chez la souris cette inactivation (et donc l'arrêt de la réactivation des GC dans le foie et les tissus adipeux) entraine une augmentation de la résistance à l'hyperglycémie, une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Au niveau du cerveau on retrouve une altération de la réponse au stress et la dysrégulation de l'axe hypothalamo hypophysaire corticosurrénalien, mais l'on observe aussi un moindre déclin cognitif du à l'age.(uniquement chez la souris mais c'est un sujet de réflexion et de recherches). Mais il arrive plus fréquemment une augmentation de (l'activité) de l'isoforme 1, provoquant un excès de cortisol local, entrainant un développement du Tissu adipeux, une insulinorésisitance. Au vu des effets précédents l'industrie pharmaceutique tente de développé des inhibiteurs de l'isoforme 1 (pour le sujet obèse et le diabète de type 2). RÔLE CLES DANS LA GESTION DU STRESS L'aldostérone n'a que les MR comme cible alors que les GC ont les GR et les MR Cette différenciation n'est apparue qu'avec les batraciens lors de la sorti de l'eau. Il a donc fallu gérer le stock de sel dans un milieu qui n'en contenait plus. Il y a eu le développement du système rénine angiotensine aldostérone pour contrôler le stock de sel et les pertes rénales et intestinales. Le rôle des MR au niveau du rein est dans ce cas très important. Ce système est apparu tardivement et est donc extrêmement ciblé. En effet si on traite l'hypertension artérielle en jouant sur ce système, il n'y aura pas trop d'effets secondaire du fait que ce système est peu intriqué avec d'autres. Contrairement aux GR qui sont des récepteurs plus ancestraux, et qui interfèrent avec d'autres système.(métabolisme glucidiques...). 5/12

HORMONES SEXUELLES - lien entre les hormones sexuelles et les GC/MC: Ce lien passe par la voie des réactions biochimiques. Les deux types ayant des précurseurs communs. Après l'action de la 21β hydroxylase il n'est plus possible de passer d'une voie à l'autre (elle permet d'arriver au cortisol et à la corticostérone). Avant cette hormone l'action successive de la 17 hydroxylase et de la 17-20 lyases permettent de passer à la voie des hormones sexuelles. Par l'intermédiaire de l'androstenedione et du dyhydropiandrosterone(dhea). Par hydroxylation on arrive à la testostérone (activant le AR) qui peut être aromatisé (par hydroxylation et déplacement de la double liaison) en estradiol (agoniste du ER). L'Estradiol (actif) peut lui même être transformé en estrone et estriol qui ont une activité estrogéne très faible. Il ya donc 5 acteurs principaux qui sont la testostérone,l'aromatisation de la testostérone en estradiol, l'estradiol, la progestérone (qui est très en amont de ces 2 voies, elle est à la fois précurseur et hormone)et le DHEA qui est aussi un précurseur des hormones sexuelles. On a pensé apparemment à tord que la supplémentation (en DHEA) chez les personnes âgées pouvait rééquilibrer les hormones sexuelles (inefficace). 6/12

- Physiologie endocrinienne des Hormones Androgènes: Un peu d'embryologie :l'origine des hormones mâles provient du chromosomes Y avec le gènes SRY. Ce gène induit une différenciation des gonades en testicules fœtaux (en cellules de Sertoli et Cellules de Leydig). Les cellules de Leydig, produisent la testostérone qui agit sur les canaux de wolf (épididyme,canal déférent, vésicule séminale). La dihydrotestostérone (DHT) induit elle le développement du pénis du scrotum et de la prostate; Les cellules de Sertoli produisent l'hormone anti Mullérienne: provoquant la régression des canaux de Müller. 7/12

Les tubes séminifères se jettent dans le rete testis lui même dans les canaux efférents puis dans l'épididyme et enfin dans le canal déférent. Les tubes séminifères se composent de vaisseaux sanguins en périphérie de cellules de Leydig dans l'interstitium et de cellule de sertoli permettant la maturation des spermatogonies en spermatoizoïdes(spz) mature dans la lumière. Les cellules de sertoli ont une fonction de barrière, elles nourrissent les SPZ, et ont un rôle dans la prolifération et différenciations des précurseurs des SPZ. Elles sécrètent différentes molécules: des inhibines, les hormones anti müllériennes et une protéine de liaison de la testostérone et qui permet sa transformation en estradiol. -Testostérone La testostérone peut être converti en DHT grâce à la 5α-réductase. Le DHT ne peut plus être converti en estrogène, et elle est activateur des AR plus puissant que la testostérone. Il y a ainsi trois possibilité pour la testostérone soit agir sur les AR soit être converti en estradiol soit en DHT. Il y a un certain équilibre entre les voies. On peut donc voir ici qu'il n'y a pas de vrai barrière entre les hormones mâles et femelles. Il y a dans le sang 10 à 35 nm de testostérone 65 % est lié à la Testostérone Binding Globuline (TBG), 33 % est lié a l'albumine et 2% est sous forme libre, qui reflétè l'exposition des tissus a la testostérone. Lors du vieillissement il y a une diminution de la testostérone entrainant une diminution de la concentration du Sulfate de DHEA ( a 80 on en a 5 fois moins qu'a 20ans), et enfin il y a une baisse du rapport de IGF1/GH. On se demande aujourd'hui si la baisse de ces hormones est la cause ou la corrélation du vieillissement. 8/12

Chez l'homme et chez la femme on peut voir que les taux de DHEA et SDHEA chutent avec l'âge de façon comparable. Des traitement de substitution ont été essayé mais leur efficacité n'a pas été prouvée. -contrôle hormonal de la fonction reproductive chez l'homme: La GnRH est une hormone hypothalamique libérée par salve de potentiel d'action toutes les 90 minutes. Sa libération dans les vaisseaux portes hypophysaire entraine la sécrétion pulsative de FSH et de LH ( hormones hypophysaires ). La LH a pour cible les cellules de leydig et entraine la sécrétion de testostérone. La FSH a un effet trophique sur les cellules de sertoli et par ce biais provoque la stimulation de la spermatogénèse, la sécrétion d'inhibine et la conversion de la testostérone en estradiol. La testostérone a un rétrocontrôle négatif à l'étage hypophysaire et hypothalamique.a l'étage hypophysaire elle inhibe surtout la LH. L'inhibine inhibe la sécrétion de FSH. 9/12

ACTION PHYSIOLOGIQUE DE LA TESTOSTERONE 1 spermatogénèse ( via les cellules de sertoli), la testostérone aromatisé en estradiol stimule la spermatogénèse. 2- maintient de la différenciation des organes reproducteurs : organes génitaux externes (testicules scrotum pénis), organes génitaux internes ( canaux defferent,prostate, vésicule séminale) 3 fait apparaître les caractères sexuels secondaires :. pilosité faciale, pubienne ( remontant sur l'ombilic ), calvitie fronto pariétale. développement des muscles squelettiques, épaississement des cordes vocales et développement du cartilage thyroïde (mue de la voie). augmentation du tissu adipeux dans la partie supérieure du tronc. développement des glandes sébacées: sécrétions épaisses ( prédisposition à l'acné). inhibe l'effet de l'estradiol sur le développement des seins ( les sportifs qui prennent de la testostérone à l'extrême ont les seins qui poussent par aromatisation à l'extrême, la seuls solution est de bloqué l'aromatisation pour éviter la gynécomastie mais cela a d'autres conséquence ( ccl: ne vous dopez pas!)) 4- Stimule l'anabolisme protéique:. muscle, os... (protège de l'ostéoporose).la croissance osseuse : sécrétion de GH: entraine la poussée de croissance à la puberté, puis son arrêt: soudure des cartilages de conjugaisons avec l'hormone thyroïdienne (l'arrêt a lieu via l'aromatisation en estradiol). l'erythropoïése, ce qui explique qu'elle est plus haute chez l'homme que chez la femme ( augmente la sécrétion d'érytropoïétine). 5- Agis sur le Système nerveux (sur le comportement) agit sur la libido ( le désir sexuel), aussi bien chez l'homme que chez la femme. Elle favorise les comportements agressifs. 10/12

Une étude récente a montrée que les estrogénes masculinise les circuit neuronaux et les comportement dépendant du sexe: Il n'y a pas de sécrétion d'hormone sexuelle jusqu'à la puberté. Néanmoins en période périnatale, on a un pic de testostérone qui influence les circuits neuronaux sur un mode masculin de comportement. Ainsi les comportements des jeunes enfants n'ont pas qu'une dépendance culturelle. Ici aussi la testostérone agit indirectement par aromatisation locale en estradiol. Dans ces comportements on observe un comportement de défense de territoire mais le comportement sexuel est moins dépendant de ces circuits. Ce comportement a pu être reproduit chez les souris femelles par injection de testostérone ou d'estradiol en périnatal. On retient que les circuits neuronaux sont extrêmement sensibles aux stimuli endocrinien ou de stress. Par exemple si on stresse une mère qui allaite, ce stress peut être transmis à son bébé, est peut même ensuite être transmis de génération en génération, même si les générations suivante ne rencontrent pas le stress. FONCTIONNEMENT DE L'APPAREIL GENITAL MÂLE L'érection : à l'état basal il y a une vasoconstriction et peu de sang dans les corps caverneux Après le stimuli par les neurones para sympathiques, et NO ergique( et inhibition de l'orthosympathique) ce qui entraine une vasodilatation et un engorgement de sang (=érection) Impuissance: le Viagra, provoque une inhibition de la phosphodiestérase5 ce qui augmente le GMPc qui est un deuxième messager du NO.(permet de corriger ce trouble). L'éjaculation: -du à la décharge de neurone Orthosympathique qui entraine une contraction des cellules musculaires lisses, de l'épididyme, des canaux éjaculateurs et de la vésicule séminale: émission urétrale de sperme. La testostérone a un rôle permissif. HYPOGONADISME = diminution de la sécrétion de testostérone. L'hypogonadisme est primaire ( insuffisance testiculaire) ou secondaire( insuffisance de stimulation testiculaire par les gonadotrophines). Exemple: le syndrome de klinfelter XXY ( 1/500nouveau né) L'hypogonadisme entrave le développement ou le maintien des caractères sexuels secondaire, et perturbe la production de SPZ. 11/12

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Pharmaco SN 1 28/10/10 M. Sénard Roxane LOSCO Karine PELLEREAU LES MEDICAMENTS ANTIMIGRAINEUX I Introduction /généralités A-La migraine Ce sont des céphalées particulières, dont le mécanisme physiopatholgique est connu de manière assez floue. On parle de maladie migraineuse, qui a une forte prévalence: 12% de la population (déterminée avec certains critères diagnostiques). Elle coûte très cher à la société: tous les coûts confondus représentent 2 milliards de perte par an. Selon des critères de diagnostic précis, on distingue: -la migraine sans aura -la migraine avec aura Concernant la physiopathologie, on n'en sait rien car ça a été étudié chez le chat! B/physiopathologie: la sérotonine C'est une quasi-certitude que la sérotonine est impliquée dans la migraine: C'est une monoamine cérébrale, donc avec une fonction amine. C'est la 5hydroxytryptamine (5-HT). Cette fonction amine est aussi retrouvée sur la structure d'autres neuromtransmetteurs que sont la dopamine et la noradrénaline. 1/11

Elle a de multiples rôles: -c'est un autacoïde stocké (mais pas synthétisé) dans les plaquettes, qui est libéré lors de l'agrégation plaquettaire, ce qui entraîne une vasoconstriction par action locale sur les cellules musculaires lisses: on parlait de facteur tonique du sérum. -Dans le système nerveux central (SNC), c'est un neurotransmetteur assurant de multiples fonctions: il régule l'humeur, la libido, la prise alimentaire, et est très important pour la régulation de certaines fonctions végétatives, notamment celles de la température corporelle et de la pression artérielle. -C'est un précurseur de la mélatonine, neurotransmetteur qui permet de développer des médicaments anti-dépresseurs. La synapse sérotoninergique: La sérotonine est synthétisée à partir de tryptophane. Il existe une corrélation étroite entre la quantité de tryptophane ingérée et la quantité de sérotonine retrouvée dans le SNC. Ainsi, en pharmacologie clinique, on peut modifier la fonction sérotoninergique dans le cerveau en modifiant le régime alimentaire. Le tryptophane est hydroxylé en 5-hydroxytryptophane, qui sera décarboxylé pour donner la sérotonine. La sérotonine est ensuite stockée dans les vésicules et libérée pour pour agir sur les récepteurs post-synaptiques. Il existe 7 familles de récepteurs synaptiques, de 5-HT 1 à 7. Les rôles des quatre premiers sont bien connus: 5-HT-4: important pour la coordination de la motricité digestive. 5-HT-3: il est un effecteur du vomissement. 5-HT 2: est impliqué dans les maladies psychiatriques et des médicaments anti-psychotiques (pour la schizophrénie par exemple) agissent sur lui. 5-HT 1: différents sous- types interviennent dans la migraine, la température centrale, l'anxiété, la dépression. C'est le sous-type D qui est impliqué dans la migraine. 2/11

Il y a de plus des récepteurs pré-synaptiques qui viennent limiter la libération de sérotonine par un mécanisme de rétro-contrôle négatif: ce sont les récepteurs 5-HT 1 B. Remarque: Chez le rat, B et D sont différents, mais chez l'homme ce sont les mêmes, il n'y a pas de différence pharmacologique: les médicaments de la migraine vont cibler ces deux récepteurs, ce sont des agonistes des récepteurs 5-HT 1 B/D. C-Les deux types de migraines : 1) Critères IHS (International Headache society) :migraine sans aura La migraine sans aura est la plus fréquente : elle concerne 70% des migraineux. Il y a quatre questions à poser pour faire le diagnostic: A. Au moins 5 crises répondant aux critères B-D. B. Les crises de céphalées doivent durer de 4 à 72 heures (sans traitement). C. Les céphalées doivent avoir au moins deux des critères suivants : 1. unilatérale (d'un côté du crâne, et pas de la face) 2. pulsatile: ce sont des céphalées vasculaires avec vasodilatation des artères méningées d'une moitié de l'extrémité céphalique. 3. Modérée à sévère 4. Aggravée par l'activité physique de routine (comme monter des marches), donc invalidante. C'est pour cela que le migraineux a tendance à rester sans bouger. D. Durant une crise, il faut au moins l'un des caractères suivants: 1. Nausées et/ou vomissements 2. Photophobie (gêne à la lumière) et phonophobie (gêne au bruit), ce qui explique que le patient se mette dans le noir et au silence. 3/11

2) La migraine avec aura En plus des critères précédents, il y a des auras. Les plus fréquentes sont les auras visuelles, où il y a un scotome scintillant. Evolution: au début (A) il y a l'apparition d'une tache brillante dans le centre du champ visuel, qui s'étend progressivement pour arriver (B)à un scotome ressemblant à un trou noir bordé par des lignes brillantes périphériques en fortification à la Vauban. A l'extrême (D), ce scotome peut envahir la totalité du champ visuel et le patient peut devenir aveugle pendant quelques minutes à une heure. La particularité de cette aura est qu'elle persiste quand on ferme les yeux (on continue à voir les lignes), ce qui permet d'affirmer que c'est un phénomène créé par le cortex cérébral. D/ La théorie neurovasculaire de la migraine 4/11

Le point de départ est un facteur déclenchant, endogène ou exogène, qu'on ne connait pas: les facteurs exogènes peuvent être par exemple l'alimentation, le vent d'autan ou le stress, les facteurs exogènes les variations hormonales chez la femme occasionnées par le cycle menstruel. Ce facteur va entraîner l'activation des noyaux du Raphé, qui sont des coulées de neurones dans le tronc cérébral, et dont le neuromédiateur prédominant est la sérotonine. Ces neurones ont des projections diverses dans le cerveau: - Il y a notamment des projections ascendantes sur le cortex cérébral en particulier occipital, ce qui rend compte de l'apparition des phénomènes des auras visuelles. -Le deuxième type de projection n'a été montré que chez le chat: : descente avec stimulation du nerf trijumeau (Vème paire), qui est un nerf sensitif: pour l'étude de la migraine, on a imaginé qu'il existait des fibres qui conduisent non pas de la périphérie vers le centre: sens orthodromique (conduction normale), mais du centre vers la périphérie: sens antidromique. Ainsi, quand on stimule le noyau du V, par l'intermédiaire des fibres à conduction antidromiques on voit apparaître au niveau des artères méningées la libération d'un certain nombre de substances dans le vaisseau: la substance P (impliquée dans la douleur), ou le CGRP. Ces deux substances vont déterminer au niveau de l'artère méningée une vasodilatation, tellement importante que le contenu vasculaire fuit vers le milieu interstitiel = extravasation vers le milieu interstitiel. L'arrivée de ce sérum dans les méninges va entraîner une réaction inflammatoire: méningite aseptique (car pas de bactéries), qui stimule les terminaisons sensitives du V: elles vont dans ce cas fonctionner dans le sens classique et ramener l'information nociceptive vers le tractus puis le cortex, permettant ainsi de percevoir la douleur. On ne sait pas si ce schéma est vrai chez l'homme, cependant il explique très bien les effets des médicaments anti-migraineux. De plus, on commence à avoir des arguments en faveur de cette théorie (le premier s'est produit à Toulouse, où lors d'un PET-SCAN une patiente a eu une crise de migraine et les médecins ont pu voir l'activité des noyaux du raphé s'allumer. Depuis ça a été reproduit à de multiples reprises, ce qui montre que ce mécanisme a un minimum de fondement). II Les médicaments de la crise A- Les AINS et les antalgiques 5/11

Ils agissent au niveau de la réaction inflammatoire, et donc au niveau de la stimulation des fibres qui produisent la perception de la douleur. Il y a relativement peu de preuves d'efficacité de ces médicaments sur la crise. Ils sont pris essentiellement en auto-médication: plus de 90% des migraineux les utilisent sans ordonnance. Il cependant été prouvé que l'aspirine peut être efficace pour la crise migraineuse mais à des doses importantes (1g). le kétoprofène est satisfaisant dans les essais cliniques à la posologie de 100mg. Ce sont les deux seuls principes actifs pour lesquels on a des preuves tangibles de leur efficacité. Pourtant le plus utilisé est le paracétamol, qui ne marche pas. Dangers liés à leur utilisation: -Il y a un risque de céphalées médicamenteuses, appelées CCQ: Céphalées Chroniques Quotidiennes. -C'est un problème de santé publique: la fréquence est très importante: environ 1,5 millions de personnes en France souffrent de ce problème-là et se comportent comme des abuseurs de médicaments antalgiques, que l'on pourrait décrire comme des toxicomanes, des pharmacodépendants à ces médicaments. -Définition de la CCQ par la IHS: au moins 15 jours de mal de tête par mois (mais parfois les patients souffrent tous les jours pendant des années), avec une prise quotidienne d'antalgiques, AINS, et surtout des substances contenant des opiacés (dérivés de la morphine) induisant plus facilement des pharmacodépendances. Il y a de plus une disparition au sevrage médicamenteux. Il est donc important de détecter la dépendance à l'interrogatoire, et ainsi pouvoir mettre en place un sevrage médicamenteux qui entraine, au bout de 5-6 jours, la disparition de la CCQ qui durait parfois depuis des années. B- Les dérivés ergotés Ceux utilisés dans le traitement de la migraine ont une double propriété: -Tous sont agonistes des récepteurs α-1 adrénergiques, donc sont vasoconstricteurs systémiques. 6/11

-Ils sont stimulateurs des récepteurs 5-HT1 de la sérotonine, essentiellement exprimés au niveau des artères cérébrales et méningées. Pour le traitement de la migraine, on recherche la deuxième action, la première est non recherchée et sera à l'origine d'effets indésirables. Deux molécules: 1) Le tartrate d'ergotamine Pharmacodynamie: Ils sont agonistes α-1 adrénergiques et 5-HT 1 B/D. Pharmacocinétique: -Sa biodisponibilité est faible: d'environ 10 % car il subit l'effet de premier passage hépatique. Cela impose d'utiliser de fortes doses s'il est pris par voie orale. C'est souvent du tartrate d'ergotamine caféiné, car la caféine améliore sa biodisponibilité. -Il a une demi-vie longue, de l'ordre de 24 heures ou plus, ce qui implique que si on en prend trop fréquemment le médicament s'accumule et peut conduire à l'ergotisme chronique: c'est une intoxication à bas bruit qui se manifeste par des céphalées, des manifestations de vasoconstrictions diffuses, une froideur des extrémités, de fourmillements, une hypertension artérielle: c'est le tableau classique de l'excès de stimulation des récepteurs α. Pour éviter ceci, la recommandation actuelle est: pas plus d'une prise par semaine (si ça ne suffit pas il faut utiliser autre chose). -métabolisme: il est entièrement dégradé par le cytochrome 3A4. Les associations fréquentes avec les inhibiteurs du CYP3A4 produisent un ergotisme aigu: c'est la même chose que le chronique mais en beaucoup plus intense, c'est donc gravissime, avec une hypertension maligne, c'est l'ischémie aiguë des membres, des coronaires ou provoquant des accidents vasculaires cérébraux. Ces patients font facilement faire une gangrène, et devront être opérés en urgence. Effets indésirables/ Contre-indications: -Des effets indésirables sont liés à la structure chimique ergotée: tous les ergotés sont capables, en agissant sur la Chemo Trigger Zone, d'entraîner des nausées et vomissements, ou de les aggraver s'ils sont présents à la base avec la migraine. -D'autres sont liés à la stimulation excessive des récepteurs α-1: HTA, angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral;... -Il ne faut pas les associer à d'autres dérivés ergotés, et surtout pas aux «triptans» (médicaments majeurs de la crise de migraine). 2) Dihydroergotamine: Ce médicament a exactement les mêmes propriétés que le tartrate d'ergotamine, exceptée sa biodisponibilité, qui est quasi-nulle. Par conséquent on ne peut pas l'utiliser par voie orale, mais uniquement par les voies parentérales: injections sous-cutanées, intra-veineuses, et surtout en spray nasal,où le produit est pulvérisé par le patient lui-même au niveau de la muqueuse nasale, ce qui permet l'absorption du médicament et l'atteinte de concentrations plasmatiques susceptibles d''avoir un effet. 7/11

C-Les triptans Le chef de file est le Sumatriptan (premier commercialisé). Ils se terminent par «-triptan», ce qui signifie qu'ils agonistes des récepteurs de la sérotonine, spécifiques des récepteurs 5HT1B/D. Deux propriétés majeures rendent compte de l'effet anti-migraineux: -Ils entrainent une vasocontriction car ils sont agonistes des récepteurs vasculaires, ce qui permet de faire revenir l'artère méningée très dilatée à une taille normale, donc d'empêcher la fuite du contenu vasculaire vers le liquide interstitiel. -Par action sur les terminaisons du nerf trijumeau, ils empêchent la libération de substances vasoactives (substance P, CPRG) responsables de la vasodilatation. On remarque que les triptans n'ont pas d'effets sur les récepteurs α-1. Pharmacodynamie: L'effet principal est une vasoconstriction des artères cérébrales, mais aussi coronaires, ce qui n'est pas un effet désiré). Pharmacocinétique: -l'absorption de ces médicaments est variable: on dispose de formes galéniques variables qui permettent des voies d'administration différentes: formes orales, injectables, en spray nasal, en suppositoire, ce qui permet de choisir la forme qui correspondre le mieux au patient. -Les demi-vies sont variables, parfois extrêmes: le sumatriptan a une demi-vie courte, de 2 heures, tandis que celle du frovatriptan (un des médicaments les plus récents) est plus longue, de 24 heures. Or il existe une relation entre la demi-vie et les effets indésirables. -Ils sont tous métabolisés par la MAO-A. Les médicaments inhibant cette enzyme (médicaments de la dépression) vont être responsables de l'accumulation du produit dans l'organisme et d'effets indésirables. 8/11

Effets indésirables: -Le premier est la récidive: ils sont très efficaces, et entrainent en 2 heures l'amélioration ou la disparition de la céphalée chez 70% des patients. Cependant, dans les heures qui suivent cet effet, il y a un risque de réapparition de la migraine. Le risque de récidive est d'autant plus élevé que la demi-vie est courte, donc ce risque sera plus important avec le sumatriptan que sous frovatriptan.. C'est pour cela qu'il faudra donner plutôt celui à demi-vie longue à un patient souffrant de récidives. -Syndrome des triptans: constitué par des phénomènes de somnolence voire de sédation (pourtant ce n'est pas un véritable sédatif, mais les patients s'en plaignent), paresthésies des extrémités, et surtout des phénomènes douloureux notamment une oppression thoracique: cela peut faire penser à un problème cardiaque. En général ce n'est pas lié au cœur mais à un spasme sur l'œsophage qui créé cette douleur précordiale. Parfois ce sont plutôt des impressions de striction sur la gorge, ou d'avoir un poids sur les épaules. Ces phénomènes douloureux peuvent être gênants et le patient peut alors refuser de prendre le traitement. -Effets cardio-vasculaires: ils sont rares mais existent: angor, Infarctus du myocarde, AVC. Il faut donc éviter de donner ces médicaments aux patients à risque. Contre-indications: -C'est principalement éviter l'association avec les dérivés ergotés, qui sont des vaso-constricteurs cérébraux. Le risque est d'avoir des accidents vasculaires cérébraux ou coronaires. -Contre-indiqués avec les inhibiteurs de la MAO. Les triptans en pratique: Ce sont des traitements de deuxième intention (selon HAS). En première intention ce sont les AINS qui sont donnés à dose efficace, puis s'il y a échec au bout de 24 heures on donnera un triptan. L'évaluation de l'efficacité se fait au bout de trois crises: si l'anti-inflammatoire est efficace on le poursuit, sinon on conseille au patient de prendre un triptan dès le début de la crise. I l faut adapter la forme galiénique au patient et à ses symptômes: celui qui aura des nausées et des vomissements prendra des formes injectables (sumatripan), en spray nasal (sumatripan) voire même des formes orodispersibles qu'on laisse fondre sous la langue (zolmitripan). C-Telcagepant 9/11

Il antagonise les effets du CGRP (vasodilatatrice pour les artères cérébrales). Il n'est pas encore commercialisé, il termine ses essais de classe III. Il est antagoniste allostérique du récepteur au CGRP: il empêche la liaison du CGRP avec son récepteur (donc la vasodilatation) en se liant sur une protéine annexe: cette protéine forme normalement un complexe avec le récepteur, complexe indispensable pour que le CGRP puisse se lier à son récepteur. Donc avec ce médicament il n'y a pas formation du complexe et le CGRP perd ses propriétés de vasodilatation. III Les médicaments du traitement de fond A-Les buts et les modalités du traitement de fond Il faut toujours traiter la crise quand elle survient, et parfois essayer de la prévenir quand les crises deviennent trop fréquentes: on va mettre en place un traitement de fond afin de diminuer leur fréquence (et non pas d'empêcher leur apparition). Le traitement est considéré comme efficace s'il diminue la fréquence des crises de 50%. Il faut au moins 2 mois de traitement bien conduit pour pouvoir juger de l'efficacité du traitement. Ce ne sont pas des traitements à vie: ils durent en général 6 mois. Quand le patient va mieux, on va essayer d'arrêter le traitement car la maladie migraineuse s'est calmée et pourra rester calme pendant des mois ou années, même sans traitement de fond. B-Les différents médicaments On est aujourd'hui totalement incapable d'expliquer leurs propriétés rendant compte de leurs effets anti-migraineux: c'est souvent la découverte du hasard et de l'observation ( ). Classement en terme d'efficacité (du plus au moins efficace): 1) Les bêta-bloquants Tous les bêta-bloquants ne sont pas efficaces pour la migraine: sont efficaces ceux qui ne sont pas cardio-sélectifs, c'est à dire qui bloquent les bêta-1 et les bêta-2, et ceux qui n'ont pas l'activité sympathomimétique. Le propanolol (chef de file) et le métoprolol sont les deux bêtabloquants qui ont une AMM pour le traitement de fond de la migraine. 2) Antagonistes des récepteurs 5-HT2 Il y a un effet vasculaire avec ces médicaments: ce sont des stabilisants vasculaires. -Le pizotifène et oxétorone (anciens antidépresseurs qui n'ont pas marché) sont peut-être efficaces mais ont beaucoup d'effets indésirables: ils sont orexigènes :augmentent l'appétit de grignotage, pour le sucre, et font prendre du poids, donc ils nécessitent une surveillance impérative du poids. S'il augmente, on arrête le traitement. Ce sont de plus des médicaments très sédatifs: là aussi, si on a cet effet indésirable, il y a arrêt du traitement. -Amitriptyline: médicament le plus intéressant de cette famille, c'est un antidépresseur,. C'est un médicament de référence dans le traitement de fond de la migraine. La dose efficace est faible, et n'a rien à voir avec les doses fortes utiles pour traiter la dépression: ce n'est pas la propriété antidépressive qui rend compte de l'effet anti-migraineux. 10/11

-Flunarizine: ce médicament a de multiples propriétés. Sa particularité est une demi-vie très longue: 19 jours, ce qui la rend difficile voire dangereuse à utiliser: en effet, si des effets indésirables surviennent, il faudra 6 mois après arrêt du traitement pour qu'ils disparaissent. Les effets indésirables notables sont les syndromes dépressifs parfois graves, résistants aux traitements antidépresseurs, et les syndromes parkinsoniens chez les gens jeunes. 3) Les anti-épileptiques: Certains de ces médicaments ont fait la preuve de leur efficacité: Le Topiramate a l'amm, mais le plus efficace et le mieux testé est le valproate de sodium. Mais en France (seulement) il n'a pas l'amm, car il pose des problèmes médico-légaux à cause d'effets hépatiques. 4) Les dérivés ergotés- 1. La dihydroergotamine (DHE) a une biodisponibilité nulle, donc n'est pas utilisée par voie orale. Ça ne marche pas dans le traitement de la migraine, pourtant en France elle est prescrite. par 75% des généralistes pour cette indication 11/11

Anapath 14 jeudi 28 octobre, 9h Pr Delisle Karine Pellereau Roxane Losco b2 Congestion passive localisée Foie Cardiaque Les causes de foie cardiaque sont l'insuffisance cardiaque droite ou totale, la péricardite constrictive et le syndrome de Budd Chiari qui correspond à une obstruction des veines sus hépatiques. Ces diverses raisons empêchent un écoulement du sang à l'origine d'une congestion diffuse dans le foie. Ceci provoque à l'examen clinique une hépatomégalie douloureuse, contrairement à la plupart des autres causes d'hépatomégalies. C'est ce qu'on appelle le «foie accordéon» car à la base de cette hépatomégalie réside un processus fonctionnel: le foie peut donc changer de taille d'une consultation sur l'autre, si par exemple le patient améliore son insuffisance cardiaque avec un traitement tels que les digitaliques par exemple. (poids normal d'un foie 1kg-1,5kg; à partir de 1,8kg on parle déjà d'hépatomégalie.) Cette atteinte est évolutive dans le temps et l'espace et se caractérise au microscope par -une dilatation des veines sus hépatiques, centro lobulaires et des sinusoïdes pour commencer. -secondairement, une stagnation de sang à cause de la congestion qui entraîne par suite une dégénérescence hépato cellulaire : ceci se traduit par une stéatose des cellules médio lobulaires et des hémorragies au centre et en périphérie des lobules: c'est ce qu'on appelle le foie muscade, en rapport avec la couleur que donne la stagnation du sang à ce lobule. -ensuite, se produit un phénomène de nécrose des cellules au centre du lobule (à cause de l'hypoxie) pendant que la stéatose médio lobulaire s'étend et devient circonférentiel et que l'hémorragie péri lobulaire se poursuit: c'est ce qu'on appelle le foie interverti,car à la coupe le foie ne semble plus comme normalement centré sur la veine centro lobulaire qui est nécrosée mais sur les espaces portes un peu plus intacts. -enfin, le centre nécrosé se fibrose et se durcit, conduisant à un foie petit et ferme. Dans toute lésion se produit une réaction inflammatoire responsable de la fibrose du centre du lobule, cette fibrose s'étend progressivement à l'ensemble du foie, fait disparaître la nécrose et la stéatose et donne un foie scléreux et rétractile: le foie devient petit et ferme. (mais ce n'est pas un foie cirrhotique!)

Poumon cardiaque Les causes sont cette fois ci une insuffisance cardiaque gauche ou totale ou alors un rétrécissement et/ou une insuffisance mitrale. Forme aiguë: OAP, œdème aigu du poumon: l'œdème s'associe à la congestion dans les capillaires pulmonaires. Signes cliniques: installation très rapide, difficulté à respirer et essoufflement, pouls accéléré, crachat spumeux et «mousse» dans la bouche. Des crépitants sont retrouvés à l'auscultation. Traitement: diurétique pour vider l'eau du poumon, digitalique pour améliorer le coeur. Du point de vue de l'anapath, le poumon va être rouge et lourd et au plan microscopique les capillaires alvéolaires vont être congestionnés. On note également une inondation des cavités par une sérosité. Forme chronique: l'installation est lente et progressive, processus de longue durée. -poumon rouge, lourd au début, prenant à l'extrême l'aspect d'induration brune. -parois alvéolaires épaissies, avec fibrose et altérations artérielles et artériolaires épaissies «en oignon» qui peut conduire à une hyper tension artériolaire pulmonaire. -desquamation intra alvéolaire de macrophages remplis de sidérine, retrouvés dans les crachats et que l'on appelle «cellule cardiaque». B2 ŒDEME Accumulation anormale de liquide par un trouble des fonctions d'irrigation et d'échanges qui entraine l'accumulation d'eau dans les espaces intercellulaires des tissus ou dans les cavités naturelles conduisant à l'augmentation de volume d'un compartiment liquidien. Les causes sont diverses et peuvent couplées, ou l'un peut entraîner l'autre. Répartition des liquides corporels: représente 70% du poids du corps dont 2/3 sont intra cellulaires, et 1/3 extra cellulaire. Ce dernier tiers se divise en ¼ d'eau plasmatique et ¾ d'eau interstitielle. C'est cette eau interstitielle qui augmente dans l'œdème, par modification des échanges entre ces différents secteurs. a Pathogénie Altération des mécanismes qui règlent les échanges entre le liquide interstitiel et le liquide intravasculaire. b mécanismes -Diminution de la pression oncotique des protéines -Augmentation de la pression hydrostatique: HTA ou V -Rétention hydro sodée -obstacle du drainage lymphatique -Augmentation de la perméabilité endothéliale (œdème lésionnel): peut se voir dans les phénomènes de stase lié à l'inflammation et qui entraîne une nécrose des cellules endothéliales et donc une augmentation de la perméabilité endothéliale.

c causes étiologies c1 Œdème généralisé -cardiaque: insuffisance cardiaque congestive Augmentation de la pression hydrostatique dans le système veineux, traduisant une insuffisance «de retour» vers le cœur qui entraîne une diminution du débit sanguin rénal (insuffisance d «'aller»). Cette diminution du débit sanguin rénal a plusieurs conséquences: elle entraîne la mise en route du système rénine angiotensine, induisant la sécrétion d'aldostérone et ainsi la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et la rétention hydro sodée; elle provoque une diminution du flux glomérulaire et ainsi du Na filtré et enfin une réabsorption passive au niveau du tube contourné proximal. Le premier signe est la prise de poids, repérable à l'examen. Ces œdèmes sont à rechercher aux membres inférieurs, ils sont non douloureux et prennent le godet. -rénal: syndrome néphrotique l'œdème est un de ses signes: il est dû à une diminution de la pression osmotique du plasma lié à l'atteinte glomérulaire et se localise dans la partie supérieure du corps: visage et paupières. Cette atteinte glomérulaire entraîne une fuite de l'albumine dans les urines d'où la protéinurie et l'hypoalbuminurie, qui sont les deux autres signes associés. Enfin, on note une diminution du volume plasmatique, à l'origine d'une diminution du débit sanguin cardiaque puis rénal... La cause est une lésion glomérulaire ou un lupus érythémateux diffus ou... Les biopsies rénales peuvent se faire sur rein natif, ou sur rein transplanté ce qui permet le suivi du transplant. -hépatique : cirrhose L'œdème est ici dû à une diminution de la pression oncotique du plasma: la fibrose cirrhotique entraîne une dégénérescence hépato cellulaire qui conduit à une diminution de la synthèse d'albumine. De plus l'augmentation de la pression hydrostatique dans le système porte entraîne une stase veineuse localisée, puis une activation du système rénine angiotensine. Le premier signe de l'œdème dû au foie est l'ascite. -autres: malabsorption, médicaments (œstrogènes: dans ce cas, diminuer le sel alimentaire.) c2 Œdème localisé -capillaire: -augmentation de la perméabilité vasculaire -inflammatoire, angioneurotique -exsudat fonctionnel, (par opposition à transsudat, dans l'inflammation) -veineux C'est une anomalie de drainage, il s'observe surtout au niveau des membres inférieurs. Diverses causes sont connues: blocage extrinsèque par exemple par un ganglion métastatique, blocage pariétal par insuffisance valvulaire, ce qui provoque les varices, blocage endovasculaire de la thrombose.

-lymphatique Le blocage peut être extrinsèque dans le cas de chirurgie carcinologique: par exemple dans le cancer du sein on enlevait autrefois les ganglions lymphatiques pour empêcher l'essaimage des cellules métastatiques: ceci entrainait par la suite un lymphœdème du membre supérieur avec ce que ceci implique comme problème esthétique et d'augmentation du risque inflammatoire. Ceci ne se fait plus. Le blocage peut être éventuellement intrinsèque, c'est le cas avec les filaires, parasite retrouvé en Afrique et qui bloque les conduits lymphatiques. d Morphologie d1 macroscopie Augmentation de poids, ramollissement, tuméfaction, gonflement. A la coupe, aspect brillant, humide avec présence de liquide sur la tranche de section. La terminologie dépend de la localisation: anasarque si œdème généralisé, ascite, hydrothorax... (épanchements) d2 microscopie Nappe de substance homogène, plus ou moins acidophile selon la présence ou non de plu ou moins de protéines, dissociant les cellules et les fibres et conférant un aspect lâche par augmentation de la distance entre les cellules. d3 évolution -disparition sans séquelles -complications fonctionnelles: hypertension intra crânienne pouvant provoquer un engagement et conduire à la mort. -persistance provoquant fibrose et atrophie ou dystrophie: c'est le cas par exemple dans les varices non traitées, elles vont générer des ulcères variqueux qui provoquent à leur tour des troubles nécrotiques et une atrophie. B3 CHOC la prof n'ayant rien rajouté de plus je vous livre tel que le polycopié mis sur le net Etat au cours duquel il y a une perturbation circulatoire suffisamment importante et durable pour entraîner une diminution de la perfusion tissulaire et une souffrance cellulaire. Ceci correspond à un déficit aigu et généralisé d'oxygénation. Il s'agit d'un phénomène complexe: -qui fait intervenir des perturbations hémodynamiques et métaboliques, -qui détermine des altérations tissulaires variées, -qui complique des manifestations morbides variées (diverses causes possibles: hypovolémique, septique...). La symptomatologie initiale est commune: froideur, pâleur, sudation, tachycardie, hypotension artérielle (collapsus cardio vasculaire), hyperventilation pulmonaire et malaise.

Physiologie SN 7-8 Dr Dupuit Le 29/10/10 de 8h à 10h DEKNUYDT Marie PEREZ Alexiane LA SENSATION (suite et fin) 3. Aires sensorielles (suite et fin) Schéma 48 : Localisation des aires réceptrices primaires L'aire somesthésique est constituée des derniers neurones de la sensibilité consciente, il y a un traitement conscient de l'information véhiculée par les cordons postérieurs puis antéro-latéraux de la moelle. Le cortex primaire est composé : à 25% par les aires sensorielles proprement dites (auquelles on peut ajouter le cortex moteur primaire). À 75% par le cortex associatif tout autour : 25% des aires associatives plus ou moins spécifiques qui traitent l'information du moment + 50% des aires corticales associatives proprement dites. Ces dernières sont constituées de 3 régions : - la région du carrefour qui donne une image complexe multi-sensorielle - la zone préfrontale - le cortex lymbique 4. Aires somesthésiques Les aires somesthésiques recueillent de façon consciente les informations provenant de la peau. En arrière du sillon central, il y a trois bandes d'aires somesthésiques primaires S1. Dans la partie basse, il y a une bande de cortex somesthésique secondaire S2 (chez les primates et les hommes). Schéma 49 : Aires somesthésiques a) Aires somesthésiques primaires Les trois bandes 1, 2 et 3 de Brodmann reçoivent des informations sensorielles. Ces bandes se situent à différentes profondeurs du cortex : la 1 est au milieu, la 2 en arrière et la 3 en avant. La totalité de l'aire 1 et la partie postérieure de l'aire 3 sont spécialisées dans le traitement de l'information cutanée. Au sein de l'aire 3, il y a des sous-bandes; chacune étant plus spécialisée dans la sensibilité thermique, algésique et tactile fine. L'aire 2 est spécialisée dans le traitement de l'information issue de la terminaison axonale

primaire en relation avec les récepteurs viscéraux. Nous n'avons pas conscience du bol alimentaire qui distend la paroi abdominale sauf lors de colopathies avec la sensation de ballonnement par exemple. Ainsi cette aire assure une prise de conscience des douleurs viscérales. Dans la partie antérieure de l'aire numéro 3, il y a le traitement des informations proprioceptives. Les principaux activateurs des aires somesthésiques sont, pour la plupart, des cellules qui reçoivent des informations du thalamus spécifique ainsi que quelques cellules recevant des informations du thalamus non-spécifique chargé par les derniers neurones d'entraîner l'éveil global du cerveau. Il existe des connexions avec les aires somesthésiques secondaires de la partie superficielle du cortex plus d'autres informations issues des régions voisines qui arrivent sur le thalamus. Schéma 50 : Homunculus sensitif L'aire S1 (somesthésique primaire) possède une somatotopie : chaque fibre qui constitue la voie de la sensibilité se projette sur un point particulier de cette aire. Les fibres périphériques issues du territoire cutané se projettent sur un point précis de l'aire somesthésique. La partie faciale et haute de l'hémi-corps se projette sur la partie basse de l'aire somesthésique; sur la partie supérieure se projette le membre supérieur (notamment la main) et le front; sur la partie intérieure : le membre inférieur surtout le pied. Toutes les zones cutanées et proprioceptives de l'hémi-corps opposé sont représentées sur cet hémicoprs. La représentation n'est pas proportionnelle à la surface du corps lui-même, en effet cela dépend de la richesse en récepteurs sensoriels : plus il y des récepteurs sensoriels, plus le champs du récepteur et petit et plus les neurones afférents primaires prennent en charge les zones cutanées localisées et plus l'organe est sur-représenté. Cela correspond à un «hémi-bonhomme difforme» : l'homunculus. Cette représentation de l'hémi-coprs sensitif a été décrite par Penfield. Remarque : - S'il y a une destruction totale de S1, il y a disparition totale de la sensibilité dans l'hémi-corps opposé. Cela s'appelle l'hémi-anesthésie car il y a destruction de tous les modes (1, 2 et 3 de Brodmann). - Si la destruction de S1 est partielle, il y a création d'un défaut de sensibilité sur la zone en question. - De même, si l'on fait par exemple une stimulation sur la bande de sensibilité tactile fine, apparaît une sensation cutanée du territoire en question. ==> Donc nous pouvons représenter point par point l'endroit qui se projette sur l'homunculus : la lèvre et la langue sont fortement représentées ainsi que les doigts (index++ en raison de sa fonction palpatoire.) Le pied est aussi fortement représenté dû au poids du corps et les appuis. On notera que sous le pied, il y a la représentation des organes génitaux d'où l'expression «prendre son pied»(lol)! b) Aires somesthésiques secondaires Ce sont les aires les plus spécifiques des primates supérieurs, elles correspondent à la sensibilité de l'axe du corps grâce au muscle axiaux (du tronc). Cette sensibilité proprioceptive est concernée quand le sujet exécute des mouvements compliqués comme la rotation sur lui-même et le changement de rotation quand il est couché.

C. La douleur 1. Les voies de la douleur Nous allons voir que le système nerveux crée des systèmes de contrôle pour contrebalancer la douleur chronique. Schéma 51 : Transmission des signaux nocicepteurs de la moelle épinière au tronc cérébral a) Au niveau de la moelle La douleur est prise en charge par les neurones afférents primaires de petit calibre Aδ fibres myélinques et C fibres amyéliniques, (si les douleurs sont d'origines musculaires, ce sont les mêmes fibres mais appelées 3 et 4). Ces fibres s'arrêtent à chaque étage et parfois sur plusieurs étages à cause de la projection. Les fibres s'arrêtent au niveau segmentaire pour renseigner le 2 neurone (qui se trouve dans la substance grise de la voie de la sensibilité thermo-algésique) qui remonte dans les cordons antérolatéraux et remontent vers le thalamus spécifique. Remarques : Si on considère les fibres Aδ, elles se terminent toujours directement sur le 2 neurone. Si l'on considère les fibres C, elles se terminent soit directement sur le 2 neurone, soit par l'intermédiaire d'un inter-neurone. Dans les cordons antéro-latéraux, on peut différencier au sein même des fibres nociceptives, celles qui viennent des fibres Aδ et de C. En effet, les fibres C sont plus externes que les fibres Aδ Applications : On fait une cordotomie antéro-latérale pour faire disparaître la douleur chronique, nous allons plutôt sectionner la partie plus externe contenant les fibres C, responsables de la douleur chronique, et laisser les fibres Aδ, responsables de la douleur aigüe. b) Au niveau du tronc cérébral, thalamus, cortex Schéma 52 : Transmission des messages nociceptifs dans le tronc cérébral, le thalamus et le cortex Parmi les neurones spinaux liés au neurones afférents primaires, qui constituent le cordon antérolatéral : certains accèdent au thalamus et d'autres s'arrêtent à la zone réticulée. En effet, parmi les 2 neurones, certains passent par la voie spécifique responsable de la sensibilité consciente algésique et d'autres par la voie non-spécifique (réticulée et thalamus non-spécifique), voie réticulo-corticale responsable de l'activation du cerveau. Dans la voie spécifique, le 2 neurone est en relation surtout avec les fibres Aδ (environ 80%) et seulement 20% pour les fibres C. C'est l 'inverse dans la voie non-spécifique. La majorité des informations en provenance des fibres Aδ participe à la sensibilité consciente nociceptive ; cette dernière est importante pour la détection consciente de la localisation et de l'intensité de la douleur pour alerter le sujet. Concernant les fibres C, elles participent à la sensibilité inconsciente nociceptive. En effet, quand la douleur est pénible, le système non-spécifique est concerné principalement,

car d'un point de vue cognitif, la totalité du cerveau est attentive à cette douleur pour la réguler et l'atténuer. ==> Il semblerait que les seconds neurones en relation avec les fibres Aδ aient une double destinée : soit vers le thalamus spécifique, soit via certaines collatérales vers la réticulée. Remarque : quand on différenciait le néo et l'archéspino-thalamique par l'ancien et le récent, ce n'était pas exact car certaines fibres avaient une double projection. Tout est inter-connecté. 2. Contrôle spinal de la transmission du message nociceptif Schéma 53 : Représentation schématique des connexions de la corne dorsale Entre la terminaison axonale des fibres Aδ et le second neurone, la connexion est toujours directe. Cette synapse est excitatrice et puissante et active le second neurone. Concernant les fibres C, la connexion avec le second neurone est soit directe, soit par l'intermédiaire d'un inter-neurone. Les fibres axonales sécrètent différents neuromédiateurs avec une co-médiation : la substance P : SP (peptide) le glutamate le NO (il n'est pas considéré comme un neurotransmetteur mais comme un système qui facilite parfois la médiation). La synapse est surtout glutaminergique et substance P. Les récepteurs membranaires sensibles à la substance P et au glutamate ont le fonctionnement suivant : Substance P : Elle arrive sur le récepteur membranaire, il y a activation, dépolarisation et déclenchement de potentiel post-synaptiques excitateurs ( PPSE ) relativement courts (quelques milli-secondes) et lents seulement si ça dépasse le seuil d'excitabilité. Il y aura donc un ou deux potentiels d'action pas plus. Glutamate : Il y a différents types de récepteurs mais ceux qui ont une connexion directe sont appelés «récepteurs non-nmda» (récepteur AMPA ou Kaînate). Ces derniers rajoutent des PPSE au précédent de façon plus rapide et plus brève.

Si on ajoute les PPSE dûs à la substance P à ceux dûs aux récepteurs non-nmda, il y a un effet de sommation et une bolée de PA ( temps et fréquence courts). Au bout d'un moment, la synapse directe est vite dépassée : il y a vidange de neuromédiateurs, les informations passent préférentiellement par l'interneurone qui sécrète lui-même la substance P et le glutamate. A ce niveau, le récepteur glutaminergique entre l'interneurone et le 2 neurone est NMDA. Les PPSE existent mais sont très lents. En effet, ils dépassent le seuil axonal pendant longtemps (plus d'une seconde). Cela signifie que la synapse est plus puissante avec des quantités et des fréquences plus importantes de potentiels d'action : cela favorise le message douloureux. Applications : Si l'on voulait empêcher la douleur chronique, il faudrait bloquer ces récepteurs NMDA. On pourrait également bloquer le NO, car il appartient aux phénomènes locaux au niveau du corps cellulaire du second neurone et facilite encore plus la substance P et donc la douleur. Pour bloquer le NO, il faudrait inhiber la NO-synthase. On pourrait enfin inhiber la COX 2 pour inhiber les prostaglandines 2, cette dernière à cause d'une augmentation de calcium, favorise la transmission synaptique de la douleur. Remarques : LA COX 1 est constitutionnelle contrairement à la COX 2. Il existe un médicament contre la COX 2 retiré du marché à cause de ces effets indésirables cardiaques.

3. Système analgésique du tronc cérébral Le système nerveux élabore des systèmes de contrôles pour inhiber la transmission : systèmes locaux par l'interneurone enképhaline faisceaux descendants serotoninergiques du tronc cérébral Schéma 54 : Connexions neurones afférents primaires-neurones spinaux (scientifiquement faux car non démontré!) : 1er système de contrôle : systèmes locaux Les voies de transmission entres les premières fibres périphériques et les seconds neurones sont soit directes, soit indirectes. Il existe des collatérales des grosses fibres pouvant inhiber l'interneurone à NMDA par un autre interneurone. Quand le système est ouvert, la douleur arrive par les grosses fibres et ce qui en favorise le passage : c'est la «porte ouverte» à la douleur. Grâce aux collatérales des grosses fibres, il y a activation d'un interneurone enképhalinergique (morphine endogène) qui inhibe un interneurone NMDA et ainsi stoppe la douleur chronique : «fermeture de la porte» au passage de la douleur. ==> d'où le principe du GATE control. 2ème système : les faisceaux descendants Si nous stimulons certaines régions du tronc cérébral par les faisceaux descendants, on pourra diminuer la douleur : Si on stimule la région bulbaire au niveau du raphé médian ou raphé magnus, elle suit un faisceau descendant sérotoninergique qui aurait la capacité d'entraîner diminution du passage de la douleur par action directe ou indirecte : interneurone. Au départ, la douleur se propage le long de ces faisceaux eux-même inhibés, puis dans un 2ème temps ils seront mis en jeu pour qu'elle puissent être directement détectée par le cortex. Le toit du mésencéphale : locus coeruleus est une région adrénergique qui diminue la douleur. L'adrénaline exercerait un effet inhibiteur par action directe ou excitateur des neurones inhibiteurs sur la voie sérontoninergique. La région péri-aqueducale au niveau du toit du 4 ventricule freine le passage de la douleur. 4. Les différents types de douleur a) douleur de dé-afférentation Schéma 57 : Douleur de dé-afférentation S'il y a une lésion sur le tronc nerveux, on constate une interruption des grosses et des petites fibres qui, étant sectionnées, entraîne une zone d'anesthésie. Autour de cet endroit, il y a une zone d'hyperalgésie ce qui est gênant pour le patient. La zone non-concernée par la section sous la dépendance des petites fibres aurait donc un fonctionnement exacerbé. Normalement, les informations sont inhibées par les grosses fibres grâce à l'interneurone enképhaline et comme elles sont sectionnées, la douleur est moins freinée. Applications: A l'aide d'une électrode sur le tronc cérébral, on envoie un stimulus supra-liminaire

sur les grosses fibres, on exacerbe ainsi l'effet des grosses fibres restantes pour diminuer la douleur par le «Gate control». Il y a mise en jeu de l'interneurone enképhaline. On fait donc du TENS «Troncular Electrical Neural Stimulation». C' est plus efficace si les électrodes sont implantées dans le cordon postérieur de la moelle. Il y a dépolarisation des voies de la sensibilité par voie orthodromique et antidromique. Ainsi, il y a dépolarisation vers les deux directions opposées. ==> On peut donc bloquer la douleur par stimulation du cordon postérieur. Pathologies : Quand on ampute un membre, on coupe les troncs nerveux, ainsi des terminaisons axonales sont sectionnées et cela peut provoquer des névromes si le moignon est excité mécaniquement. Le sujet éprouve alors un sentiment douloureux de l'endroit du territoire cutané qui n'existe plus : douleur du membre fantôme. On peut diminuer la sensation de douleur en agissant sur les grosses fibres au niveau du cordon postérieur de la moelle. La stimulation ne doit pas être en continue sinon elle ne serait pas efficace à cause de la vidange de neuromédiateurs. b) douleurs projetées Schéma 48 : Douleur projettée La douleur projetée est une douleur du territoire cutané correspondant à une lésion sur le trajet correspondant. Expérience : Lors d'une sciatique, le disque intervertébral est projeté sur le côté ce qui entraîne une compression de la racine rachidienne postérieure à l'origine de l'excitabilité des petites fibres ce qui provoque des douleurs dans les fesses et les orteils. c) douleurs rapportées Schéma 59 : Douleur rapportée Les seconds neurones de la voie de la sensibilité nociceptive sont en relation avec les premiers neurones du territoire cutané. Le même neurone peut recevoir un neurone afférent primaire issus de territoires profonds : muscles et viscères. Si ce second neurone est mis en jeu par le neurone du territoire profond, il y a une douleur profonde qui se rapporte au territoire cutané. Exemple de l'infarctus du myocarde (lésion profonde) : Dans la moelle cervicale, il y a des afférences d'origine myocardique qui convergent avec des afférences du membre supérieur. Il y a donc une douleur du nerf crânien V3 et du nerf cubital gauche. Le cerveau a rapporté la douleur myocardique profonde à plusieurs territoires cutanés. Schéma 56 : Tableau récapitulatif des différentes douleurs.

L'ACTION Introduction: Schéma 1 : Schématisation du fonctionnement deu système nerveux somatique On a vu les récepteurs, les racines et les voies de la sensibilité consciente et inconsciente avec le cortex somesthésique qui traite l'information. Comment les motoneurones sont ils mis en jeu dans la sensibilité épicritique? I) Racine ventrale, neurones efférent terminal, Unité Motrice, ECM (Electromyographie) A. Généralités Schéma 2 : Le versant moteur : les motoneurones de la corne antérieure de la moelle Par définition, une unité motrice est l'ensemble des fibres striées squelettiques sous la dépendance du même motoneurone α. Les fibres striées squelettiques (FSS) innervées par le même motoneurone α peuvent être diffuses et non regroupées dans le même muscle d'où l'action minime sur le muscle d'une atteinte d'un motoneurone α. Les FSS peuvent être mises en jeu par des voies réflexes : monosynaptique : une boucle courte segmentaire, au moins disynaptique (voire plus), segmentaire qui mettent en jeu un interneurone excitateur ou inhibiteur. En effet, les motoneurones α peuvent être sous la dépendance de faisceaux excitateurs ou inhibiteurs. Les boucles réflexes longues, courtes, et la motricité volontaire mettent en jeu le motoneurone α. Les motoneurones γ peuvent régler la sensibilité de ces boucles sensorielles, car certains réflexes viennent des fuseaux neuromusculaires. Les informations qui partent de la moelle épinière à chaque étage, à partir du motoneurone α suivent le trajet de la racine rachidienne dorsale. B. Fonctions de la racine rachidienne ventrale Schéma 3 : Expériences démontrant les fonctions de la racine rachidienne ventrale - Dans le cas d'une section de la racine rachidienne ventrale : cela provoque une dégénérescence des axones les plus en relation avec les corps cellulaires. Cela entraîne un défaut de commande des effecteurs et une paralysie. Si la section a lieu à certains étages où se trouve les motoneurones α et γ et les premiers maillons des efférences végétatives : on a alors une paralysie végétative (les motricités réflexes et volontaires interrompues).

- Après section, on stimule le bout central : On ne crée alors ni stimulation ni activité motrice. - Après section, on stimule le bout périphérique : les neurones dégénéreront quelques temps après la section si on stimule longtemps après. Mais si on sectionne et on stimule tout de suite, on peut recréer une activité motrice au moins avant que le neurone dégénère (quelques minutes au maximum). Application en peropératoire : Si il y a une compression au niveau de l'espace inter-rachidien qui concerne la racine postérieure (sciatique) voire la racine antérieure, on l'atténue en laissant au maximum les fibres normales et les racines nerveuses. Il est donc intéressant de stimuler en même temps les efférences et afférences avec un stimulus supra-liminaire pour les fibres postérieures et motoneurones afin de voir s' il y a une activité motrice. Le tronc nerveux envoie une stimulation graduelle après une stimulation. On stimule en premier les afférences avant les efferences parce qu'elles sont plus excitables. Si le stimulus est supraliminaire pour les fibres afférentes on peut mettre en jeu le motoneurone α par voie réflexe d'où une activité motrice réflexe. ==> Donc lorsque l'on stimule pendant que le chirurgien opère : Si il y a une activité motrice réflexe, c'est que les afférences et les efférences sont présentes. Pour savoir si les fibres afférentes et/ou efférentes sont touchées, on augmente la stimulation une lésion motrice apparaît dans le cas ou seules les afférences sont lésées mais si on n'a ni réponse motrice ni réponse réflexe : tout est coupé! C. Electromyographie 1. Définition : EMG de stimulation, de détection, globale, unitaire L'EMG est un moyen d'étudier spécifiquement la commande motrice. Quand le muscle est activé, les fibres musculaires sont elles-mêmes le siège de potentiel d'action. Ces potentiels d'action vont générer des courants locaux dans les deux sens. Lors d'une dépolarisation des synapses non musculaires, les potentiels d'action se dirigent vers la droite et la gauche des fibres motrices et vont atteindre les canaux transverses du reticulum pour faire sortir le calcium des citernes. Il y a alors un engrainement des filaments d'actine et de myosine qui entraîne la contraction des sarcomères. Le potentiel d'action crée des courants locaux étudiés par des électrodes d'enregistrement ; tout le muscle actif émet des courants locaux enregistrables. Il y a deux moyens de faire de l'électromyographie : EMG Globale : on colle une électrode enregistrable sur la peau en regard du muscle. S' il y a une activité électrique et des courants locaux, on les détecte mais c'est une activation globale du muscle et non à l'échelle d'unité motrice du muscle. EMG Unitaire : on implante des électrodes d'enregistrement dans le muscle lui-même, au plus près de l'endroit ou naît l'activité électrique. Schéma 6 : Aiguille de Bronk On peut mettre en place avec une aiguille intra-muscluaire deux électrodes extracellulaires. L'inconvénient est que l'on fait contracter le muscle avec une aiguille dedans (ça fait mal). Puis on injecte les électrodes dans le muscle quand on active.

Pour activer le muscle il y a deux solutions : Avec un stimulateur : un stimulus supraliminaire des motoneurones α. Le potentiel d'action nerveux met en jeu les synapses neuro-musculaires ; grâce à la dérivation de ces potentiels d'action on obtient une EMG de stimulation. Lorsque l'on demande une contraction volontaire du muscle et la mise en jeu des cortex moteur des voies descendantes et motoneurones on obtient une EMG de détection. 2. Aspect triphasique des potentiels musculaires Schéma 4 : Aspect triphasique des potentiels de fibre musculaire lors d'un enregistrement extracellulaire 3. EMG de Stimulation : Mesure des vitesses de conduction motrice des nerfs préiphériques Schéma 5 : EMG de stimulation : principe de la mesure de la vitesse de conduction motrice du nerf médian Des stimulations électromyographiques globales interviennent souvent en même temps pour étudier les vitesses des phénomènes de conduction de l'unité motrice. Par exemple : mesure de l'activité électrique du muscle de l'éminence thénar (permet l'opposition et l'adduction du pouce). On met en jeu le muscle en stimulant le nerf médian à deux endroits : la gouttière bicipitale interne (A) : on crée une stimulation du nerf médian avec la mise en jeu de la conduction nerveuse dans la synapse neuromusculaire entre le motoneurone et la FSS. On dérive cette activité électrique sur les électrodes. Il y a donc apparition d'un potentiel électrique témoin de l'activité musculaire polyphasique car plusieurs fibres musculaires sont mises en jeu et car il y a un temps de latence (temps mis pour parcourir le nerf + temps de dépolarisation du muscle). le canal carpien (B) : On peut stimuler entre deux tendons : le grand et le petit palmaire, puis on enregistre. On obtient le trajet nerveux entre l'enregistrement et le stimulus B : on remarque qu'il est moindre que le précédent et le temps de latence est plus court. S' il y a une différence du temps de latence et que l'on connait la distance entre deux points de stimulation on obtient alors la vitesse de conduction du motoneurone α entre ces points : V=d/(t1-t2) ==> Cas de la vitesse de conduction motrice du nerf médian entre deux points de stimulation lors d'une fracture des os de l'avant bras après avoir mis le plâtre : S' il y a un obstacle comme un cal osseux qui comprime les fibres nerveuses et entraîne un bloc de conduction, la vitesse de conduction sera ralentie par rapport au coté opposé. Dans le cas où, la vitesse de conduction est réduite des deux cotés, cela peut être un pathologie globale des nerfs : polynévrite ou une intoxication chronique d'origine : *exogène : alcoolisme, absorption de solvants... *endogène : diabète chronique mal équilibré, cal vicieux...

4. EMG Unitaire de Détection a) Principes Schéma 6 : Aiguille de Bronk On met une électrode (extracellulaire) de Bronk dans le corps du muscle reliée à un système d'analyse de VDP. On implante une aiguille dans le muscle. Schéma 7 : EMG Unitaire de Détection Le sujet est au repos dans une chaise longue pour éviter le tonus résiduel dû à la gravité. On met une aiguille dans le muscle de l'éminence thénar puis on met l'électrode. Le muscle est au repos : il n'y a pas d'activité électrique : c'est le silence électrique. Une très faible contraction du muscle engendre l'apparition d'un PA qui se répète identique à lui même à intervalle de temps régulier. Le sujet a mis en jeu une première unité motrice qui se caractérise par son potentiel d'unité motrice (il y a un ordre descendant qui passe dans le faisceau pyramidal, il décusse, arrive à l'étage où il rencontre le premier motoneurone qui active par ses terminaisons une première unité motrice). Le premier potentiel électrique est donc la somme des PA des fibres de l'unité motrice : c'est donc le potentiel d'unité motrice donc on a recruté la première unité motrice du muscle. Si l'on augmente à nouveau la contraction : le premier PA existe mais à fréquence plus rapide et plus élevée puis apparaît le deuxième potentiel différent du premier mais à fréquence régulière. Les informations descendantes ont concerné plusieurs neurones descendants et un deuxième neurone du muscle activé. Mais le premier neurone est activé à une fréquence propre. Donc la première unité motrice est recrutée à fréquence plus élevée puis la deuxième unité motrice se greffe la dessus : apparait alors le deuxième potentiel. On parle de recrutement spatial et temporel (plus d'unités recrutées et à fréquence plus élevées); A une contraction maximale, le tracé interférentiel est riche car on ne peut pas distinguer une unité motrice par rapport aux autres étant donné que les PA se télescopent. Il y a recrutement d'unité motrices qui se télescopent. La force de contraction maximale est obtenue quand le sujet lutte contre une résistance pour recruter le maximum d'unités motrices. b) Résultats : recrutement des unités motrices Schéma 8 : Recrutement des unités motrices Quelles sont les unités motrices recrutées en premières et dans quel ordre? Il y a deux grand types d'unités motrices : celles innervées par les petits motoneurones α sont constituées par des FSS pas très développées : fibres rouges, riches en myoglobine. Elles fonctionnent avec un métabolisme

en aérobie et ont un temps de contraction important. Les motoneurones ont un corps musculaire peu développé, des synapses fines dont l'axone est peu développé. La vitesse de conduction varie entre 60 et 80 m/s et le diamètre de 10 à 15 μm. On les retrouve principalement pour le contrôle postural tonique. Celles innervées par des motoneurones plus gros : ils ont un corps cellulaire plus gros, des synapses moins fines qui innervent les FSS elles-mêmes plus développées : fibres pâles qui fonctionnent en anaérobiose pour développer des forces importantes mais de courte durée. On les retrouve majoritairement pendant les mouvements. - Il faut savoir que plus les motoneurones ont un diamètre élevé, plus ils sont excitables. - Mais les petits motoneurones à dendrites fines ont une résistance membranaire inférieure à ceux qui ont des dendrites plus grosses et plus de synapses excitatrices convergent sur les petits motoneurones. ==>Donc on recrute toujours les petites unités motrices avant les grandes lorsque l'on fait une activité motrice. Avant une activité motrice de force ou une activité phasique, il y a toujours une activité d'adaptation tonique. Même lors d'un mouvement de préhension, tous les muscles prennent en compte l'orientation en fonction de la gravité d'où cette activité tonique. Remarque : En rééducation, il est important de savoir tenir debout avant d'essayer de marcher. Exemple d'actualité : Quand on met les électrodes sur les muscles, c'est anti physiologique car on recrute les grosses fibres phasiques en premières donc on crée du mouvement mais on augmente les fibres phasiques sans avoir renforcé les petites fibres. Donc la masse musculaire augmente mais elle est fragile ce qui engendre des tendinites. Quand on augmente la masse musculaire, il faut se tonifier!