RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT DANTRIUM IV, 20 mg poudre pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Dantrolène sodique (lyophilisé) 20 mg Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution injectable, destinée à une administration intraveineuse rapide. Les flacons en verre pour solution injectable contenant 70 ml de poudre lyophilisée jaunâtre, doivent, avant utilisation, être dilués dans 60 ml d eau stérile puis être secoués énergiquement. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Dantrium IV est indiqué dans le traitement du syndrome de l hyperthermie maligne. La solution doit être injectée dès la survenue des premiers signes du syndrome, comme la rigidité musculaire, la tachycardie, la cyanose malgré une bonne oxygénation, la désaturation veineuse, l hypercapnie veineuse, l acidose métabolique et respiratoire avec des taux élevés de lactate, la peau marbrée et une augmentation rapide de la température corporelle. Il arrive que la fièvre apparaisse ultérieurement. La forme orale de Dantrium est utilisée de façon prophylactique pour prévenir l hyperthermie maligne et lors de la prise en charge en post-crise (voir rubrique 4.2). 4.2. Posologie et mode d administration Posologie Adultes et population pédiatrique Pendant une crise d hyperthermie maligne : Dès que l hyperthermie maligne est constatée, il convient de stopper immédiatement tous les produits anesthésiants. Dantrium IV doit être directement administré par injection intraveineuse continue et rapide. Commencer avec 1 mg/kg et poursuivre avec 1 mg/kg jusqu à ce que les symptômes disparaissent ou jusqu à ce qu une quantité cumulative de 10 mg/kg soit atteinte. Lorsque les déviations physiologiques et métaboliques réapparaissent, ce traitement peut être repris. Bien que les doses administrées varient fortement d une personne à l autre, l expérience clinique montre que le dosage effectif moyen est d environ 2,5 mg/kg (1-10 mg/kg). Prophylaxie et post-traitement avec les capsules Dantrium : o Pré-opératoire : la forme orale de Dantrium est indiquée en pré-opératoire pour empêcher le risque d apparition de l hyperthermie maligne chez les patients ayant une prédisposition. Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 1/6
o Le dosage prophylactique est de 4-8 mg/kg/jour, réparti sur 3-4 doses équivalentes pendant 1 ou 2 jours avant l intervention. La dernière dose sera administrée 3 à 4 heures avant l opération, avec une faible quantité d eau. Ce dosage s accompagnera d une certaine faiblesse musculaire, de somnolence ou d hébétude. Cependant, la dose en restant dans les limites posologiques recommandées- peut être adaptée, de manière à éviter les malaises et les irritations gastro-intestinales excessives. Prise en charge post-crise : l administration des capsules de Dantrium dosage de 4-8 mg/kg/jour, réparti sur 4 doses est également recommandée en post-traitement d une crise d hyperthermie maligne, durant une période de 1 à 3 jours, de manière à empêcher la réapparition des signes de l hyperthermie maligne. Mode d administration: En intraveineux. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. 4.3. Contre-indications Chez les patients ayant des antécédents hépatiques. Dantrium n est pas contre-indiqué en cas de maladies cardiaques (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d emploi L administration du dantrolène sodique ne remplace en aucun cas les mesures de premier secours habituelles. Celles-ci peuvent varier en fonction de l état du patient. Cependant, elles incluent généralement outre l élimination du (des) facteur(s) déclenchant(s) la prise en charge de l hyperventilation, la correction de l acidose métabolique et le refroidissement. La correction de la production d urine et de l équilibre des électrolytes peut également s avérer nécessaire. Chez les patients ayant une prédisposition au risque d hyperthermie maligne et ayant reçu en pré-opératoire Dantrium IV ou des capsules de Dantrium, il convient toujours d initier le protocole d anesthésie standard pour le traitement de l hyperthermie maligne. Ceci inclut notamment l éradication des facteurs déclenchants connus. Il faut, en outre, assurer une bonne stabilité des fonctions vitales. En raison du ph élevé de la solution intraveineuse, il convient d éviter toute extravasation dans les tissus environnants. Il est recommandé d avertir les patients traités par Dantrium IV de l apparition éventuelle des effets secondaires suivants : difficultés de préhension, engourdissement des jambes, troubles de la déglutition et plaintes liées au système nerveux central. Ces troubles peuvent apparaître jusque 48 heures après l administration. 4.5. Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Lorsque le mannitol est utilisé pour la prévention ou le traitement de complications rénales tardives, il faut tenir compte des 3000 mg de mannitol déjà présents dans chaque flacon pour solution injectable. Lors du traitement de l hyperthermie maligne, il est recommandé de ne pas associer Dantrium aux inhibiteurs des canaux calciques. L administration concomitante Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 2/6
d antagonistes du calcium peut, dans de très rares cas, entraîner une hyperkaliémie et un collapsus cardiovasculaire. L activité du dantrolène sodique peut être influencée par la warfarine et le clofibrate d une part (tous les deux diminuent la liaison du dantrolène aux protéines plasmatiques) et par le tolbutamide d autre part (augmente la liaison du dantrolène aux protéines plasmatiques). Etant donné que le dantrolène est métabolisé dans le foie, on ne peut exclure une accélération de son métabolisme par d autres médicaments. Ni le phénobarbital, ni le diazépam ne semblent toutefois exercer une influence sur le métabolisme du dantrolène. 4.6. Grossesse et allaitement Grossesse N administrer Dantrium IV qu après avoir évalué les risques potentiels pour la mère et l enfant. Allaitement Dantrium IV ne peut être administré aux femmes qui allaitent. 4.7. Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Etant donné que des vertiges ou la somnolence peuvent apparaître pendant la période d adaptation initiale, il est conseillé aux utilisateurs de Dantrium oral de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de ne pas entreprendre d activités dangereuses, pendant les premiers jours de traitement. 4.8. Effets indésirables Il existe certains rapports signalant une issue fatale en cas de crise d hyperthermie maligne, même lorsque celle-ci a été traitée avec du dantrolène sodique en intraveineux; les incidences ne sont pas disponibles (la mortalité pré-dantrolène suite à l hyperthermie maligne était d environ 50 %). La majorité de ces décès sont dus à la reconnaissance tardive du syndrome, au traitement démarré trop tardivement, au dosage inadéquat, au manque de thérapie d appui, à une autre maladie et/ou à l apparition de complications tardives comme une insuffisance rénale ou une coagulopathie intravasculaire disséminée. Dans certains cas, les données étaient insuffisantes pour exclure totalement un échec thérapeutique de Dantrium IV. Les cas d issue fatale après une crise d hyperthermie maligne, malgré une réaction au départ favorable à Dantrium IV, sont très rares; il s agissait de patients qui, après un traitement initial, n ont pas pu se désaccoutumer du dantrolène. Très fréquent ( 1/10); fréquent ( 1/100, <1/10); peu fréquent ( 1/1.000, <1/100); rare ( 1/10.000, <1/1.000); très rare (<1/10.000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ont été rapportés: Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Plus rarement, des rapports signalent le développement d un oedème pulmonaire auquel le volume de reconstitution et le mannitol, nécessaires à l administration de Dantrium IV, auraient contribué. Affections vasculaires: Des cas de thrombophlébite ont parfois été rapportés après injection de Dantrium IV (pas de données factuelles sur l incidence). Affections de la peau et du tissus sous-cutané: De rares cas d urticaire et d érythème ont été rapportés. Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 3/6
Aucune des réactions sévères comme l hépatite, qui avaient été mentionnées comme arrivant incidentellement en cas d utilisation de longue durée de la forme orale, n est associée au traitement de courte durée avec Dantrium IV. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9. Surdosage Il n existe pas de schéma bien précis des symptômes. Cependant, on peut observer les symptômes suivants (liste non exhaustive) : faiblesse musculaire, modifications de l état de conscience (léthargie, coma), vomissements, diarrhée et crystallurie. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: relaxants musculaires à action périphérique, code ATC: M03C A01 Il a été démontré que le dantrolène sodique exerce un effet relaxant en agissant sur la réponse contractile du muscle squelettique au franchissement de la synapse musculaire, dans le muscle même. Le dantrolène sodique découple le mécanisme d excitation-contraction de ce muscle, vraisemblablement en freinant la libération des ions calciques (Ca ++ ) par le réticulum sarcoplasmique. Dans le cas du syndrome de l hyperthermie maligne déclenché par des produits anesthésiants, on parle d une dysfonction intrinsèque du tissu musculaire. Chez l homme, on part du postulat selon lequel les facteurs déclenchants entraînent des modifications dans la cellule, résultant en une augmentation soudaine du calcium myoplasmique. Cette augmentation du calcium myoplasmique active les processus cellulaires cataboliques qui déclenchent la cascade d événements dont découle la crise d hyperthermie maligne. Le dantrolène sodique empêche l élévation du calcium myoplasmique et le catabolisme aigu à l intérieur de la cellule musculaire en intervenant sur la libération de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique. Ainsi, les modifications physiologiques, métaboliques et biochimiques liées à une crise d hyperthermie maligne peuvent être corrigées ou diminuées. Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 4/6
La forme orale de dantrolène sodique est utilisée de façon prophylactique chez les patients ayant une prédisposition à l hyperthermie maligne et lors de la prise en charge en post-crise avec dantrolène sodique IV (voir rubrique 4.2). Le dantrolène sodique n a que peu ou pas d effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf à doses élevées. Un effet dépresseur passager a été observé sur les muscles gastro-intestinaux lisses avec de doses intraveineuses élevées. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques La demi-vie biologique moyenne du dantrolène sodique est d environ 12 heures après une injection intraveineuse de 2,5 mg/kg. Des quantités significatives de dantrolène sodique se lient aux protéines plasmatiques et cette liaison est facilement réversible. La liaison aux protéines n est pas significativement modifiée par le diazépam, la phénytoïne ou la phénylbutazone, mais diminue avec la warfarine et le clofibrate et augmente avec le tolbutamide. Le dantrolène sodique est métabolisé dans le foie. Des schémas de dégradation et d élimination métaboliques spécifiques ont été observés chez l homme. Outre le produit mère le dantrolène sodique que l on retrouve en quantités mesurables dans le sang et l urine, les principaux métabolites dans le liquide corporel sont le dérivé 5-hydroxy et le dérivé acetamido. 5.3 Données de sécurité précliniques - 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Par flacon pour solution injectable: mannitol 3000 mg (quantité nominale) (E421) quantité suffisante d hydroxyde de sodium (E524) pour, après la dissolution dans 60 ml d eau pour préparations injectables, assurer un ph d environ 9,5. 6.2. Incompatibilités Sans objet. 6.3. Durée de conservation 3 ans La solution préparée: 6 heures 6.4. Précautions particulières de conservation Flacons pour solution injectable: Les flacons pour solution injectable doivent être conservés à l abri de la lumière, de préférence dans l emballage d origine. A conserver à une température ne dépassant pas 25 C. La solution préparée: Conservez la solution de Dantrium IV à l abri de la lumière et à des températures entre 15 C-25 C; les solutions doivent être utilisées dans les 6 heures. 6.5. Nature et contenu de l emballage extérieur Boîte de 12 ou 36 flacons pour solution injectable. 6.6. Précautions particulières d élimination et manipulation Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 5/6
Préparation de la solution intraveineuse : par flacon pour solution injectable, on ajoutera 60 ml d eau pour préparations injectables (sans conservateur). Bien mélanger jusqu à ce que la solution soit parfaitement claire. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Norgine NV/SA Romeinsestraat 10 B-3001 Heverlee 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE115324 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 1 décembre 1974 Date de dernier renouvellement : 02/2009 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 08/2015 Date d approbation : 10/2015 Norgine NV/SA BE115324.SmPC.2.1 Page 6/6