Médicament et population particulière Pharmacovigilance. Hélène Géniaux Département de pharmacologie Université Bordeaux 2 Mardi 7 février 2012

Médicament et population particulière Pharmacovigilance Hélène Géniaux Département de pharmacologie Université Bordeaux 2 Mardi 7 février 2012

Plan Modificateurs médicamenteux «interaction» Modificateurs physiologiques Modificateurs pathologiques Modificateurs environnementaux Modificateurs génétiques Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 2

Modificateurs physiologiques Age Poids, taille Sexe Grossesse Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 3

Age Prématuré : 0 à 1 mois + né avant 37 semaines d aménorrhée Nouveau-né : 0 à 1 mois + né à terme Nourrisson : 1 mois à 2 ans Jeune enfant : 30 mois à 9 ans Grand enfant : 9 ans à 15 ans Adulte Sujet âgé :? (plus de 65 ans) Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 4

Nouveau-né «problématique» Poids, taille, surface corporelle, volume corporel Particularités pharmacocinétiques Immaturité métabolisme hépatique, élimination rénale Particularités pharmacodynamiques Essais cliniques chez le nouveau-né : inexistants Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 5

Demi-vies d élimination Ampicilline (élimination rénale) Adulte : 1 à 2 heures Nouveau-né : 4 heures Gentamicine (élimination rénale) Adulte : 2 heures Nouveau-né : 18 heures Diazépam (métabolisé) Adulte : 15 à 25 heures Nouveau-né : 25 à 100 heures Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 6

Voie d administration Forme solide > 6 ans Risque de fausse route Médicaments pédiatriques Etudiés en essai clinique Formes pharmaceutiques et posologies adaptées Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 7

Sujet âgé Particularités pharmacocinétiques Particularités pharmacodynamiques Altérations physiologiques Comorbidités et Coprescriptions Essais cliniques Exclusion sujets âgés Exclusion des co-morbidités Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 8

Sujet âgé-définition?? >60 80 90 >90? Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 9

Particularités pharmacocinétiques chez le sujet âgé Diminution métabolisme hépatique Elimination rénale Risque de surdosage Nécessité d adapter les posologies Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 10

Particularités pharmacodynamiques chez le sujet âgé Modification nombre et sensibilité récepteurs Psychotropes Altération des systèmes physiologiques de régulation Hypotension orthostatique sous antihypertenseurs Déshydratation et troubles hydroélectrolytiques sous diurétiques Autres Ex: Benzodiazépines: chute Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 11

Sujet âgé : «altérations physiologiques» Ouïe Mémoire Vision Mouvements Blisters Les gouttes.!!! Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 12

Sujet âgé : coprescription Polymédication, automédication Interactions médicamenteuses+++ Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 13

Sujet âgé : Sujet fragilisé Sujet à risque Ordonnance++++ Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 14

Poids, Taille, Sexe Adulte «standard» : 60-70 Kg Poids de 45Kg 95Kg Homme de 80Kg femme de 50Kg Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 15

Modificateurs médicamenteux «interaction» Modificateurs physiologiques Modificateurs pathologiques Modificateurs environnementaux Modificateurs génétiques Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 16

Modificateurs pathologiques (1) Altération du métabolisme hépatique Insuffisance hépatique : risque de surdosage Médicament actif métabolisé par le foie Altération de l élimination rénale Insuffisance rénale : risque de surdosage Mesure : clairance de la créatinine Médicament actif éliminé inchangé par voie rénale Métabolite actif éliminé par voie rénale

Modificateurs pathologiques (2) Conséquences pratiques Adapter la posologie Diminuer la dose à chaque prise Écarter les prises à posologie identique Surveillance adaptée Contre-indication RCP dans le Vidal

Modificateurs environnementaux (1) Alimentation Absorption orale: certains médicaments doivent être pris à jeun thé et fer (Fumafer ): «la consommation importante de thé inhibe l absorption de fer» Tolérance digestive: certains médicaments sont à prendre pendant les repas Anti-inflammatoires non stéroïdiens Métabolisme : induction (millepertuis, choux) inhibition (pamplemousse) Pas de règles générales (cf RCP) Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 22

Modificateurs environnementaux (2) Alcool Effets des médicaments dépresseurs centraux Dose unique et massive = inhibition du métabolisme hépatique (intoxication++) Dose répétées = induction du métabolisme hépatique Chaleur Diurétiques et déshydratation Neuroleptiques et coup de chaleur à Canicule d août 2003 Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 23

Modificateurs génétiques Pharmacogénétique : étude de la variation des effets ou de la cinétique des médicaments en fonction des caractéristiques génétiques des individus et des organismes vivants Déficit en G6PD et certains médicaments (ex:sulfamides) hémolyse Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 25

Conclusion (1) Influence de nombreux facteurs Caractéristiques individuelles Innées ou acquises Caractéristiques environnementales Individu unique Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 26

Conclusion (2) Savoir que ces susceptibilités existent Ages extrêmes++ Insuffisance rénale+++ Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 27

Grossesse et médicaments Effet sur le médicament Effet sur le foetus Selon le stade de la grossesse : Anomalies morphologiques majeures Atteintes physiologiques et anomalies morphologiques mineures Imprégnation nouveau-né potentielle/sevrage Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 28

Réflexes Femme en «activité génitale» Toujours y penser Toutes les molécules passent (PM>600 : héparine, insuline) Notion tompeuse de «barrière placentaire» Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 29

Attitudes à adopter Bénéfice/risque pour la mère et ou l embryon/ fœtus Pas de sous prescription Vidal : «grossesse» «contre-indications» Défaut d information??.. Centre de pharmacovigilance Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 30

Médicaments et allaitement Allaitement : voie d élimination Passage de certains médicaments Survenue possible d effets indésirables chez le nourrisson => Vidal /centres de pharmacovigilance Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 31

Effets indésirables des médicaments Pharmacovigilance

Historique Déclaration d Helsinki en 1967 Avant pas d essais cliniques Et notion de l effet indésirable inexistante Et puis le thalidomide Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 33

Dans les années 1960 : thalidomide et phocomélie Propriétés sédatives et antiémétiques (1 er trimestre grossesse) Aujourd hui ATU: myélome multiple Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 34

Pharmacovigilance La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage humain mentionnés à l'article L. 5121-1. Art R5121-150 du CSP "Ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque d'effet indésirable des médicaments mis sur le marché" Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 35

Etude chez l animal Essais cliniques Phase I Phase III Autorisation de Mise sur le Marché Pharmacovigilance (AFSSaPS) Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Mise sur le marché Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 36

Qui déclare? Les professionnels de santé Obligation de signalement pour: les médecins, chirurgiens-dentistes, sages femmes, pharmaciens l industrie pharmaceutique Tout autre professionnel de santé ayant observé un effet susceptible d être dû à un médicament peut également le déclarer Les malades juin 2011 directement au centre de pharmacovigilance Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 37

Que déclarer? EI grave EI inattendu Mais aussi tout effet que vous jugez pertinent de déclarer en dehors de ces définitions

Effet indésirable - réaction nocive et non voulue - à un médicament, - se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique - ou résultant d'un mésusage du médicament. Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 39

Mésusage ""!Utilisation non conforme aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)! "=> monographie du dictionnaire Vidal "

Effet indésirable grave Entraînant le décès Susceptible de mettre en jeu du pronostic vital Entraînant une invalidité ou incapacité importante et durable (séquelles) Provoquant (ou prolongeant) une hospitalisation Se manifestant par une malformation ou une anomalie congénitale Médicalement significatif (considéré comme grave par un médecin, avec des conséquences cliniques importantes sans autre critère de gravité) Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 41

Effet indésirable inattendu Effet indésirable attendu : EI dont la survenue peut être expliquée par lʼune des propriétés pharmacologiques du médicament! Ex : hémorragies et anticoagulants, amnésie et BZD" Fréquents, donc connus avant AMM" Utilisé réglementairement pour parler d un EI décrit! Effet indésirable inattendu : EI dont la survenue ne peut être expliquée par lʼune des propriétés pharmacologiques du médicament Ex : ATB et réactions allergiques" Rare, voire exceptionnel donc souvent non connu avant AMM" Utilisé réglementairement pour parler d un EI non décrit => effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 42

Quand déclarer? Immédiatement pour les effets indésirables grave ou inattendus" Pas de délai défini pour les autres Comment déclarer? Fiche de pharmacovigilance téléchargeable sur le site de lʼafssaps" "- Malade " "- Effet indésirable " "- Notificateur " "- Traitement"

Notification spontanée! Méthode de surveillance des effets indésirables des médicaments après la mise sur le marché. " Avantages" Inclut tous les malades et tous les EI" Faible coût" => Permet lʼidentification précoce des EI inconnus avant la mise sur le marché" Limites" problème de sous-notification et de biais de notification (biais de notoriété )"

A qui déclarer? Au centre régional de pharmacovigilance de sa région réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (31 centres)! 1 centre par région " "sauf" PACA (Marseille & Nice)" RhôneAlpes (Lyon, Grenoble, Saint Etienne)" Bretagne (Rennes & Brest)" 1 centre par CHU " "sauf" Paris (6 centres)" Nîmes ( Montpellier)" Fort de France ( Bordeaux)

"territoire" du centre de Bordeaux 6 millions d'habitants" Aquitaine" Dordogne" Gironde" Landes" Lot & Garonne" Pyrénées atlantiques" D.O.M." Antilles, Guyane, Réunion, Mayotte"

L organisation de la pharmacovigilance en France

Deux modalités : Surveillance durant les essais cliniques (pré-amm) Surveillance après commercialisation (post-amm) ATU AMM Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 49

Organisation Mondiale de la Santé (OMS) Agence Européenne du médicament Autres agences des états de l UE EUDRAVIGILANCE (base de données européenne) laboratoires Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) - Comité technique de Pharmacovigilance - Commission Nationale de Pharmacovigilance Base de pharmacovigilance française (enregistrement anonyme informatique des cas) Centre Régional de Pharmacovigilance Réseau des 31 centres régionaux Professionnel de santé Malade

Répercussions des signalements suspension d AMM (le + médiatisé mais pas le + fréquent)" information" communiqués de presse" d effets indésirables lettres d information" modification information : mise en garde, précaution d emploi, mention nouveaux effets indésirables, nouvelles interactions, etc. "

Notions d imputabilité

Quand penser à un effet indésirable? Le malade présente une manifestation suspecte Prenait-il un médicament? Y-a-t il une autre explication? NON OUI NON OUI (Penser à l automédication) Possibilité d EI (même si ce n est pas connu) 53

Imputabilité (1) Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilité des effets inattendus ou toxiques des médicaments. Therapie 1985; 40 : 111-118." Chronologie! "Lien chronologique entre médicament et EI? " Séméiologie! "Lien séméiologique entre médicament et EI? " Bibliographie! "Données de la littérature, pharmacologie" Imputabilité intrinsèque" Imputabilité extrinsèque"

Imputabilité (2) Chronologie Délai apparition après introduction du médicament Délai régression après arrêt du médicament Réapparition ou non de l effet indésirable lors de la réintroduction du médicament.

Imputabilité (3) Sémiologie Autres explications possibles non médicamenteuses? Rechercher les autres causes En faveur du rôle du médicament Point/site d application Examen spécifique Dosage INR

Imputabilité (4) Bibliographie L effet indésirable est-il connu et fréquent? Est-il connu mais peu fréquent? A-t-il été rapporté exceptionnellement avec le médicament suspecté? N a jamais été décrit avec ce médicament?

Conclusion Réflexe effet indésirable Réflexe déclaration Interrogatoire patient ++ Maintien à jour du dossier médical Cours pharmacologie D1 UFR Paul Broca 58

Pharmacodépendance

Pharmacodépendance-Objectifs Surveillance des cas d'abus et de pharmacodépendance liés à la prise de substances ou plantes ayant un effet psychoactif ainsi que tout médicament ou autre produit en contenant à l exclusion de l alcool éthylique et du tabac. => Evaluation du potentiel d abus et de dépendance des substances psychoactives 60

Dépendance (OMS-CIM10) 3 des manifestations suivantes en même temps au cours de la dernière année (au moins un mois ou de façon répétée sur une période prolongée) désir puissant ou compulsif d utiliser une substance psychotrope difficultés à contrôler l utilisation syndrome de sevrage tolérance ( hausse des doses) abandon progressif d autres sources de plaisir et d intérêt poursuite de la consommation malgré des conséquences manifestement nocives

Dépendance 3 composantes dépendance psychique dépendance physique tolérance Facteurs de risque traitement prolongé dose ATCD

Abus (CSP) Utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente, d'une ou plusieurs substances, ayant des conséquences préjudiciables à la santé physique ou psychique incapacité à remplir ses obligations utilisation dans des situations à risques problèmes sociaux persistants +/- problèmes légaux Notion de "cuite", de "défonce"

Obligations de signalement Article R.5132-99 : «Tout médecin, pharmacien, chirurgien, dentiste ou sagefemme doit obligatoirement déclarer les cas d abus graves et de pharmacodépendance graves aux Centres d évaluation et d information sur la pharmacodépendance (CEIP)» «tout autre professionnel de santé ou toute personne dans le cadre de son exercice professionnel ayant eu connaissance d un tel cas peut également en informer le CEIP sur le territoire duquel ces cas ont été constatés.» 65