PRISE EN CHARGE DES RECIDIVES PELVIENNES ET PERINEALES Quelle précaution prendre avant un traitement anti-angiogénique? Dr Anne Floquet
INTRODUCTION AA utilisés dans multiples cancers Seul ou en combinaison (chimiothérapie/ immunothérapie) AC anti VEGFR, TKI, Angiopoiétines profils de toxicité différents Bevacizumab: le plus de données exploitables CCR métastatique Cancer de l ovaire en rechute Cancer du col utérin en rechute/métastatique
INTRODUCTION Prescrire un anti-angiogénique en rechute pelvienne Situation palliative En association à la chimiothérapie Intérêt en néo-adjuvant tumeurs digestives Quels risques et quelle(s) précaution(s)? dans cette situation
TOXICITÉS D INTERET EN SITUATION DE RECHUTE PELVIENNE Toxicité rénale Troubles thrombo-emboliques Perforations intestinales Fistules Perforations digestives redoutées Mortalité par perforations digestives < 1 %
PHYSIOPATHOLOGIE DES PERFORATIONS DIGESTIVES Effets du bevacizumab sur la perfusion de l intestin +/- la réduction tumorale Nécrose tumorale Ischémie MULTIFACTORIELLE Troubles de la cicatrisation Inflammation/infection Han ES et al. Gynecol Oncol 2007 Richardson DL et al. Gynecol Oncol 2009
FACTEURS DE RISQUE DE PERFORATION OU FISTULE LIES AU PATIENT Maladies inflammatoires de l intestin Âge (importance de l évaluation gériatrique) Diabète Obésité Etat nutritionnel
Type de cancer: FACTEURS DE RISQUE DE PERFORATION OU FISTULE LIES A LA TUMEUR C Ovaire: site le plus pourvoyeur de perforation intestinale CO: 0 à 15 % (en moyenne 6%) versus 1 à 2 % CCR Mais 2 % en primo-traitement C ovaire C du col: surtout un risque de fistule Avec présence*: d une occlusion intestinale d une carcinose péritonéale de nodules recto-vaginaux d une atteinte de la paroi intestinale au CT Scan * Cannistra JCO 2007 Simpkins Gynecol Oncol 2007
FACTEURS DE RISQUE DE PERFORATION OU FISTULE LIES AU TRAITEMENT Nombre de lignes de chimiothérapies reçues C ovaire < 3 lignes versus 3 lignes Survenue dans les 3 premiers mois après début du Beva* Radiothérapie antérieure ou non Nombre de chirurgies antérieures Bagwell BD AnnOncol 2008- Kretzchmar A ASCO GI 2006
PHASES II OVAIRE BEVA Burger 62 Cannistra 44!!! Garcia 70 Nimeiri 13!!! Mc Gonigle 33 % PS 58 16 60 46 0 % PR 42 84 40 54 100 % lignes ant 1 34 - - 8 NR 2 66 52 100 62 3 48-30 Traitements B 15mg/kg 3 S B 15mg/kg 3 S B 10 mg/kg 2 S + CPM 50 mg/j B 15 mg/kg 3 S + Erlotinib 150mg/j B 10 mg/kg 2 S + Topotecan 4mg/m2/S GI perforation 0 11 % ( 5/44) 5 % (4/70) 15 % (2/13) 0 RC+RP (%) 0 +18 3 +16 0 + 24 7.5 + 7.5 0 + 24 Burger JCO 2007 Cannistra JCO 2007 Garcia JCO 2008 Nimeiri Gynecol Oncol 2008 McGonigle Gynecol Oncol 2009
PROFIL DE TOXICITÉS PHASES III PIVOTALES 1ÈRE LIGNE OVAIRE Hall M et al. Br J Cancer 2013;108(2):250-8.
FACTEURS DE RISQUE PERFORATION INTESTINALE Cancer ovaire: étude GOG 0218 Traitement par beva Atcdt traitement pour maladies inflammatoires intestinales Résection digestive antérieure ou à la prise en charge Burger RA et al. JCO 2014
PROFIL DE TOXICITÉS PHASES III PIVOTALES RECHUTE OVAIRE Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012;30:2039-45. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012;32: 1-10.
CANCER COLO RECTAL MÉTASTATIQUE 9 essais soit 3914 pts Association Bev + chimio: Augmente la toxicité (Gr 3) - HTA et protéinurie - Taux de perforation intestinale ( 2 %) - Troubles T emboliques Botrel TE et al. BMC Cancer 2016 16:1-19
FACTEURS DE RISQUE PERFORATION INTESTINALE Cancer Colo rectal Maladies inflammatoires intestinales Abcès intra-abdominal Occlusion intestinale Carcinose péritonéale Antécédents de radiothérapie pelvienne Tumeur primitive en place Sugrue MM et al. JCO 2008
GOG 240 DESIGN DE L ÉTUDE Cancer du col de l'utérus - Stade IVB - Récurrent/persistant - Maladie mesurable - Indice GOG 0-1 - Pas de chimiothérapie préalable pour récidive (N = 452) R A N D O M I S AT I ON I II III Paclitaxel 135 ou 175 mg/m 2 IV Cisplatine 50 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 ou 175 mg/m 2 IV Cisplatine 50 mg/m 2 IV Bevacizumab 15 mg/kg IV Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotécan 0,75 mg/m 2 j 1-3 Chimio seule Ttes 3 sem. jusqu'à PM, toxicité, RC Chimio + bev Facteurs de stratification : Maladie de stade IVB vs récurrente/persistante Indice de performance Traitement radio-sensibilisant préalable par cisplatine 1:1:1:1 IV Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotécan 0,75 mg/m 2 j 1-3 Bevacizumab 15 mg/kg IV Tewari K. et al. N Engl J Med 2014
PROFIL DE TOXICITÉS PHASE III PIVOTALE RECHUTE COL ¾ des patientes pré-traitées par CDDP radio-concomittant ½ présentait une rechute en territoire irradié Tewari KS et al. N Eng J Med 2014;370:734-43.
GOG 240 FISTULE SELON TYPE DE TRAITEMENT 9 % 7 % 5 % CT + BV CT 2 % 0 % Fistule GI-vaginale Fistule GU-vaginale Fistule GI-autre CT + BV (n = 218) CT (n = 222) Fistule GI-vaginale 18 (8,2 %) 2 (0,9 %) Fistule GU-vaginale 4 (1,8 %) 3 (1,4 %) Fistule GI-autre 1 (0,5 %) 0 (0 %) Lyndsay J. et al. IGCS 2014
GOG 240 ETUDE ANCILLAIRE Traitement par beva + chimio : du risque de fistules GI-vaginales comparé à la chimio seule Ces fistules ne semblent pas augmenter le risque d effets indésirables majeurs (sepsis ou décès) dans la cohorte de l étude GOG 240 Toutes les patientes qui ont développé des fistules GI-vaginales avaient eu au préalable une radiothérapie pelvienne Lyndsay J. et al. IGCS 2014
CONCLUSION 1 En situation de rechute pelvienne Bénéfice de l association chimiothérapie + AA (TR, SSP et dans certains cas SG) Principales données avec bevacizumab Autres AA possibles avec un profil de toxicités différent Risques de fistules et perforations moindres Pas de facteurs prédictifs de réponse aux AA
CONCLUSION 2 Perforations intestinales et fistules Sont majorées par l adjonction du beva à la CT et sources de morbidité et de mortalité Données acquises sur essais de phases III Patients sélectionnés Attention au passage en pratique de routine Discussion au cas par cas en RCP Chirurgien, radiologue, oncologue médical, radiothérapeute Tenir compte des facteurs individuels de fragilité Avertir des risques possibles Evaluer la balance bénéfices-risques