Les maladies cholestatiques

Mini-revue Les maladies cholestatiques génétiques doi: 10.1684/hpg.2015.1230 Genetic cholestatic diseases Serge Erlinger Professeur honoraire a l Universite Paris 7, 1422, route des Mauvares, 13840 Rognes, France e-mail : <serge.erlinger@gmail.com> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : S. Erlinger Resume La cholestase intrahepatique familiale progressive regroupe quatre phenotypes : le type 1, d^u a une mutation du gene ATP8B1 qui code la proteine FIC1 de la membrane canaliculaire de l hepatocyte, le type 2, d^u a une mutation du gene ABCB11, qui code le transporteur canaliculaire des acides biliaires, le type 3, d^u a une mutation du gene ABCB4, qui code la proteine MDR3, et le type 4, d^u a une mutation du gene TJP2 qui code la proteine des jonctions serrees intercellulaires TJP2. Il s agit de maladies rares (1 sur 50 000 a 100 000 naissances), transmises sur le mode autosomique recessif. Elles se traduisent par une cholestase avec prurit et ictere commençant des premiers mois de la vie, a l adolescence ou a l ^age adulte. La cholestase evolue le plus souvent vers une fibrose et une cirrhose biliaire, qui necessite une transplantation hepatique dans environ la moitie des cas, a l ^age moyen de 7,5 ans. Le seul medicament capable de ralentir l evolution et, dans certains cas, de retarder ou d eviter la transplantation est l acide ursodesoxycholique dans la cholestase de type 3. La cholestase recurrente benigne peut ^etre due a une mutation de ATP8B1 (type 1) ou de ABCB11 (type 2). Elle se transmet egalement sur le mode autosomique recessif. Elle se traduit par des episodes de cholestase avec prurit severe et ictere regressant spontanement et survenant a intervalles irreguliers tout au long de la vie. Elle n evolue pas vers la fibrose et la cirrhose. Son traitement est purement symptomatique. n Mots cles : cholestase cholestase intrahepatique familiale progressive, cirrhose biliaire, acide ursodesoxycholique Abstract Familial progressive intrahepatic cholestasis is a group of four diseases : type 1, due to a mutation of the ATP8B1 gene, encoding the protein FIC1 of the canalicular membrane of hepatocytes, type2, due to a mutation of the ABCB11 gene encoding the bile acid transporter BSEP, type 3, due to a mutation of the gene ABCB4, encoding the canalicular phospholipid floppase MDR3, and type 4, due to a mutation of the gene TJP2, encoding the tight junction protein TJP2. They are rare diseases (1 of 50,000 to 100,000 births), transmitted as autosomal recessive disorders. They present with pruritus and jaundice starting from the first months of life to adolescence or early adulthood. Cholestasis usually progresses to fibrosis and biliary cirrhosis, requiring a liver transplantation in about half of the cases at the average age of 7.5 years. The only medication capable of slowing the course of the disease and delaying or avoiding transplantation is ursodeoxycholic acid in type 3 patients. Benign recurrent cholestasis can be due to a mutation of ATP8B1 (type 1) or ABCB11 (type 2). It is also transmitted as an autosomal recessive disease. It manifests as episodes of severe pruritus and jaundice, recurring throughout life, and separated by asymptomatic intervals. It does not progress to fibrosis or cirrhosis. The treatment is purely symptomatic. n Key words: familial progressive intrahepatic cholestasis, biliary cirrhosis, ursodeoxycholic acid Pour citer cet article : Erlinger S. Les maladies cholestatiques genetiques. Hepato Gastro 2015 ; 22 : 887-895. doi : 10.1684/hpg.2015.1230 887

Introduction Les maladies cholestatiques genetiques constituent un groupe d affections dues a des mutations de genes codant des transporteurs hepatocytaires ou, plus rarement, cholangiocytaires impliques dans la secretion biliaire. Les mutations ont pour consequence une diminution ou une suppression de l activite de ces transporteurs, aboutissant a une cholestase. Dans cette revue, nous examinerons la cholestase intrahepatique familiale progressive, dont les quatre phenotypes actuellement connus sont dus a des mutations des transporteurs hepatocytaires des acides biliaires et des phospholipides ou d une proteine des jonctions intercellulaires, et la cholestase recurrente benigne. Nous n envisagerons pas la cholestase gravidique, qui a fait l objet d une mini-revue recente [1], ni la mucoviscidose, qui peut comporter une cholestase mais dont les autres manifestations depassent le cadre de cette revue. La cholestase intrahépatique familiale progressive Sous le terme de cholestase intrahepatique familiale progressive (CIFP), on regroupe trois affections principales dont le mecanisme et la presentation sont differents. Il s agit de la CIFP de type 1, de la CIFP de type 2 et de la CIFP de type 3. Toutes trois sont transmises sur le mode autosomique recessif et aboutissent a une insuffisance hepatique et au deces (en l absence de transplantation) a un ^age qui va habituellement de l enfance a l adolescence. Plus recemment, une CIFP de type 4 a ete decrite. Les principales caracteristiques de ces affections sont indiquees dans le tableau 1. La CIFP est la cause d environ 10 a15% des maladies cholestatiques chez l enfant et elle represente 10 a 15 % des indications de la transplantation hepatique [2]. Il s agit cependant d une affection rare, dont l incidence est estimee a 1/50 000 a 1/100 000 naissances [2]. Les maladies cholestatiques génétiques sont le plus souvent dues à des mutations de transporteurs impliqués dans la sécrétion biliaire Causes et physiopathologie La CIFP de type 1 (OMIM #211600) (aussi appelee maladie de Byler, du nom de la famille Amish dans laquelle elle a ete decrite) est due a une mutation du gene ATP8B1 (ou FIC1) [3]. Cegene, qui code une ATPase de type P, la proteine FIC1, est situe sur le chromosome 18. La proteine FIC1 est tres probablement une flippase situee sur la membrane canaliculaire de l hepatocyte et chargee d enrichir le feuillet interne de la membrane en aminophospholipides (phosphatidylserine et phosphatidylethanolamine). Elle maintient ainsi une asymetrie de la membrane necessaire a sa protection contre l effet detergent des acides biliaires tres concentres dans la lumiere canaliculaire [4]. Elle pourrait aussi jouer un r^ole dans le maintien de l integrite membranaire et la formation des microvillosites [5]. Le mecanisme par lequel sa mutation declenche une cholestase n est pas clair : une possibilite serait que l asymetrie de la membrane soit necessaire au bon fonctionnement du transporteur canaliculaire des acides biliaires (BSEP ou bile salt export pump ou ABCB11), ce qui expliquerait la concentration basse des acides biliaires dans la bile de ces patients [3]. En outre, une diminution de la fonction du gene ATP8B1 induit une regulation negative du recepteur farnesoïde X (FXR), un recepteur nucleaire qui joue un r^ole crucial dans le metabolisme des acides biliaires. Cette regulation negative de FXR induit a son tour une inhibition de la synthese du transporteur canaliculaire des acides biliaires BSEP, une augmentation de la synthese des acides biliaires et du transporteur apical intestinal des acides biliaires (ABST ou apical bile salt transporter). Ces evenements successifs ont pour consequence une surcharge hepatocytaire en acides biliaires. Le gene ATP8B1 est exprime dans plusieurs organes, notamment dans l intestin ou il est plus fortement exprime que dans le foie [2]. La proteine FIC1 pourrait ainsi ^etre impliquee dans la circulation entero-hepatique des acides biliaires. Cela explique vraisemblablement la diarrhee observee chez certains de ces patients. Des mutations moins severes de ATP8B1 sont aussi observees dans la cholestase recurrente benigne de type 1 (CRB1) et dans certains cas de cholestase intra-hepatique de la grossesse (CIG) parfois designes sous le nom de CIG1 [1]. La CIFP de type 2 (OMIM #601947) (parfois appelee aussi syndrome de Byler) est due a une mutation du gene ABCB11, situe sur le chromosome 2, qui code le transporteur canaliculaire des acides biliaires ou BSEP (bile salt export pump) [6]. Les mutations de cette proteine sont responsables d un deficit de la secretion des acides biliaires dans la bile, donc une diminution du debit biliaire et une cholestase, et une accumulation de ces acides biliaires dans l hepatocyte. Cette accumulation entraîne des lesions hepatocytaires severes aboutissant a une cirrhose. Une mutation de BSEP est egalement responsable de la cholestase recurrente benigne de type 2 (CRB2) et de certains cas de CIG, denommes CIG2 [1]. Bien qu aucune correlation genotype-phenotype claire ne soit etablie a ce jour, les mutations observees dans la CRB2 et dans la CIG2 sont habituellement moins severes que celles constatees dans la CIFP2. 888

Les maladies cholestatiques genetiques Tableau 1. Principales caractéristiques de la cholestase intrahépatique familiale progressive et de la cholestase récurrente bénigne. CIFP1 CIFP2 CIFP3 CIFP4 CRB Transmission Prurit Sévère Très sévère Modéré Sévère Sévère Gamma-GT Normale Normale Augmentée Normale Normale a-fœtoprotéine Normale Augmentée Normale Normale? Normale Acides biliaires sériques Très élevés Très élevés Élevés Très élevés Très élevés Locus 18q21-22 2q24 7q21 9q21.11 1 : 18q21-22 2 : 2q24 Gène ATP8B1 ABCB11 ABCB4 TJP2 1:ATP8B1 2:ABCB11 Autres organes atteints Voies biliaires, intestin, pancréas Aucun Aucun? Aucun? Symptômes extrahépatiques Diarrhée, pancréatite, surdité, petite taille Aucun Aucun? Aucun La CIFP de type 3 (OMIM #602347) est due a des mutations du gene ABCB4 situe sur le chromosome 7, qui code la proteine MDR3 (ou ABCB4) [7]. MDR3 est une floppase 1 qui effectue la translocation de la phosphatidylcholine, le principal phospholipide biliaire, du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane canaliculaire. De la, la phosphatidylcholine est secretee dans la bile gr^ace a l action detergente des acides biliaires. En l absence de MDR3, les phospholipides biliaires sont fortement diminues, les acides biliaires se retrouvent sans phospholipides sous forme de micelles simples a fort pouvoir detergent et ils ont un effet toxique sur les membranes environnantes des hepatocytes et des cholangiocytes. En outre, en l absence de phospholipides, la bile est fortement sursaturee en cholesterol, ce qui favorise la formation de calculs. De ce fait, une mutation de MDR3 est egalement responsable du syndrome LPAC (low phospholipid associated cholelithiasis) [8] et une lithiase cholesterolique est souvent associee a la CIFP de type 3. En outre, des mutations de MDR3 ont aussi ete observees dans certains cas de CIG, denommes CIG3 [1]. Differents phenotypes (lithiase cholesterolique, CIG et cirrhose biliaire) peuvent ^etre observes au cours du temps chez une m^eme malade [9]. La CIFP de type 4 (OMIM #615878) a ete decrite en 2014 [10]. Douze patients appartenant a 8 familles, la plupart consanguines, ont eu une maladie cholestatique severe apparue entre 1 et 3 mois, avec une gamma-gt normale ou sub-normale. L un des enfants est decede a 13 mois, 9 autres ont eu une transplantation hepatique, et 2 ont une maladie hepatique stable a l ^age de 4 et 7 ans. La maladie est due a une mutation homozygote du gene TJP2 (tight junction protein 2) situe sur le chromosome 9. Les mutations abolissent la traduction de la proteine, ce qui aboutit a une perte complete de son expression et de sa fonction. La proteine CLDN1 (claudine-1) n est pas correctement localisee sur les jonctions serrees et celles-ci ont une morphologie anormale, surtout au niveau de la zona occludens. La cholestase semble donc liee a une anomalie de la permeabilite des jonctions serrees, la proteinetjp2 etant necessaire a la localisation correcte de la proteine jonctionnelle claudine-1. D autres observations sont necessaires pour mieux caracteriser cette affection. Comme au cours de la CIFP de type 2, des cas de carcinome hepatocellulaire ont ete rapportes [11]. Les transporteurs impliques sont representes sur la figure 1 et genes et les transporteurs mutes au cours de ces maladies sont representes schematiquement sur la figure 2. 1 Le terme de floppase designe une proteine qui effectue la translocation d un phospholipide du feuillet interne (in) vers le feuillet externe (out) de la membrane. À l inverse, une flippase, comme FIC1, effectue la translocation d un phospholipide du feuillet externe vers le feuillet interne. La cholestase intrahépatique familiale de type 4 est liée à une mutation d une protéine des jonctions intercellulaires 889

Claudines TJP2 FIC1 Aminophospholipides BSEP Acides biliaires MDR3 Phosphatidylcholine Figure 1. Les transporteurs du canalicule biliaire mutes au cours des affections cholestatiques genetiques. FIC1 : familial intrahepatic cholestasis 1 ; MDR3 : multidrug resistance protein 3 (aussi appelee ABCB4) ; BSEP : bile salt export pump (aussi appelee ABCB11) ; TJP2 : tight junction protein 2. Signes cliniques et diagnostic Chez les enfants atteints de CIFP de type 1, les signes de cholestase apparaissent habituellement au cours des premiers mois [2, 3]. Il s agit d episodes d ictere qui devient progressivement permanent. Il s y associe un prurit severe. Des manifestations extrahepatiques peuvent ^etre presentes, notamment une diarrhee aqueuse, une surdite, une pancreatite et une petite taille, manifestations attribuees a l expression extrahepatique du gene ATP8B1. La gamma- GT est normale, les transaminases moderement augmentees, l a-fœtoproteine est normale, les acides biliaires seriques sont tres eleves, tandis qu ils sont fortement diminues dans la bile. La biopsie hepatique montre une cholestase canaliculaire et l absence de reaction neoductulaire. Dans la CIFP de type 2,la presentation initiale et l evolution sont generalement plus severes, avec un ictere permanent des les premiers mois de la vie et une evolution rapide vers l insuffisance hepatique au cours des premieres annees [2, 3]. La gamma-gt est normale, les transaminases souvent superieures a 5N, l a-fœtoproteine augmentee. Les acides biliaires sanguins sont tres augmentes et les acides biliaires dans la bile extr^emement bas. A l examen histologique du foie, on observe une cholestase canaliculaire, l absence de reaction neoductulaire, et des lesions severes de type hepatite a cellules geantes. Il y a en outre une inflammation et une fibrose portales et peri-portales perturbant rapidement l architecture hepatique. Des cas de carcinome hepatocellulaire precoce (avant 1 an) et de cholangiocarcinome ont ete rapportes, et un depistage doit ^etre fait systematiquement. Contrairement a la CIFP de type 1, il n y a pas de manifestations extrahepatiques, le gene ABCB11 ne s exprimant que dans le foie. Les manifestations initiales de la CIFP de type 3 sont plus tardives que celles des deux types precedents, apparaissant apres la premiere annee dans les deux tiers des cas, et assez souvent plus tard chez l enfant, voire parfois a l adolescence [7]. Le prurit est moins severe, l ictere tardif, et les premieres manifestations sont souvent des hemorragies digestives par hypertension portale chez l enfant ou l adolescent. La gamma-gt est tres augmentee, les transaminases moderement elevees, l a-fœtoproteine normale, les acides biliaires seriques moins eleves que dans les formes precedentes. L examen histologique montre essentiellement une forte reaction neoductulaire et une fibrose portale. L evolution se fait vers une aggravation de l insuffisance hepatique et une transplan- 890

Les maladies cholestatiques genetiques tation est necessaire chez la moitie des patients a un ^age moyen de 7,5 ans [7]. Un carcinome hepatocellulaire peut survenir chez l adolescent ou l adulte. Les caracteristiques de la CIFP de type 4 ont ete decrites plus haut sur les premiers cas publies. Dans tous les cas, le diagnostic se fait en plusieurs etapes : tout d abord exclure une obstruction extrahepatique par une echographie, puis essayer d affirmer le diagnostic par une biopsie hepatique. Lorsque celle-ci montre une forte reaction neoductulaire suggerant une obstruction, une cholangiographie peut ^etre necessaire. Sur le fragment hepatique obtenu par biopsie, un examen immunohistochimique a l aide d anticorps anti-mdr3 et BSEP peut aider a determiner le phenotype de la maladie [6, 7]. L absence de marquage canaliculaire est bien entendu en faveur d un deficit genetique, mais un marquage present n elimine pas formellement le diagnostic, car une mutation peut induire une perte de fonction alors que l expression de la proteine est normale. L analyse des acides biliaires et des phospholipides dans la bile obtenue par aspiration duodenale ou ponction vesiculaire peut egalement ^etre utile [2]. Une diminution moderee des acides biliaires (3-8 mm) est en faveur d une CIFP de type 2, une diminution plus marquee (< 1 mm) en faveur d une CIFP de type 1, et une concentration normale en faveur d une CIFP de type 3 (la secretion des acides biliaires etant normale dans ce cas). En outre, une forte diminution des phospholipides biliaires (1 a 15 % des lipides biliaires totaux au lieu de 19 a 24 %) est aussi en faveur d une CIFP de type 3. Le pourcentage de phospholipides residuels est lie a la severite de la mutation : plus la mutation est severe, moins il y a de phospholipides dans la bile. Enfin, l analyse genetique peut ^etre realisee par le sequençage des 27 exons codants de l ADN. Ictère et prurit sont les signes cliniques caractéristiques des cholestases intrahépatiques familiales Dans tous les cas, le diagnostic se fait en plusieurs étapes : tout d abord exclure une obstruction extrahépatique par une échographie, puis essayer d affirmer le diagnostic par une biopsie hépatique Diagnostic différentiel Les erreurs innees du metabolisme des acides biliaires peuvent simuler la CIFP a gamma-gt normale. Il en est de m^eme de l hypercholanemie familiale des Amish qui est due a une mutation d une proteine des jonctions serrees combinee aundeficit de la conjugaison des acides biliaires [12]. Une anomalie de la villine canaliculaire induisant une desorganisation architecturale de la membrane canaliculaire et un trouble de la secretion peut aussi determiner une cholestase ressemblant a la CIFP [2]. En cas de cholestase a gamma-gt elevee, une cholangite sclerosante de l enfant ainsi que la cirrhose des Indiens nord-americains doivent ^etre exclues [2]. Traitement Le traitement a pour but de soulager le prurit, d ameliorer l etat nutritionnel, de corriger d eventuelles carences en vitamines liposolubles et de traiter les complications, comme les hemorragies digestives ou l ascite. Un apport calorique adequat est necessaire avec un apport lipidique sous forme de triglycerides a chaîne moyenne qui sont absorbes en l absence d acides biliaires. Il convient d assurer un apport regulier en vitamines liposolubles A (5 a 25 000 UI par jour per os), D (400 a 800 UI par jour), E (50 a 100 UI par jour) et K (2,5 a 5 mg par jour per os ou 2 a 5 mg IV tous les mois), ainsi qu un apport de calcium de 800 a 2 000 mg par jour. Pour soulager le prurit, l acide ursodesoxycholique est le traitement medicamenteux de premiere intention dans les trois types de CIFP [2, 7, 13, 14]. La dose conseillee est de 20 a 30 mg/kg par jour. La posologie initiale est de l ordre de 13 a 15 mg/kg/jour. Il est recommande d augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir la posologie optimale apres 4 a 8 semaines de traitement. Il est particulierement efficace chez les enfants atteints de CIFP de type 3 qui ont une mutation non-sens affectant moins severement la proteine qu une mutation conduisant a une proteine tronquee. La maladie est alors moins severe et le traitement est efficace chez plus de la moitie des patients [3, 14], permettant d eviter ou de retarder la transplantation hepatique. L acide ursodesoxycholique est generalement moins efficace chez les enfants atteints de CIFP de types 1 et 2. D autres traitements peuvent avoir une certaine utilite, comme la rifampicine qui augmente la 6a-hydroxylation des acides biliaires et facilite leur elimination urinaire. La cholestyramine ne paraît pas tres efficace chez ces patients. Lorsque ces traitements echouent, une derivation biliaire externe peut ^etre proposee, surtout si un drainage naso-biliaire prealable a ete efficace. L acide ursodésoxycholique est surtout indiqué dans la cholestase intrahépatique familiale de type 3 En dernier ressort, lorsque ces traitements sont insuffisants, la transplantation hepatique doit ^etre proposee [15-17],en 891

cas de maladie du foie decompensee, de carcinome hepatocellulaire ou de prurit resistant entraînant une deterioration trop importante de la qualite de vie. La transplantation hepatique ameliore la cholestase dans 75 a 100 % des cas sur une periode de 3 a 5 ans quel que soit le type de la maladie. Il faut considerer l indication avec prudence en cas de CIFP de type 1 car les manifestations extrahepatiques comme la petite taille et la diarrhee ne s ameliorent pas, voire s aggravent : la diarrhee peut devenir difficile a traiter apres restauration de la secretion des acides biliaires. Il faut alors utiliser la cholestyramine et, eventuellement, proposer une derivation biliaire externe [18, 19]. Dans certains cas, le developpement d une steatose severe ou d une steato-hepatite evoluant vers une cirrhose et necessitant une retransplantation a ete rapporte [2]. Enfin, une recidive a ete observee apres transplantation hepatique chez deux patients atteints de CIFP de type 2 [20], peut ^etre du fait d une allo-immunisation du receveur contre la proteine manquante [21]. Une transplantation hépatique est souvent nécessaire après échec des traitements médicamenteux Dans l avenir, des therapies cellulaires, geniques ou pharmacologiques visant a augmenter l expression sur la membrane canaliculaire des proteines mutees peuvent ^etre envisagees (figure 3). Ainsi, les ligands du recepteur FXR (farnesoid X receptor) comme l acide 6a-ethyl-chenodesoxycholique, les fibrates ou les statines activent les genes du metabolisme des acides biliaires et augmentent l expression de BSEP et la secretion des acides biliaires. Certains composes comme des aminoglycosides et le PTC 24 sont capables experimentalement de court-circuiter un codon stop et de permettre la synthese d une proteine tronquee [22]. D autres drogues, comme le MG132, inhibent la degradation dans le reticulum endoplasmique (ERAD ou endoplasmic reticulum associated degradation) des proteines ayant un defaut de pliage ou des proteines tronquees. Enfin, des molecules dites «chaperones», comme le 4-phenylbutyrate, peuvent corriger un defaut de pliage ou d adressage de la proteine dans l appareil de Golgi [23]. La cholestase récurrente bénigne La cholestase recurrente benigne (CRB, ou cholestase intrahepatique recurrente benigne, CIRB) est caracterisee par des episodes de cholestase spontanement resolutifs n evoluant generalement pas vers une fibrose ou une cirrhose. La cholestase récurrente bénigne n évolue jamais vers la cirrhose FIC1 FIC1 CIFP1 CRB1 CIG1 ATP8B1 ABCB11 ABCB4 TJP2 BSEP Aminophospholipides Acides biliaires BSEP CIFP2 CRB2 CIG2 MDR3 Phosphatidylcholine MDR3 CIFP3 CIG3 LPAC TJP2 TJP2 CIFP4 Figure 2. Principales maladies determinant une cholestase genetique. CIFP : cholestase intrahepatique familiale progressive ; CRB : cholestase recurrente benigne ; CIG : cholestase intrahepatique gravidique ; FIC1 : familial intrahepatic cholestasis 1 ; MDR3 : multidrug resistance protein 3 (aussi appelee ABCB4) ; BSEP : bile salt export pump (aussi appelee ABCB11) ; TJP2 : tight junction protein 2. 892

Les maladies cholestatiques genetiques Cause et physiopathologie La CRB de type 1 (OMIM #243300) est due a une mutation homozygote du gene ATP8B1, le m^eme qui est mute lors de CIFP de type 1. Les mutations decrites sont le plus souvent des mutations faux-sens qui ont pour consequence un defaut de pliage de la proteine, une degradation accrue dans le reticulum endoplasmique et une diminution de son expression sur la membrane canaliculaire de l hepatocyte [24]. La CRB de type 2 (OMIM #605479) est due a une mutation homozygote du gene ABCB11 qui code le transporteur des acides biliaires BSEP [24]. Signes cliniques et diagnostic La maladie se manifeste rarement avant l ^age de 10 ans et debute generalement vers 20 ou 30 ans [25-30]. Elle commence par un prurit, parfois tres severe et handicapant, suivi dans la majorite des cas par un ictere. Il peut s y associer une asthenie, des troubles digestifs, une steatorrhee, un amaigrissement. Les phosphatases alcalines sont augmentees, tandis que la gamma-gt et les transaminases restent normales ou peu elevees. La bilirubine est augmentee en cas d ictere. Les acides biliaires seriques sont tres augmentes. La cholestase récurrente bénigne se manifeste rarement avant l âge de 10 ans et débute généralement vers 20 ou 30 ans Au cours de la cholestase récurrente bénigne, le prurit peut ^etre très invalidant L episode peut durer de quelques jours a plusieursmois, et il est souvent invalidant en raison du prurit. Il est toujours suivi d une resolution spontanee. Les episodes se repetent a intervalles irreguliers pendant des annees, parfois tout au long de la vie, avec toutefois une tendance a la diminution avec l ^age [31]. Ils sont separes par des intervalles asymptomatiques. Certaines circonstances ont ete incriminees comme facteurs declenchants, notamment un episode febrile ou infectieux, les œstrogenes ou la grossesse. On peut noter que l augmentation de la temperature diminue experimentalement l expression de la proteine FIC1 (ATP8B1) mutee, tandis que les œstrogenes diminuent l activite de la proteine BSEP [32]. Déficit : Protéine tronquée Dégradation dans le réticulum endoplasmique (ERAD) Défaut de pliage dans le Golgi RE Golgi Noyau Augmentation de l expression du transporteur Mécanisme : Court-circuit d un codon Stop Inhibition de l ERAD Correction du pliage ou de l adressage Drogues : Aminoglycosides Inhibiteurs Chaperons Ligand de FXR de l ERAD Figure 3. Traitements cibles sur les mutations au cours de la cholestase genetique. Voir texte. RE : reticulum endoplasmique ; ERAD : endoplasmic reticulum associated degradation ; FXR : farnesoid X receptor. 893

Évolution et pronostic L evolution est benigne dans la majorite des cas, la maladie ne progressant pas vers une affection chronique telle une cirrhose. Chez un patient, une transplantation hepatique a ete effectuee en raison d episodes particulierement frequents et d un prurit invalidant [31]. Dans quelques cas, une CRB apparue tres t^ot, au cours des premiers mois de la vie, a semble evoluer vers une CIFP al ^age adulte [33]. Il est difficile de savoir s il s agissait reellement d une CRB ou de formes atypiques de CIFP. Traitement Aucun traitement n est disponible pour prevenir les episodes de cholestase. Le traitement a donc pour objectif d ameliorer les sympt^omes, en particulier le prurit, jusqu a la resolution. Il est generalement recommande de commencer par la rifampicine des l apparition du prurit. Alors que le medicament est assez peu efficace dans la CIFP, il semble permettre de raccourcir les episodes au cours des deux formes de CRB [3]. Il est utilise a la dose de 5 a 17 mg/kg par jour [34]. Dans certains cas, l arr^et du medicament a entraine une rechute, amelioree a sa reprise[34]. Il convient de surveiller les transaminases en raison du risque d hepato-toxicite. En cas de resistance, on peut y adjoindre la cholestyramine [3], ou un drainage naso-biliaire [35] voire, dans les cas prolonges, une derivation biliaire externe. L acide ursodesoxycholique est peu ou pas efficace dans cette affection [3]. La rifampicine permet assez souvent de soulager le prurit Conclusion Cette mini-revue resume les caracteristiques etiologiques, cliniques et therapeutiques de la cholestase intrahepatique familiale progressive et de la cholestase recurrente benigne. Ces affections sont dues a des mutations affectant plus ou moins severement les transporteurs canaliculaires de l hepatocyte ou une proteine jonctionnelle. Des etudes sont encore necessaires pour mieux comprendre la correlation genotype-phenotype, pour evaluer l effet des traitements dont on dispose actuellement et surtout des traitements cibles sur les mutations ou leurs consequences, seul espoir de ne pas avoir besoin de la transplantation. Celle-ci est actuellement le dernier recours en cas de cirrhose decompensee, mais il y a des reserves sur son efficacite a long terme chez les malades de type 1. Liens d inter^ets : l auteur est consultant pour le laboratoire Mayoly Spindler. & Références T ake home messages & La cholestase intrahepatique familiale progressive (CIFP) comporte 4 phenotypes distincts. & Elle se manifeste toujours par un ictere et un prurit, souvent severe. & Un test genetique permet d affirmer le diagnostic et de determiner le type de la maladie. & L acide ursodesoxycholique est surtout efficace dans la CIFP de type 3. & Une transplantation hepatique est souvent necessaire. & La cholestase recurrente benigne se manifeste par un prurit parfois tres invalidant, mais elle n evolue jamais vers la cirrhose. Les references importantes apparaissent en gras. 1. Erlinger S. La cholestase intrahepatique gravidique. Hepato Gastro 2015 ; 22 : 239-44. 2. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012 ; 36 (Suppl. 1) : S26-35. 3. Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, et al. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies. J Hepatol 2010 ; 52 : 258-71. 4. Paulusma CC, Groen A, Kunne C, et al. Atp8b1 deficiency in mice reduces resistance of the canalicular membrane to hydrophobic bile salts and impairs bile salt transport. Hepatology 2006 ; 44 : 195-204. 5. Groen A, Romero MR, Kunne C, et al. Complementary functions of the flippase ATP8B1 and the floppase ABCB4 in maintaining canalicular membrane integrity. Gastroenterology 2011 ; 141 1927-1937 e1921-1924. 6. Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, et al. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology 2008 ; 134 : 1203-14. 7. Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, et al. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspects. Semin Liver Dis 2010 ; 30 : 134-46. 8. Rosmorduc O, Poupon R. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J Rare Dis 2007 ; 2 : 29. 9. Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, et al. A multidrug resistance 3 gene mutation causing cholelithiasis, cholestasis of pregnancy, and adulthood biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003 ; 124 : 1037-42. 10. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet 2014 ; 46 : 326-8. 11. Zhou S, Hertel PM, Finegold MJ, et al. Hepatocellular carcinoma associated with tight-junction protein 2 deficiency. Hepatology 2015. 12. Chong CP, Mills PB, McClean P, et al. Bile acid-coa ligase deficiency a new inborn error of bile acid metabolism. J Inherit Metab Dis 2012 ; 35 : 521-30. 894

Les maladies cholestatiques genetiques 13. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology 2010 ; 51 : 1645-55. 14. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology 1997 ; 25 : 519-23. 15. Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, et al. Liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis: clinical and histopathological findings, outcome and impact on growth. Pediatr Transplant 2007 ; 11 : 634-40. 16. Englert C, Grabhorn E, Richter A, et al. Liver transplantation in children with progressive familial intrahepatic cholestasis. Transplantation 2007 ; 84 : 1361-3. 17. Hori T, Egawa H, Takada Y, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis: a single-center experience of living-donor liver transplantation during two decades in Japan. Clin Transplant 2011 ; 25 : 776-85. 18. Egawa H, Yorifuji T, Sumazaki R, et al. Intractable diarrhea after liver transplantation for Byler s disease: successful treatment with bile adsorptive resin. Liver Transpl 2002 ; 8 : 714-6. 19. Nicastro E, Stephenne X, Smets F, et al. Recovery of graft steatosis and protein-losing enteropathy after biliary diversion in a PFIC 1 liver transplanted child. Pediatr Transplant 2012 ; 16 : E177-182. 20. Maggiore G, Gonzales E, Sciveres M, et al. Relapsing features of bile salt export pump deficiency after liver transplantation in two patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol 2010 ; 53 : 981-6. 21. Kubitz R, Droge C, Kluge S, et al. Autoimmune BSEP disease: disease recurrence after liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Rev Allergy Immunol 2015 ; 48 : 273-84. 22. Gonzales E, Jacquemin E. Mutation specific drug therapy for progressive familial or benign recurrent intrahepatic cholestasis: a new tool in a near future? J Hepatol 2010 ; 53 : 385-7. 23. Gonzales E, Grosse B, Schuller B, et al. Targeted pharmacotherapy in progressive familiale intrahepatic cholestasis type 2: Evidence for improvement of cholestasis with 4-phenylbutyrate. Hepatology 2015 ; 62 : 558-66. 24. van der Woerd WL, van Mil SW, Stapelbroek JM, et al. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010 ; 24 : 541-53. 25. Beaudoin M, Feldmann G, Erlinger S, et al. Benign recurrent cholestasis. Digestion 1973 ; 9 : 49-65. 26. Marcellin P, Erlinger S. Benign recurrent cholestasis. Gastroenterol Clin Biol 1985 ; 9 : 679-84. 27. Schapiro RH, Isselbacher KJ. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. Clin Med (Northfield) 1963 ; 70 : 1321-6. 28. Summerskill WH, Walshe JM. Benign recurrent intrahepatic obstructive jaundice. Lancet 1959 ; 2 : 686-90. 29. Tygstrup N. Intermittent possibly familial intrahepatic cholestatic jaundice. Lancet 1960 ; 1 : 1171-2. 30. Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 546-51. 31. Tygstrup N, Steig BA, Juijn JA, et al. Recurrent familial intrahepatic cholestasis in the Faeroe Islands. Phenotypic heterogeneity but genetic homogeneity. Hepatology 1999 ; 29 : 506-8. 32. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, et al. Folding defects in P-type ATP 8B1 associated with hereditary cholestasis are ameliorated by 4-phenylbutyrate. Hepatology 2010 ; 51 : 286-96. 33. van Ooteghem NA, Klomp LW, van Berge-Henegouwen GP, et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis progressing to progressive familial intrahepatic cholestasis: low GGT cholestasis is a clinical continuum. J Hepatol 2002 ; 36 : 439-43. 34. Cancado EL, Leitao RM, Carrilho FJ, et al. Unexpected clinical remission of cholestasis after rifampicin therapy in patients with normal or slightly increased levels of gamma-glutamyl transpeptidase. Am J Gastroenterol 1998 ; 93 : 1510-7. 35. Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, et al. Nasobiliary drainage induces long-lasting remission in benign recurrent intrahepatic cholestasis. Hepatology 2006 ; 43 : 51-3. 895