L HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE (maladie par excès de fer) Définition : L hémochromatose héréditaire (HH) est une maladie due à une absorption excessive du fer alimentaire au niveau du duodénum. Cette hyperabsorption, due à une anomalie génétique, aboutit à une accumulation progressive de fer et à une destruction de tous les organes au cours de la vie : le foie, le pancréas, le cœur, les glandes endocrines, les articulations et la peau. C est la première maladie génétique en France (tableau 1). Elle atteint 1 Français sur 300, soit 200 000 patients en France, 2 200 000 en Europe, 2 000 000 aux USA. L anomalie génétique est la mutation du gène HFE1 en C282Y présente sur les deux chromosomes 6 ; elle représente 85% des HH. D autres mutations du gène HFE1 sont plus rares : H63D à l état homozygote, ou C282Y/H63D (double hétérozygotie). Cet article est surtout consacré à l HH liée au gène HFE1. Tableau 1 : Prévalence des maladies génétiques en France. Hémochromatose génétique HFE1 3/1 000 Hypercholestérolémie familiale 1/1 000 Mucoviscidose 1/3 500 Hypothyroïdie congénitale 1/4 000 Myopathie de Duchene 1/10 000 Phénylcétonurie 1/15 000 L HH est la maladie génétique la plus fréquente en France. Mécanisme de la surcharge en fer : Ces mutations génétiques sont responsables de la disparition de l hepcidine (hormone du fer) qui règle l absorption du fer au niveau du tube digestif. En effet, un sujet normal possède une réserve de 5 g de fer, répartis entre l hémoglobine des globules rouges, la myoglobine des muscles, le ferritine et l hémosidérine contenue dans le foie, la moelle osseuse (fig. 1). Tous les jours, 20 mg de fer sont apportés par l alimentation, mais seuls 1 à 2 mg sont absorbés grâce à l hepcidine, le reste est rejeté dans le tube digestif, la sueur, l urine. Ce fer absorbé est transporté par une protéine, la transferrine, chargée à 30% de sa capacité, jusqu à la moelle osseuse où il entre dans la composition de l hémoglobine. Sur ce fer de l hémoglobine se fixe l oxygène des poumons. Chez les patients atteints d HH, l absence d hepcidine du fait de l anomalie génétique, fait que 5 à 8 mg sont absorbés tous les jours. La transferrine transporte donc une plus grande quantité de fer (80 à 100%), on dit qu elle est saturée à 80-100%. Le fer absorbé en excès s accumule tous les jours un peu plus dans tous les organes (foie, pancréas, cœur, articulations ) et les détruit petit à petit. De ce fait, le taux de ferritine (qui représente le stock de fer) augmente au fur et à mesure et passe de 300 ng/ml à 1 000 ng/ml, puis 3 000, 5 000 avec l âge, ce qui correspond à une surcharge en fer de 1
10 à 40 g qu il faudra faire disparaître par des saignées. En effet, contrairement aux autres métalloïdes, le fer qui a pénétré dans l organisme ne ressort jamais. Il n y a pas de régulation du métabolisme du fer d où la maladie (fig. 2). 2
Le diagnostic de l HH : Il est évident que le mécanisme de la surcharge en fer étant élucidé, les signes cliniques seront d autant plus graves que le patient sera plus âgé, c est-à-dire qu il aura accumulé de grandes quantités de fer (30-40 g par exemple). Il faut donc faire un diagnostic précoce à l âge de 25-35 ans et non à 50-70 ans comme cela se voit, lorsque le fer aura détruit les organes. 1. Le diagnostic de l HH doit être fait à 25-35 ans chez un sujet trop jeune pour avoir : o De la fatigue permanente ou à l emporte-pièce o Des douleurs articulaires surtout des 2 e et 3 e doigts (poignée de main douloureuse) o Des troubles sexuels (de l érection, de la libido, aménorrhée) o Des troubles cardio-respiratoires au moindre effort o Une hypertransaminasémie ou une hyperglycémie Il faut demander trois tests biologiques : La saturation de la transferrine (à jeun). La ferritinémie (stock de fer). Le gène HFE1 si ces deux premiers tests sont anormaux. La saturation de la transferrine à 60, 80 et même 100% de fer est le super signe diagnostic à condition que l analyse soit faite à jeun. La ferritinémie est en général très élevée en fonction de la surcharge en fer (sauf chez la jeune femme réglée ou chez certains donneurs de sang réguliers). Il faut éliminer un état inflammatoire, des cancers, les cirrhoses, le syndrome polymétabolique Le fer sérique a peu d intérêt car son dosage est peu sensible et variable dans la journée. En fait, la certitude diagnostic est la découverte des mutations du gène HFE1 (C282Y, H63D). Le diagnostic établi, un bilan général est souhaitable, même à 25-35 ans. Il comprend : o L IRM pour apprécier la surcharge en fer du foie. La ponction biopsie du foie est abandonnée sauf s il s agit de cirrhose. o La recherche d un diabète sucré. o La recherche de lésions osseuses. o La recherche de lésions cardiaques. 2. Malheureusement le diagnostic d HH est fait à 50-70 ans, c est-à-dire à la phase de complications souvent irréversibles. La fatigue est devenue permanente, intense, obligeant à l arrêt de l activité professionnelle, à l invalidité et à l état dépressif. Les lésions ostéo-articulaires sont graves chez 2/3 des patients, très douloureuses, mimant une polyarthrite rhumatoïde avec des accès de synovite, ou de pseudo-goutte. A la radiologie, 3
on peut distinguer des aspects d arthropathie sous-chondrale, de chondrocalcinose, de déminéralisation osseuse. L ostéoporose s accroît en raison de la ménopause précoce. L atteinte hépatique est fréquente chez 95% des malades. Les transaminases peuvent être normales ou modérément élevées (moins de 2 fois la normale). Le diagnostic de cirrhose doit être envisagé lorsque la ferritine est supérieure à 1000 ng/ml, les plaquettes inférieures à 200x10 9 /l et les aspartate amino-transférases (ASAT) supérieures à 50 UI/l. L alcoolisme, parfois surajouté, multiplie par 9 la fréquence de la cirrhose. L hépatocarcinome survient dans 10% des cas sur cirrhose. Une surveillance tous les 6 mois par l alpha foeto-protéine et l échographie hépatique est recommandée. Le diabète sucré survient chez 40 à 60% des HH. Il est souvent insulino-nécessitant. La destruction des cellules β du pancréas par le fer, diminue la sécrétion d insuline de façon irréversible. L insulino-résistance due à la cirrhose hépatique aggrave encore le diabète. L atteinte cardiaque s observe chez 15% des malades. L importance du dépôt de fer dans le myocarde conditionne les manifestations cliniques depuis les troubles du rythme (fibrillation auriculaire, flutter ou fibrillation ventriculaire), jusqu à la cardiomyopathie dilatée avec insuffisance cardiaque. Une cardiomyopathie constrictive est parfois observée. La mélanodermie à ce stade est présente chez 90% des malades. L hyperpigmentation gris verdâtre est due à la stimulation de la mélanogenèse dans la couche basale de l épiderme par l hémosidérine. Il existe des déformations des ongles, une diminution de la pilosité, une finesse de la peau et des signes cutanés d insuffisance hépatique. Parmi les autres désordres endocriniens, l accumulation de fer dans l antéhypophyse diminue la sécrétion de FSH et LH avec comme conséquence un hypogonadisme. Chez l homme, l impuissance sexuelle et l atrophie testiculaire s associent à une diminution de la testostérone. Chez la femme, le déficit hormonal peut provoquer une ménopause précoce vers l âge de 40 ans. Il faut savoir que l hémochromatose HFE1 a une gravité variable (ou pénétrance), ce qui explique ses complications. Certains malades ont peu de complications (fatigue, douleurs articulaires), d autres associent plusieurs complications graves, décrites ci-dessus. Les raisons de cette extrême variabilité sont liées à des facteurs environnementaux favorisant l absorption du fer (tels que la vitamine C), des facteurs intercurrents (alcool, virus hépatotropes), des facteurs génétiques (autres gènes associés). La pénétrance est estimée entre 10 et 50% suivant les auteurs. Diagnostic différentiel Il faut distinguer l HH : 1. Des autres surcharges en fer héréditaires. On en connaît de plus en plus mais heureusement ce sont des formes très rares (2 à 3 %) que nous ne ferons que citer. Elles sont dues aux gènes de l hémojuvéline, de l hémojuvénile (formes juvéniles), du gène TFR2, de la ferroportine (formes adultes). 4
1. Les surcharges en fer acquises. a) Les maladies alcooliques du foie. La surcharge en fer a des causes multiples : déficit en transferrine, alcool, transfusions b) L hépatite chronique C. c) Le syndrome polymétabolique : s associe à un surpoids, une HTA, un diabète avec gros foie stéatosique ou cirrhose. Les saignées normalisent l hyperferritinémie. Maigrir et bouger sont obligatoires. d) La porphyrie cutanée tardive caractérisée par des bulles cutanées hémorragiques. Il s agit d une anomalie de l hémoglobine. Les saignées sont efficaces. e) Les maladies du sang, soit anémies hémolytiques qui libèrent le fer par lyse des globules rouges, soit insuffisance de production de la moelle osseuse qui oblige à transfuser, d où hyperferritinémie. L exjade est le médicament efficace. Le dépistage familial : La découverte d un cas d HH (probant) doit déclencher une enquête familiale chez ses frères, sœurs, enfants majeurs, parents. L enjeu est motivant : ce sont souvent des sujets jeunes qui n ont aucune manifestation clinique. Le diagnostic et le traitement si nécessaire leur donnent une espérance de vie normale. Certaines règles sont imposées : le malade suspect doit signer la recherche demandée par le médecin, seul le médecin recevra le résultat du test. Il ne peut avertir que le patient. Chez les ascendants, il vaut mieux prescrire un taux de saturation et de ferritine car les manifestations sont déjà présentes. Chez les frères, sœurs, le test génétique est fait d emblée avec les deux autres tests car on peut être porteur du gène sans avoir d hyperferritinémie. Seul le probant a le droit de contacter les membres de sa famille., mais des difficultés peuvent apparaître : mésentente familiale, problème de filiation, danger de porter à la connaissance des employeurs, ou assurances, banques, inquiétude pour la transmission aux petits-enfants. Dans ces cas faire le test au conjoint. Si négatif, les enfants seront hétérozygotes et n auront pas la maladie ; si positif, les surveiller l âge de 20-25 ans (saturation de la transferrine et ferritinémie). La Haute Autorité de Santé conseille vivement le dépistage familial (remboursé par la SS). (Tableau 1) 5
Tableau 1 : Seuls les homozygotes ( ) ont la maladie Le traitement : il est fondé sur les saignées. Appliqué depuis 1947, il est simple, efficace, bien toléré, peu coûteux. Il comporte deux phases : 1) Le traitement d attaque pour éliminer la surcharge en fer. Il consiste en général à pratiquer des saignées hebdomadaires de 400 à 500 ml en moyenne, durant 1 à 2 ans en fonction de la surcharge en fer. La soustraction des globules rouges, riches en fer, oblige l organisme à puiser dans les réserves de fer pour former de nouveaux érythrocytes. Chaque saignée permet de soustraire environ 200 à 250 mg de fer. La tolérance clinique est excellente. L efficacité du traitement déplétif sera évaluée par la surveillance de la ferritinémie et la tolérance biologique par le taux d hémoglobine qui doit rester supérieur à 11 g/dl. L objectif est d obtenir une ferritinémie 50 ng/ml. 2) Le traitement d entretien pour éviter la ré-accumulation du fer. Le traitement par saignées doit être poursuivi «à vie» pour maintenir la ferritinémie 50 ng/ml. L efficacité est d autant plus spectaculaire que le traitement est précoce (30-35 ans). L asthénie, la mélanodermie, les troubles cardiaques s atténuent et peuvent disparaître. En revanche, les douleurs articulaires et le diabète disparaissent plus difficilement lorsqu ils sont installés. 6
Les chélateurs du fer ne sont utilisés que dans les rares cas de contre-indications aux saignées (anémie associée en particulier). Il s agit de traitements astreignants, lourds et coûteux, dont les effets secondaires ne sont pas négligeables. L érythro-aphérèse, permet de prélever uniquement les globules rouges et d éliminer le fer qu ils contiennent. Ainsi, de 500 à 1000 mg de fer peuvent être éliminés à chaque séance. Ce traitement nécessite un appareillage complexe (séparateur de cellules) ce qui en restreint l accès et n est pas remboursé par la Sécurité Sociale. La découverte de l hepcidine, peptide impliqué dans la régulation de l absorption digestive du fer, constitue peut-être un espoir thérapeutique. Au stade de cirrhose décompensée, avec ou sans hépatocarcinome, la transplantation hépatique est le seul traitement effectif de l HH. Il n y a aucun régime alimentaire à suivre. Il faut éviter de prendre du fer ou de a vitamine C sous forme pharmaceutique. Il est recommandé de boire du thé. Conclusion : L hémochromatose héréditaire est une maladie grave dont le diagnostic précoce et le traitement par saignées permettent d éviter l évolution vers des complications irréversibles. Une meilleure connaissance des premiers signes d appel ou mieux, la réalisation systématique d un coefficient de saturation de la transferrine chez tous les sujets jeunes, permettrait ce diagnostic précoce et la prise en charge de la maladie. Pr Henri MICHEL ASSOCIATION HEMOCHROMATOSE FRANCE BP 57118 30912 NIMES CEDEX 2 Tél. : 04 66 64 52 22 Fax : 04 66 62 93 87 Site internet : www.hemochromatose.fr E-mail : contact@hemochromatose.fr 7