1 Rédigé par le Docteur Alain HERRERA (Hôpital Antoine Béclère, Clamart) NOUVELLES CIBLES DANS LES CANCERS GASTRO-INTESTINAUX D après la communication orale de J. Tabernero, WCGIC 2012
Caractéristiques acquises des cellules cancéreuses : Phénotypes tumoraux D après Hanahan & Weinberg, Cell 144, 2011 2
Inhibiteurs de l EGF Anticorps monoclonaux GA201 (RO5083945) Sym004 GlycoOptimized GT-MAB 5.2-GEX (Cetugex ) Ligands Transduction du signal 3
GA201: Anticorps monoclonal recombinant humain glycosylé Anti-EGFR - ADCC Etude de Phase I (NCT00721266) Effets indésirables les plus fréquents : toxicité cutanée (rash), réactions liées à la perfusion et hypomagnésémie Dose recommandée pour les études futures: 1 400 mg Réponses durables (SD, PR et CR) observées chez des patients lourdement prétraités. Etude de phase II randomisée en seconde ligne de traitement des CCRm (quelque soit le statut mutationnel KRAS, muté ou sauvage) en cours (NCT01326000) Paz-Ares L. et al, J Clin Oncol 2011 4
Sym004: Une nouvelle association d anticorps monoclonaux anti-egfr à action synergique Pedersen MW et al, Cancer Res 2010 5
EGFR et HER-3 Yarden & Sliwkowski, Nature Rev Mol Cell Biol 2001 6
HER-3 et cancer du colon HER3 a été associé à la résistance aux traitements par les agents ciblant les récepteurs EGF et HER2 dans le cancer du poumon non à petites cellules ainsi que dans le cancer du sein 1 HER3 est parfois muté dans le cancer colorectal, mais une augmentation de l ARN messager du récepteur HER3 ou de la protéine est le plus souvent détectée 2,3 ERBB3 a été identifié comme une cible potentielle pour le traitement des cancers du sein et du poumon non à petites cellules. Son rôle dans les mécanismes de résistance aux inhibiteurs du récepteur EGF est actuellement étudié 1,4 (1) Baselga & Swain, Nature Rev Cancer 2009 (2) Hu et al, J Biol Chem 2005 (3) Kountourakis et al, BMC Cancer 2006 (4) Kruser et al, ExpCell Res 2010 7
Les anticorps monoclonaux ciblant HER-3 U3-1287 AMG888 (phase I NCT00730470) MM-121 (phase I NCT00734305) MEHD7945A, anticorps monoclonal anti-egfr & HER3 (phase I NCT01207323) 8
MEHD7945A Anticorps monoclonal IgG1 Bloque les sites de fixation des récepteurs HER3 et EGF avec leurs ligands et les voies signalisations correspondantes: Kd (hu HER3) = 0,39 nm Kd (hu EGFR) = 1,9 nm Activité in vitro et in vivo plus large comparée aux anticorps monospécifiques Activité significative dans les cancers du colon, du poumon, du pancréas, du sein, des ovaires, de la tête et du cou Les données cliniques ont été rapportées à l ASCO 2012 Développement planifié dans le CCRm Kamath AV et al, Cancer Chemother Pharmacol 2012 Schaefer G et al. Cancer Cell 2011 Cervantes A et al, Hidalgo M et al. Proc ASCO 2012 9
La cascade de signalisation Wnt/b-catenine QUIESCENCE PROLIFERATION MIGRATION 10
Cancer du colon: génétique versus stade de progression 11
Petites molécules inhibant le signal oncogénique via Wnt/b-catenine 12
Angiogénèse: processus complexe de signalisation Ang: angiopoietin FGF: Fibroblast Growth Factor MMPs: Matrix MetalloProteinases TNF: Tumor Necrosis Factor VEGFR: VEGF receptor PIGF: Placental Growth Factor Acevedo et al, Cell Cycle 8:4, 580-588; 15 February 2009 13
Rôle des intégrines dans la pathogénèse tumorale Les av intégrines sont surexprimées dans les cellules endothéliales activées, les cellules tumorales 1-3 et les ostéocléastes et ostéoblastes 4-8 Les av integrines jouent un rôle direct dans : L angiogénèse tumorale, influençant directement la croissance de la tumeur La survie des cellules tumorales, influençant la progression de la tumeur (1) Putz E et al. Cancer Res 1999;59:241-8 (2) Nemeth JA et al. Clin Exp Metastasis 2003;20:413-20 (3) Zheng DQ et al. Cancer Res 1999;59:1655-64 (4) Wai P, Kug PC. J Surg Res 2004;121:228-41 (5) McHugh KP et al. J Clin Invest 2000;105:433-40 (6) McCabe NP et al. Oncogene 2007;26:6238-43 (7) Cheng SL et al. J Cellular Biol 2000;77:265-75 (8) Lal CF, Cheng SL. J Bone Mineral Res 2005;20:330-40 (9) http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/16/ab16821/integrinalpha-v-primary-antibodies-ab16821-3.jpg (accessed 13 july 2010) 14
αβ-integrines et angiogénèse Les cellules endothéliales activées dépendent d avβ3 et avβ5: Même si l angiogénèse est initiée par un VEFG 1-3 avβ3 induit un signal antiapoptotique /de survie aux cellules endothéliales angiogéniques activées in vivo 4,5 avβ3 et avβ5 ne semblent pas jouer de rôle significatif dans l angiogénèse physiologique 6 1. Folkman J. Semin Oncol 2003;29(suppl 16) :15-8 2. Brooks PC et al. Science 1994;264:569-71 3. Friedlander M. et al. Proc Nati Acad Sci USA 1996;93:9764-9 4. Brookfs PC et al. Cell 1994;79:1157-64 5. Stromblad S et al. J Clin Invest 1996;95:426-33 6. Reynolds LE et al. Nat Med 2002;8:27-34 7. Avraamides CJ et al. Nat Rev Cancer 2008;8:604-17 15
DI17E6 (EMD 525797) Nouvel inhibiteur des intégrines pan-αv Anticorps monoclonal de type IgG2 dirigé contre la sous-unité αv des intégrines, DI17E6 a le potentiel: D inhiber la croissance tumorale D inhiber l angiogénèse induite par la tumeur D inhiber la migration des cellules tumorales et la formation des métastases CCRm EMR 62242-004 (POSEIDON) (NCT01008475) Phase I/II Etude ouverte, randomisée (KRAS sauvage) Cetuximab + irinotecan +/- DI 17E6, 2 nde ligne Critère principal: survie sans progession 16
MEGF0444A (Anti-EGFL7) EGFL7 EGFL7 est une protéine de la matrice extracellulaire (MEC) des vaisseaux tumoraux qui aide à la survie des cellules endothéliales, en particulier en condition de stress Les protéines EGFL7 péri-vasculaires régulent la formation des vaisseaux sanguins EGFL7 persiste le long des vaisseaux sanguins tumoraux endommagés par les traitements antiangiogéniques; ceci peut protéger les cellules endothéliales survivantes et donc leur permettre de reconstruire de nouveaux vaisseaux Molécules candidates: Anticorps monoclonal anti- EGFL7(MEGF0444A) Bloque l interaction entre les cellules endothéliales et EGFL7 A démontré une activité anti-vasculaire et anti-angiogénique sélective des cellules tumorales. Inhibe la prolifération vasculaire tumorale après traitement par anti-vegf Etude de phase II randomisée dans le traitement de première ligne du CCRm, CONGO: FOLFOX + Bevacizumab +/- MEGF0444A (NCT01399684) 17
Les cascades de régulation de PI3K et ERK influencent la croissance et la survie cellulaire 18
Vemurafenib dans le CCRm BRAF mut V600E 19
L association EGFRi+BRAFi a une activité in vivo sur les CCRm BRAF V600E mutants Prahallad et al, Nature 2012 20
Conclusion L inhibition de la transduction du signal ne garantie pas une réponse tumorale: La présence de la cible et la dépendance par rapport à celle-ci Sa redondance Les interférences entre les différentes voies («cross talk») peuvent influencer celle-ci Nécessité de profils moléculaires et de sélection différents Intérêt des associations pour circonvenir les interactions entre différents mécanismes Nécessité d une évaluation séquentielle des cellules tumorales (tissu tumoral, ADN circulant, CTC ) 21