Evaluation de la réponse thérapeutique en TEP-TDM au 18 F-FDG dans les tumeurs solides

Evaluation de la réponse thérapeutique en TEP-TDM au 18 F-FDG dans les tumeurs solides PAUL SCHWARTZ GTR MÉDECINE NUCLÉAIRE 30 JUIN 2016 1

Introduction ENJEUX DE L IMAGERIE IMAGERIE MORPHOLOGIQUE IMAGERIE MÉTABOLIQUE 2

Introduction Enjeux de l imagerie en oncologie Pratique clinique : Bilan d extension Sélectionner des groupes pronostiques Adapter le traitement précocement Objectiver une guérison Evaluer la MR Initial Intermédiaire Fin de traitement 3

Introduction Enjeux de l imagerie en oncologie Pratique clinique : Bilan d extension Sélectionner des groupes pronostiques Adapter le traitement précocement Objectiver une guérison Evaluer la MR Initial Intermédiaire Fin de traitement Essais thérapeutiques phase III = marqueur de substitution pour prédire un effet sur la survie 3

Evaluation de la réponse morphologique en oncologie en imagerie Introduction Principaux critères : WHO (1979) RECIST 1.0 (2000) puis 1.1 (2009) mrecist (2010) CHOI (2004) Classement de la réponse : Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP) Maladie stable (MS) Maladie progressive (MP) bidimensionnel unidimensionnel + vivacité + densité 4

Limites de l évaluation morphologique Mesure uni/bidimensionnelle : perte d information Lésions non mesurables : épanchements, os Introduction Thérapies ciblées/cytostatiques : Stabilisation/peu d effet sur la taille Critères morphologiques moins adaptés Réponse parfois tardive 5

Imagerie métabolique par TEP au 18 F-FDG Objectiver et quantifier l effet biologique du traitement TRAITEMENT Introduction Altération métabolique Mort cellulaire TEP 18 F-FDG Réduction du volume tumoral Imagerie morphologique 6

Quelle analyse pour évaluer la réponse? Pratique clinique : Bilan d extension Sélectionner des groupes pronostiques Adapter le traitement précocement Objectiver une guérison Evaluer la MR Introduction 1. Quel biomarqueur prédictif de l efficacité thérapeutique? 2. Quel seuil pour distinguer de façon discriminative répondeurs et non répondeurs? Initial Intermédiaire Fin de traitement Qualitative Fixation : oui/non Intensité? Quantitative Pourcentage significatif de réponse? Qualitative +/- quantitative Fixation : oui/non Intensité/degré de réponse 7

Introduction Quel biomarqueur? SUV Information «image» Information «chiffrée» pertinente 8

Quel biomarqueur? Introduction Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose SSSSSS = CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC dd aaaaaaaaaaaaaaa ( MMMMMM mmmm ) AAAAAAAAAAAAAAA iiiiiiiiiiiiiii (MMMMMM) VVVVVVVVVVVV dddd pppppppppppppp (mmmm) 9

Quel biomarqueur? Introduction Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose SSSSSS = CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC dd aaaaaaaaaaaaaaa ( MMMMMM mmmm ) AAAAAAAAAAAAAAA iiiiiiiiiiiiiii (MMMMMM) VVVVVVVVVVVV dddd pppppppppppppp (mmmm) Qualité de l estimation SUV Patlak Modélisation compartimentale complète Complexité 9

Quel biomarqueur? Introduction Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose SSSSSS = CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC dd aaaaaaaaaaaaaaa ( MMMMMM mmmm ) AAAAAAAAAAAAAAA iiiiiiiiiiiiiii (MMMMMM) VVVVVVVVVVVV dddd pppppppppppppp (mmmm) Si 1L = 1kg Poids du patient (kg) 9

Quel biomarqueur? Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose Introduction SUVmean : SUV moyenne dans une région tracée manuellement SUV 40% : SUV moyenne dans une région tracée automatiquement à 40% de la valeur max SUVpeak (1 cm 3 ) SUVmax (1 voxel) SUV «normalisés» SUL : normalisation du poids à la masse maigre SUVbsa : normalisation à la surface corporelle Pas une SUV mais des SUV s 9

Quel biomarqueur? Introduction Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose SSSSSS = CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC dd aaaaaaaaaaaaaaa ( MMMMMM mmmm ) AAAAAAAAAAAAAAA iiiiiiiiiiiiiii (MMMMMM) VVVVVVVVVVVV dddd pppppppppppppp (mmmm) Poids du patient (kg) Volume métabolique = estimée du volume métaboliquement actif 9

Quel biomarqueur? Introduction Indices quantitatifs multiples : SUV = estimée du métabolisme du glucose SSSSSS = CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC dd aaaaaaaaaaaaaaa ( MMMMMM mmmm ) AAAAAAAAAAAAAAA iiiiiiiiiiiiiii (MMMMMM) VVVVVVVVVVVV dddd pppppppppppppp (mmmm) Poids du patient (kg) Volume métabolique = estimée du volume métaboliquement actif TLG = VM x SUV = estimée de la glycolyse totale de la lésion 9

Quel biomarqueur? Indices quantitatifs multiples : Le biomarqueur le plus performant dépend de l application Introduction Identification précoce de la réponse à la CT dans le CCR métastatique (n = 101) (Maisonobe et al., EJNMMI 2013) Identification précoce de la réponse à la CT néoadjuvante dans le cancer du sein localement avancé (n = 51) (Hatt et al., JNM 2013) SUV plus performant que le VM TLG et VM plus performants que la SUV 10

Introduction Quelle analyse? En pratique : RC : disparition de toute fixation d allure tumorale Visuel TEP 1 TEP 2 11

Quelle analyse? Introduction En pratique : RC : disparition de toute fixation d allure tumorale Progression : Apparition de nouvelles lésions Augmentation de l étendue et de l intensité des fixations Visuel Visuel Visuel, quantitatif 11

Quelle analyse? Introduction En pratique : RC : disparition de toute fixation d allure tumorale Progression : Apparition de nouvelles lésions Augmentation de l étendue et de l intensité des fixations Stabilité : Aucune modification d intensité Aucune modification de l étendue de fixation Visuel Visuel Visuel, quantitatif Visuel, quantitatif Visuel 11

Quelle analyse? Introduction En pratique : RC : disparition de toute fixation d allure tumorale Progression : Apparition de nouvelles lésions Augmentation de l étendue et de l intensité des fixations Stabilité : Aucune modification d intensité Aucune modification de l étendue de fixation Réponse partielle : Diminution de l étendue et de l intensité des fixations Visuel Visuel Visuel, quantitatif Visuel, quantitatif Visuel Visuel, quantitatif 11

Quelle analyse? Introduction En pratique : RC : disparition de toute fixation d allure tumorale Progression : Apparition de nouvelles lésions Augmentation de l étendue et de l intensité des fixations Stabilité : Aucune modification d intensité Aucune modification de l étendue de fixation Réponse partielle : Diminution de l étendue et de l intensité des fixations Visuel Visuel Visuel, quantitatif Visuel, quantitatif Visuel Visuel, quantitatif En pratique : analyse visuelle «image» SUVmax (simple et reproductible) = ordre de grandeur chiffré de l intensité de fixation 11

Introduction Facteurs affectant la quantification en TEP Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra 12

Facteurs affectant la quantification en TEP Introduction Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra Paramètres biologiques : Glycémie Obésité Artéfacts de mouvement Inflammation Taille de la lésion (effet de volume partiel) 12

Facteurs affectant la quantification en TEP Introduction Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra Paramètres biologiques : Glycémie Obésité Artéfacts de mouvement Inflammation Taille de la lésion (effet de volume partiel) Même concentration d activité dans chaque sphère 12

Facteurs affectant la quantification en TEP Introduction Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra Paramètres biologiques : Glycémie Obésité Artéfacts de mouvement Inflammation Taille de la lésion (effet de volume partiel) Paramètres physiques : Paramètres d acquisition (délai après injection, temps d acquisition par pas) Paramètres de reconstruction (taille matrice, filtres, nombre d itérations) Type de ROI 12

Facteurs affectant la quantification en TEP Introduction Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra Paramètres biologiques : Glycémie Obésité Artéfacts de mouvement Inflammation OSEM : 2 itérations, 8 sous ensembles Taille de la Filtre lésion gaussien (effet 8 de mm volume partiel) Paramètres physiques : SUVmax = 6,4 OSEM : 4 itérations, 16 sous ensembles Filtre gaussien 5 mm SUVmax = 8,6 Paramètres d acquisition (délai après injection, temps d acquisition par pas) Paramètres de reconstruction (taille matrice, filtres, nombre d itérations) Type de ROI 12

Facteurs affectant la quantification en TEP Introduction Paramètres techniques : Extravasation Synchronisation horloge calibrateur activité/tep Type de caméra Paramètres biologiques : Glycémie Obésité Artéfacts de mouvement Inflammation Taille de la lésion (effet de volume partiel) Paramètres physiques : Ordre de grandeur Mesure précise Paramètres d acquisition (délai après injection, temps d acquisition par pas) Paramètres de reconstruction (taille matrice, filtres, nombre d itérations) Type de ROI 12

Limites de l évaluation quantitative en TEP Introduction Nombreux facteurs de variation et d erreurs possibles en quantification TEP : Magnitude d erreur parfois supérieure au pourcentage de variation requis pour classer un patient en RC/RP/MS/MP Nécessité de standardiser au mieux les paramètres de réalisation de l examen et de mesure (UPICT JNM 2015, Boellaard JNM 2015, accréditation EARL ) 1. Pour assurer une mesure précise 2. Pour assurer la comparabilité d un examen à l autre 13

Limites de l évaluation quantitative en TEP Introduction Nombreux facteurs de variation et d erreurs possibles en quantification TEP : Magnitude d erreur parfois supérieure au pourcentage de variation requis pour classer un patient en RC/RP/MS/MP Nécessité de standardiser au mieux les paramètres de réalisation de l examen et de mesure (UPICT JNM 2015, Boellaard JNM 2015, accréditation EARL ) 1. Pour assurer une mesure précise 2. Pour assurer la comparabilité d un examen à l autre La standardisation ne doit pas se faire au détriment de la performance 13

Critères d évaluation de la réponse thérapeutique en TEP CRITÈRES DE L EORTC (YOUNG ET AL., EUR J CANC, 1999) CRITÈRES PERCIST 1. 0 (WAHL ET AL., JNM 2009) P ET E VALUATION R ESPONSE C RITERIA I N S OLID T UMORS 14

Critères de l EORTC (1999) : protocole Evaluation de la réponse : EORTC Préparation du patient : A jeun, hydratation Glycémie entre 0,7 et 1,3 g/l Fréquence des examens Initial : < 2 semaines avant traitement Intermédiaire/fin : > 1-2 semaines après chimio Acquisition : 50-70 min après injection Choix des volumes cibles : Zone forte activité Mesure activité max et moyenne : SUVbsa Donner une indication de la taille lésionnelle (EVP) 15

Critères de l EORTC (1999) : réponse Evaluation de la réponse : EORTC Critères d évaluation : ΔSUVbsa entre deux examens SSSSSSSSSSSS(%) = Plus grand diamètre de fixation SSSSSSSSSSSS TTT SSSSSSSSSSSS(TTT) SSSSSSSSSSSS(TTT) Définition de la réponse tumorale : xx 100 RC RP MS MP Fixation FDG égale à l intensité des tissus avoisinants Après 1 cycle : ΔSUV > -15%/-25% Plus d un cycle : ΔSUV > -25% -25% < ΔSUV < +25% Plus grand axe de fixation < 20% ΔSUV > +25% Plus grand axe de fixation > 20% Nouvelle lésion 16

Critères de l EORTC (1999) : limites Evaluation de la réponse : EORTC Nombreux paramètres mal définis Pas de définition de lésions cibles/non cibles Nombre de lésions à inclure? reproductibilité ΔSUV : entre deux lésions identiques? Ou entre les deux cibles les plus intenses? Critères de mesure : ROI? VOI? SUVmax? SUVmean? Nombreux paramètres mal définis Activité à injecter Critères de comparabilité entre deux examens précision 17

Critères PERCIST 1.0 (2009) Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 1. Protocole de réalisation de l examen 2. Vérification de la comparabilité des examens 3. Définition des lésions cibles/non cibles 4. Critères de réponse 18

Critères PERCIST 1.0 (2009) : protocole Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 Préparation du patient : Jeun 4-6h Glycémie < 2g/l TEP intermédiaire : activité équivalente +/- 20% Acquisition : Toujours la même machine TEP TEP initiale : 50-70 min après injection TEP intermédiaire : Au moins 50 min après injection +/- 15 min > 10 jours après fin de CT > 3 mois après fin de RT 19

Critères PERCIST 1.0 (2009) : comparabilité Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 Fixation comparable : SUL (foie) ou SUL (aorte) Mesure : VOI 3cm foie droit Ou VOI cylindrique 1cm x 2cm de haut (aorte thoracique descendante) 21

Critères PERCIST 1.0 (2009) : comparabilité Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 Fixation comparable : SUL (foie) ou SUL (aorte) Mesure : VOI 3cm foie droit Ou VOI cylindrique 1cm x 2cm de haut (aorte thoracique descendante) Ecart < 0,3 SUL ET < 20% : examens comparables ΔSULmean foie = + 12% + 0,2 unités SUL TEP 1 SULmean foie = 1,4 TEP 2 SULmean foie = 1,6 22

Critères PERCIST 1.0 (2009) : lésions cibles Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 5 lésions max (2 par organe max) Critères de mesure SUL peak (VOI avec pixel le plus chaud) Lésions les plus intenses Définition lésion mesurable : calcul seuil de référence Foie sain : SSSSSSSSSS rrrrrr = 1,5 xx SSSSSS ffffffff + 2 xx σ SSSSSSffffffff Foie pathologique : SSSSSSSSSS rrrrrr = 2 xx SSSSSS aaaaaaaaaa + 2 xx σ SSSSSSaaaaaaaaaa Lésion mesurable : SUL peak > Seuil ref 24

Critères PERCIST 1.0 (2009) : réponse Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 Critères d évaluation : ΔSUL peak (%) et valeur absolue entre les deux plus intenses (les tumeurs peuvent être différentes) SSSSSSSSSSSSSS(%) = TLG de la lésion la plus active SSSSSSSSSSSSSS TTT SSSSSSSSSSSSSS(TTT) SSSSSSSSSSSSSS(TTT) xx 100 26

Critères PERCIST 1.0 (2009) : réponse Définition de la réponse tumorale : Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 RC RP MS MP SUL peak < SUL ref ET fixation FDG égale à l intensité des tissus avoisinants Disparition des lésions non cibles ΔSUL peak > -30% ET > - 0,8 Ni RC, ni RP, ni MP ΔSUL peak > + 30% ET > + 0,8 Ou nouvelle lésion Ou ΔTLG > + 75% 27

Mr A., 55 ans TEP 2 16/06/16 Carcinome épidermoïde LIG localement avancé SULpeak = 5,7 1 ère ligne Gemzar- Carboplatine Evaluation précoce après 2 cures TEP 1 19/04/16 SULpeak = 11,9 28

Mr A., 55 ans TEP 2 16/06/16 Carcinome épidermoïde LIG localement avancé SULpeak = 5,7 1 ère ligne Gemzar- Carboplatine Evaluation précoce après 2 cures TEP 1 19/04/16 ΔSULpeak = -52% -6,2 unités SUL REPONSE PARTIELLE SULpeak = 11,9 28

Mr G., 79 ans Carcinome rénal métastatique traité par pazopanib depuis 3 ans Majoration des douleurs d épaule droite TEP-TDM à 8 mois d intervalle TEP 2 28/06/16 SULpeak = 10,9 TEP 1 03/11/15 SULpeak = 4,6 29

Mr G., 79 ans Carcinome rénal métastatique traité par pazopanib depuis 3 ans Majoration des douleurs d épaule droite TEP-TDM à 8 mois d intervalle TEP 2 28/06/16 SULpeak = 10,9 ΔSULpeak = +137% +6,3 unités SUL PROGRESSION TEP 1 03/11/15 SULpeak = 4,6 29

Critères PERCIST 1.0 (2009) : limites Evaluation de la réponse : PERCIST 1.0 Critères proposés à des fins exploratoires : Formaliser les données d acquisition et d évaluation TEP Dans le cadre des évaluations protocolaires Définition «arbitraire» des seuils Limité à l analyse de valeurs de SUV dans de petites régions 30

Conclusion 31

Conclusion Conclusion (1) En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation 32

Conclusion (1) En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Conclusion Ordre de grandeur 32

Conclusion (1) Conclusion En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Essais Ordre de grandeur Mesure précise 32

Conclusion (1) Conclusion En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Essais Ordre de grandeur Mesure précise Le choix et l utilisation d un biomarqueur (SUV s, TLG, VM ) n a de sens qu en fonction : 32

Conclusion (1) Conclusion En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Essais Ordre de grandeur Mesure précise Le choix et l utilisation d un biomarqueur (SUV s, TLG, VM ) n a de sens qu en fonction : De l application (caractérisation tumorale, évaluation de la réponse, type de tumeur, type de traitement ) 32

Conclusion (1) Conclusion En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Essais Ordre de grandeur Mesure précise Le choix et l utilisation d un biomarqueur (SUV s, TLG, VM ) n a de sens qu en fonction : De l application (caractérisation tumorale, évaluation de la réponse, type de tumeur, type de traitement ) De sa bonne compréhension, sa définition, et la connaissance de ses limites pour en extraire l information la plus pertinente 32

Conclusion (1) Conclusion En dépit de ses nombreuses limites (quantitatives) : TEP au 18 F-FDG = examen sensible et robuste! SUV = indice (relativement) simple et facile d utilisation Pratique clinique Essais Ordre de grandeur Mesure précise Le choix et l utilisation d un biomarqueur (SUV s, TLG, VM ) n a de sens qu en fonction : De l application (caractérisation tumorale, évaluation de la réponse, type de tumeur, type de traitement ) De sa bonne compréhension, sa définition, et la connaissance de ses limites pour en extraire l information la plus pertinente L imagerie seule ne résume pas le statut du patient! : Contexte clinique Lignes de traitements Effets secondaires 32

Conclusion (2) Conclusion Critères PERCIST 1.0 : Essais thérapeutiques Formalisent des modalités d acquisition TEP Pour assurer précision et reproductibilité des mesures Permettant une évaluation quantitative de la réponse Autres méthodes d analyse d image en cours d étude pour une caractérisation plus fine des tumeurs : Analyses de texture (El Naqa et al., Pattern Recognit, 2009, Hatt et al., EJNMMI, 2016) Imagerie paramétrique (Necib et al., JNM 2011) 33

Merci de votre attention! Analyse de texture Hatt et al., EJNMMI, 2016 Imagerie paramétrique Necib et al., JNM, 2013