Spécificités des prescriptions de chimiothérapie chez l adulte Séminaire MAS, CHUV, 12. Avril 2011 Dr Roger Stupp, PD & MER Service de Neurochirurgie CHUV & Service d Oncologie-Hématologie Hôpitaux Riviera-Chablais collaborateurs: Drs Leila Achtari & Khalil Zaman, CHUV-CePO
Trois modalités Chirurgie Traitement locale (& tissue pour le diagnostique Irradiation: Traitement locorégionale Chimothérapie (cytotoxique, hormones, immunothérapie) traitements systémiques, éliminent micrométastases à distance de la tumeur primaire
Quelques définition Traitement adjuvant: après résection de la tumeur. Donc un traitement complémentaire pour diminuer le risque de rechute Traitement neoadjuvant (syn: d induction Traitement de chimiothérapie avant un traitement définitif de chirurgie (ou de radiothérapie). Chimiothérapie ou traitement à visée curatif : par ex. lymphome, ca testiculaire palliatif : par ex. cancer métastatique objectif: qualité de vie > quantité de vie
Effet Dose - Réponse Optimal dose Log cell kill Fenêtre thérapeutique dose Threshold dose MTD: maximally tolerated dose (dose max. tolérée) DLT: dose limiting toxicity
Cycle cellulaire et chimiothérapies G2 M Taxanes Vincas Mitose: durée 1 h Agents alkylants G1 G0 S Antimétabolites Topoisomerase-inhib. Synthèse d ADN 10-130 h (moyenne: 17 h) G0 Dormant phase G1 Gap 1 S DNA synthesis G2 Gap 2 M Mitosis
Mesurer la Réponse Tumorale TUMOR RESPONSE CRITERIA WORLD HEALTH ORGANIZATION WHO WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment World Health Organization, 1979 Reporting Results of Cancer Treatment AB Miller et al. 1981 RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS RECIST New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors P Therasse, SG Arbuck, EA Eisenhauer, J Wanders, RS Kaplan, L Rubinstein, J Verweij, M Van Glabbeke, AT van Oosterom, MC Christian, SG Gwyther Journal of the National Cancer Institute 92: 205-216, 2000
WHO vs. RECIST LD WHO Mesure bidimensionnelle Réponse 50% RECIST Mesure Unidimensionnelle Réponse 30%
Combinaisons des Anticancéreux Éviter le développement de résistance Augmenter l efficacité du traitement Choix: Agents actifs pas de résistance croisé différentes toxicités Hypothèse de Goldie-Coldman
Principes de Chimiothérapie Différences entre la cellule tumorale et la cellule cancéreuse: Rapidité de croissance mortalité cellulaire tumorale > céllulle normale Antigènes spécifiques à la tumeur (ex. CD20) Métabolisme différent Enzymes spécifique à la tumeur (ex. activation Capécitabine)
Traitements Cycliques Intervalle déterminé par: Récupération des tissus/organes normaux de la toxicité, p. ex: moelle osseuse Régénération des tissus normaux plus rapides que des cellules cancéreux Pour certains agents: traitement continue supérieur, p. ex: antimetabolites (5-FU, Hydroxyurée, Ara-C)
Chimiothérapie vs traitements ciblés Ligands Receptors
Other TARGETS for therapy Traitements ciblés Ligands Receptors Markers Intracellular cascades
Other TARGETS for therapy Traitements ciblés Angiogenesis Ligands Receptors Markers Intracellular cascades Extracellular Matrix
VEGF Bevacizumab [Avastin ] Angiogenesis Other TARGETS for therapy Traitements ciblés Ligands Receptors Hormonotherapy HER-2 (Trastuzumab Herceptin ) Tyrosine kinases (TK-Inhibors) CD20 (Rituximab [Mabthera ]) Markers Intracellular cascades (Lapatinib [Tyverb ] Imatinib [Glivec ] Erlotinib [Tarceva ]) Plus d efficacité, moins de toxicité? Autres toxicités! Extracellular Matrix
Etudes en phase I Définir la meilleure manière d administration quotidien, 1 x par semaine, 1 x tout les 3 semaines La dose ( dose maximale tolérée) La tolérance et la toxicité Profil pharmacocinétique (activité anti-tumorale) Sélection de patients: hétérogène
Dosage des cytotoxiques Adapté individuellement selon poids et taille surface corporelle Métabolsime individuelle Grande variabilité du métabolisme et de la clairance de l agent cytotoxique Corrige partiellement l obésité Cave sur- mais aussi sous-dosage
The Body Surface Area (BSA) The Dubois & Dubois formula Du Bois & Du Bois. Arch Intern Med 1916:17:863 Mosteller formula Mosteller RD. Simplied calculation of BSA. NEJM 1987, 317:1098 Calculators available on internet, e.g. http://www.cato.eu/body-surface-area.html
Rules for dose calculation of cytotoxic chemotherapy 1. BSA-calculated dose is inaccurate. 2. Do not use extremes of BSA to calculate dose (e.g. <1.5 and >2.0). Cachexia or obesity both affect drug handling. 3. Use BSA as a means to learn the typical absolute dose range of drugs for a particular protocol (e.g. a typical doxorubicin dose is 80 to 120 mg, not 60 mg m 2 ). 4. Round the calculated dose liberally. 5. Always take parameters other than BSA into consideration when calculating dose. 6. Know how the drug is eliminated. Adjust the dose based on the appropriate tests of drug elimination e.g. serum creatinine, GFR, bilirubin, transaminases, or other specific tests of drug elimination as they become available (genotype, phenotype). 7. Check for other medications that may inhibit or enhance cytotoxic drug elimination 8. Check for other parameters that affect drug disposition e.g. serum albumin, presence of ascites, cachexia, obesity, performance status. 9. Check for other factors that affect normal tissue sensitivity that may require dose reduction e.g. prior chemotherapy and radiotherapy, performance status, cachexia. 10. Know that this dose will be incorrect in up to 40% of the time (overdose 10%, underdose 30%) 11. Measure a biological endpoint such as myelosuppression. Adjust the subsequent dose. 12. Always have your dose calculation checked by someone else e.g. pharmacist or nurse. Adapted from: Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002
Cytochrome P450: drug-drug interaction Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002
Définir la Sécurité Toxicité L efficacité Etudes en phase II Taux de réponse Intervalle jusqu a progression Temps de survie Sélection de patients: homogène
Etudes en phase III Études définitif pour établir un nouveau standard Comparaison avec un traitement de référence, en général par randomisations («tirage au sort») Statistique conservatif Se portent en général sur un grand nombre de malades Études effectués dans plusieurs centres, pays et continents Souvent deux études en parallèle
Randomisation et Statistique
Randomisation et Statistique
Pourquoi une randomisation? Stage Migration: «When the Okis left Oklahoma for California, the IQ was rising in both states» The Will-Rogers Phenomenon N Engl J Med 312:1604-1608, 1985 I II III IV I II III IV
Protocole protocole Protocole de recherche Document décrivant en détails le projet thérapeutique. Traitement pas ou que partiellement établi Investigation clinique ou clinico-pathologique Progrès (contrôle de qualité) Protocole, régime de chimiothérapie, Décrit un combinaison d agents de chimiothérapie (ou autre modalités thérap.) Schéma de combinaison d agent cytotoxique et autres précis
Étapes de développement d un protocole (-1-) Identifier une question pertinente Définir la méthodologie approprié Définir les critères d inclusion/exclusion Établir le collaborations nécessaires, financement, promoteur et assurance Écrire un protocole détaillé selon la réglementation en vigueur (GCP {good clinical practice} Revue par le collaborateurs et une commission scientifique
Étapes de développement d un protocole (-2-) Revue par le collaborateurs et une commission scientifique Revue et acceptation par une commission d éthique Revue et acceptation par les autorités nationales (CH: SwissMédic si utilisation de médicaments)
Acceptation par le patient Explication orale détaillé du projets Information écrite détaillé Temps de réflexion (obligatoire) 2ième (ou 3ième, ou 4ième) entretien, possibilité de poser des questions Signature du consentement éclairé par le patient et par son médecin Participation facultative, retrait possible à tout moment sans justification
Avantages / Désavantages Rigueur / Contrôle de qualité Revue de l attitude par des groupes d expert (au lieu de décision/proposition par un médecin seul à titre individuelle) Garantie que proposition se base sur le règles d art et développements le plus récents Information détaillé, oral et par écrit Moins de flexibilité (adhérence au protocole) Effets secondaires encore inconnues Efficacité pas ou que partiellement établi
Academia Qui conduit des essais? Investigateurs locaux Industrie Collaborations libre entre 2-3 centres académiques (par ex. Lausanne/Genève) Groupements collaboratif nationaux et internationaux SAKK (Groupe Suisse de recherche clinique contre le cancer {Schweiz. Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforsuchung}) EORTC (Organisation Européenne de recherche et traitement contre le cancer) POG (Pediatric Oncology Group) Industrie pharmaceutique
Academia Qui conduit des essais? Industrie
Cancer Trends 1950-2001
Évolution de la chimiothérapie adjuvante 1970s 1980s 1990s 2000s Avant les anthracyclines: 6x CMF (Bonadonna) Rechute -29% Avec Anthracyclines: Mortalité -21% 4x AC = CMF (NSABP B-15 et B-23) Régimes supérieurs avec anthracycline : 6x FEC (FR) CAF (SWOG 8897,INT0102 pr N0) CEF (MA-5) Anthracyclines +Taxanes: 4AC 4 TxL ou 3FEC 3TxT ou 4FEC 8 TxL hebdo ou 4A->4T->4C 6x TAC Dose dense (ER-) N+: Récidive -12% Mortalité -15% Récidive -17 à -32% Mortalité -6 à -28%
Chimiothérapies «standards» pour le cancer du sein: Coûts variables
Évolution de la survie: Cancer du sein métastatique
Développement de la chimiothérapie dans le cancer colorectal 5-FU 5-FU + Lv 5-FU + Lv + Irinotecan 11 23 39.4 Taux de réponse 5-FU + Lv + Oxaliplatine 5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab 58 45 5-FU 5-FU + Lv 5-FU + Lv + Irinotecan 5-FU + Lv + Oxaliplatine 5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab 7 Médiane de survie 12 14.5 15 20.3 Cetuximab
Soins de support & Antiemetiques
Cytostatiques: Potentiel Emétogène Cisplatin Dacarbazin Mechlorethamin Cyclophosphamid Carboplatin BCNU/CCNU (Car- Lomustin) Doxorubicin Daunorubicin Ifosfamid Ara-C Mitoxantrone Mitomycin C 5-Fluorouracil Methotrexat (<50 mg/m 2 ) Paclitaxel Docetaxel Etoposid (VP-16) Bleomycin Gemcitabine Vincristin, Vinblastin Vinorelbine Chlorambucil Platinol DTIC Mustargen Endoxan Paraplatin BCNU / CiNU Adriamycin Cerubidine Holoxan Cytosar, Alexan Novantron Mutamycin 5-FU Methotrexat Taxol Taxotere Vepesid Bleomycin Gemzar Oncovin, Velbe Navelbine Leukeran
Quel anti-émétique? Haldol Cocktail lytique Plitican Torécan Emend Temesta P r i m p é r a n Paspértin Kytril
5-HT 3 -Antag. Cytostatiques: Potentiel Emétogène nausées/vomissements tardifs: Cisplatine (Platinol) (haute dose de Cyclophosph. (Endoxan) > 1.5 g/m2) très émétogène: Doxorubicine, Epirubicine, Ifosfamide, HD-MTX, CCNU Metoclopramid pas de Prophylaxie peu - modérément: 5-FU, MTX, Mitoxantrone rarement émétogène: Bléomycine Etoposide = VP 16 (Vépésid) Vincas Melphalan (Alkeran)
Prophylaxie pour traitement de cisplatine Ondansétron 8 mg i.v. avant la chimiothérapie, après toutes les 12-h pendant 24-48 h Dexaméthasone 8-16 mg i.v. avant traitement, à répéter quotidiennement si nécessaire Métoclopramide 10-20 + mg en réserve toutes les 4-6 h ev. Lorazepam (Temesta par ex. expidet) 1-2 mg q 4 h. en 2ème réserve Attention: 5-HT 3 -Antagonistes obligatoires initialement en cas de nausées tardives pas plus efficaces que du Métoclopramide. Traitement recommandé: Dexaméthasone 4 mg 3 x jour p.o. Aprépitant (Emend )
Important! les nausées tardives dépendent du contrôle initial bonne protection initiale moins de nausées dans les cycles suivants moins de nausées anticipées bonne information du patient permet une base de confiance, patient sait comment se comporter toujours prescrire une médication de réserve (effet d assurance)
Chimothérapie orale: Compliance - Adherence
Evaluer l adhésion
Medication Event Monitoring System (MEMS ) Pilulier électronique Date et heure d ouverture Récolte de données et analyse via programme informatisé Représentation graphique du nombre de doses et des intervalles de prises Outil de prévention Outil de communication médecin-patient
Consultation d adhésion thérapeutique à la Pharmacie de la PMU Entretien motivationnel patient-pharmacien Pilulier électronique Rapport d adhésion thérapeutique Entretien individualisé, centré sur le patient et semistructuré Entretiens brefs, mais répétés Suivi à long terme Intervention cognitive, motivationnelle, comportementale et sociale Mesure objective et dynamique de l adhésion thérapeutique Affichage aidemémoire Visualisation et interprétation des données Feedback au patient Continuité des soins Gestion des données
Soutien structuré et interdisciplinaire d adhésion: Projet Onco 2 Assurer la continuité des soins Augmenter lasécurité du patient Garantir l efficacité du traitement Officines de Suisse romande (GE-VD-VS-FR) A la Pharmacie de la PMU Durée du projet: 2010-2012 Pour info: Dr Leila Achtari, CePO: leila.achtari@chuv.ch Marie Schneider, Pharmacienne, PMU: Marie.Schneider@