Ovaire. Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la

Ovaire Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), d Alsace (CAROL), de Bourgogne (ONCOBOURGOGNE), de Champagne-Ardenne (ONCOCHA) et de Franche-Comté (ONCOLIE), en tenant compte des recommandations nationales, et conformément aux données acquises de la science au 17 mai 2013. Généralités Ce référentiel concerne les tumeurs épithéliales malignes de l'ovaire. L'enregistrement de tous les dossiers de cancer de l'ovaire en RCP doit être systématique. Proposer une participation à des études de recherche clinique dans la mesure du possible. Les tumeurs rares de l'ovaire peuvent faire l'objet d'un enregistrement et/ou d'un avis de RCP grâce au site : www.ovaire-rare.org/. Les tumeurs de l'ovaire à la limite de la malignité seront prises en charge conformément aux recommandations du Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques (CTRG). Une consultation oncogénétique est indiquée chez les patientes de moins de 60 ans (Cf. référentiel Sein, partie oncogénétique). Ce référentiel régional est conforme aux recommandations de bonnes pratiques cliniques de l'institut National du Cancer (INCa) : guide ALD "Cancer de l'ovaire" publié en mars 2010 conjointement par la HAS et l'inca destinés aux médecins traitants. Ce guide explicite la prise en charge optimale et le parcours de soins d'un patient admis en ALD. Il s'accompagne de la liste des actes et prestations habituellement nécessités pour une prise en charge de qualité. recommandations INCa de prise en charge spécialisée des cancers gynécologiques : chirurgie prophylactique dans les cancers avec prédisposition génétique (août 2009) traitement chirurgical du cancer de l'ovaire (juin 2009) traitements adjuvants et de consolidation du cancer de l'ovaire (juin 2009). Accès au référentiel Tumeurs borderlines de l'ovaire. Page 1 sur 19

Anatomo-pathologie Classification des tumeurs de l'ovaire (OMS 2003) Tout compte-rendu anatomo-pathologique d'une tumeur de l'ovaire doit comporter les éléments descriptifs suivants : Macroscopie Description de tous les prélèvements adressés au laboratoire : cytologique : liquide péritonéal, ponction... histologique : péritonéaux, ganglionnaires, appendice... pièce d'ovariectomie ± salpingectomie ± hystérectomie ± annexe controlatérale. Description de la tumeur : taille, poids, aspect, végétations endo et/ou exokystiques, rupture capsulaire. Des prélèvements sont réalisés tous les centimètres dans la plus grande dimension de la pièce d'ovariectomie. Microscopie Etude de tous les prélèvements adressés au laboratoire. Description des principaux éléments morphologiques permettant de classer la tumeur selon le type histologique OMS ou Silverberg, en précisant le grade de différenciation. Conclusions Doivent figurer dans les conclusions du compte-rendu : le type histologique OMS et le grade de différenciation pour les tumeurs épithéliales de l'ovaire, grading selon l'oms ou Silverberg recommandé tous les éléments nécessaires au clinicien pour établir la classification FIGO (extension aux organes de voisinage, caractère invasif ou non des implants, nature du liquide péritonéal...) en cas de maladie inopérable, un maximum d'informations doivent être obtenues sur la cytologie (immunohistologie si possible) en cas de doute sur la résécabilité, il faut privilégier une cœlioscopie (approche médiane) pour compléter l'évaluation (Cf. Score de Fagotti). Page 2 sur 19

Classifications FIGO 2002 et TNM 2009 (7 ème édition) des tumeurs épithéliales de l'ovaire Catégorie T Catégorie N Catégorie M Stades FIGO Définition T1 N0 M0 Stade I Tumeur limitée aux ovaires (un ou les 2) tumeur limitée à un seul ovaire ; capsule intacte, sans tumeur à la T1a N0 M0 Stade I A surface de l'ovaire ; pas de cellules malignes dans le liquide d'ascite ou de lavage péritonéal tumeur limitée aux deux ovaires ; capsules intactes, sans tumeur T1b N0 M0 Stade I B à la surface de l'ovaire ; pas de cellules malignes dans le liquide d'ascite ou de lavage péritonéal tumeur limitée à 1 ou aux 2 ovaires, avec soit rupture capsulaire, T1c N0 M0 Stade I C soit tumeur à la surface des ovaires, soit cellules malignes présentes dans le liquide d'ascite ou de lavage péritonéal. T2 N0 M0 Stade II Tumeur intéressant 1 ou les 2 ovaires avec extension pelvienne T2a N0 M0 Stade II A extension et/ou greffes utérines et/ou tubaires ; pas de cellules malignes dans le liquide d'ascite ou le liquide de lavage péritonéal T2b N0 M0 Stade II B extension à d'autres organes pelviens ; pas de cellules malignes dans le liquide d'ascite ou le liquide de lavage péritonéal T2c N0 M0 Stade II C extension pelvienne (2a ou 2b) avec cellules malignes présentes dans le liquide d'ascite ou le liquide de lavage péritonéal Tumeur intéressant 1 ou les 2 ovaires, avec extension T3 et/ou N1 M0 Stade III péritonéale microscopiquement confirmée en dehors du petit bassin et/ou existence d'une atteinte ganglionnaire régionale T3a N0 M0 Stade III A métastases péritonéales microscopiques en dehors du petit bassin T3b N0 M0 Stade III B métastases péritonéales macroscopiques en dehors du petit bassin 2 cm dans leur plus grande dimension T3c et/ou N1 M0 Stade III C métastases péritonéales extra-pelviennes >2 cm dans leur plus grande dimension et/ou atteinte ganglionnaire régionale Tous T Tous N M1 Stade IV Métastases à distance (à l'exclusion des métastases péritonéales) Page 3 sur 19

Bilan diagnostique Conduite à tenir devant une tumeur ovarienne Page 4 sur 19

Bilan pré-chirurgical d'une tumeur ovarienne suspecte de malignité Tumeurs épithéliales : chirurgie La cœlioscopie exploratrice s'impose comme le meilleur outil pour l'évaluation de la résécabilité initiale, avec possibilité de calculer le score de Fagotti. Les orifices de trocard doivent être si possible placés sur la ligne médiane et réséqués lors de la cytoréduction. Le calcul de l'index de carcinose péritonéale (Peritoneal Cancer Index : PCI) de Sugarbaker est possible, mais ce dernier a été validé pour la laparotomie. L'utilisation de scores permet la réalisation d'un compte-rendu détaillé, essentiel pour la prise en charge thérapeutique. L'objectif de la chirurgie est la résection tumorale macroscopiquement complète. Les critères de non résécabilité sont : une carcinose péritonéale étendue d'emblée inextirpable plus de 3 segments digestifs atteints une carcinomatose diffuse du mésentère une atteinte majeure du hile hépatique et/ou du hile splénique. Pour les stades II à IV : la laparotomie exclusivement exploratrice devrait être évitée sauf en cas de situation d'urgence, de masse ovarienne symptomatique ou d'exploration cœlioscopique impossible en cas de doute sur la résécabilité, privilégier la voie cœlioscopique. Page 5 sur 19

Le traitement des formes initialement inopérables est abordé comme un cas particulier. La chimiothérapie intrapéritonéale n'est actuellement pas un standard en Europe (Cf. chapitre chimiothérapie). Scores d'évaluation L'utilisation d'un score d'évaluation de l'extension de la carcinose est recommandée : lors de la cœlioscopie d'évaluation : score de Fagotti : ce score, validé pour la cœlioscopie, décrit l'extension de la maladie tumorale en fonction de la présence des atteintes suivantes : atteinte massive du grand épipoon (atteinte de la grande courbure gastrique) carcinose péritonéale (carcinose extensive et/ou carcinose non résécable) carcinose diaphragmatique (infiltration du muscle et/ou nodules confluents sur plus de 50 % de la surface) rétraction mésentérique (atteinte de la racine du mésentère et/ou nodules infiltrant le mésentère et/ou atteinte non éligible à une destruction par coagulation) atteinte du tube digestif (atteinte nécessitant une résection digestive et/ou présence d'une miliaire carcinomateuse du grêle) infiltration de l'estomac métastases hépatiques. Chaque item est coté de 0 à 2. Le score total, pouvant varier de 0 à 14, est obtenu en additionnant le score pour chaque atteinte prise en compte (score=0 si atteinte absente, score=2 si atteinte présente). La chirurgie d'exérèse est incomplète chez 100 % des patientes dont le score est 8. lors de la laparotomie médiane avec pour objectif de faire l'exérèse complète : Peritoneal Cancer Index (PCI) de Sugarbaker (format PDF). Initialement conçu pour décrire l'extension de la carcinose des cancers digestifs lors de la laparotomie, ce score a été ensuite validé dans l'ovaire. Le score PCI est la somme des scores attribués à 13 régions abdomino-pelviennes (Cf. régions abdomino-pelviennes prises en compte pour le calcul du score PCI) : mesurer l'implant tumoral possédant le plus grand diamètre dans chaque région Page 6 sur 19

attribuer un score de 0 à 3 à chaque région selon la taille de l'implant tumoral additionner les scores des 13 régions pour obtenir le score total, pouvant varier de 0 à 39. Taille de la tumeur Score Tumeur absente ou non visible 0 Tumeur <0,5 cm 1 0,5 cm Tumeur 5,0 cm 2 Tumeur >5,0 cm ou confluente 3 Compte-rendu opératoire Le compte-rendu opératoire doit comporter : les antécédents utiles la description de la stratégie de traitement (chirurgie première ou d'intervalle après X cures) le score PCI de Sugarbaker d'évaluation de l'extension de la carcinomatose péritonéale la description des gestes réalisés le score CCR décrivant la taille du reliquat tumoral en fin d'intervention (taille du plus gros nodule) CC0 : pas de résidu CC1 : résidu 2,5 mm CC2 : 2,5 mm < résidu 2,5 cm CC3 : résidu >2,5 cm. Télécharger le compte-rendu standardisé de laparotomie "ovaires" (format PDF) Télécharger le compte-rendu de cœlioscopie (format PDF) Evaluation nutritionnelle pré-chirurgicale IMC : normal entre 18,5 et 25 kg/m² Pourcentage d'amaigrissement : formule : ((poids habituel - poids actuel)/poids habituel) 100 : un amaigrissement supérieur à 10 % traduit une dénutrition pour un amaigrissement >25 % : le pronostic vital est engagé. L'albumine : demi-vie de 21 jours (40< N< 45 g/l) <30 g/l= dénutrition sévère. Page 7 sur 19

La pré-albumine : demi-vie courte 48 heures : indicateur précoce 200< N< 400 mg/l <150 mg/l : dénutrition sévère. Stratification du risque nutritionnel (Grade Nutritionnel) GN1: patient non dénutri ET chirurgie non à risque élevé de morbidité ET pas de facteur de risque de dénutrition GN2 : patient non dénutri ET présence d au moins un facteur de risque de dénutrition OU chirurgie avec un risque élevé de morbidité GN3 : patient dénutri ET chirurgie non à risque élevé de morbidité GN4 : patient dénutri ET chirurgie avec un risque élevé de morbidité. Prise en charge diététique il est conseillé de proposer à tout patient de GN2 ou 3, une prise en charge nutritionnelle préopératoire : conseils diététiques et compléments nutritionnels (GN2) compléments nutritionnels, nutrition entérale ou parentérale (GN3). en postopératoire, il faut instaurer, dès les premières heures un support nutritionnel chez les patients dénutris (GN3-4) qu ils aient reçu ou non un support nutritionnel préopératoire. Références : Chambrier C, Sztark F, Société Francophone de nutrition clinique et métabolisme (SFNEP), Société française d anesthésie et réanimation (SFAR). Actualisation 2010 de la conférence de consensus de 1994 sur la «Nutrition artificielle périopératoire en chirurgie programmée de l'adulte» SFAR 2010. J Visc Surg. 2012 ;149:325-36. Meuric J, Besnard I. Nutrition chez le patient adulte atteint de cancer : quand doit-on proposer un conseil diététique personnalisé? Nutrition clinique et métabolisme 26;2012, 197-218. Page 8 sur 19

Analgésie péri-opératoire Dans le cadre de la prise en charge des cancers de l ovaire, intérêt de la mise en place d'une péridurale préopératoire pour assurer l analgésie postopératoire en diminuant le recours aux morphiniques. Arbre décisionnel L'arbre ci-dessous concerne la chirurgie des tumeurs épithéliales de l'ovaire : *Femme jeune désireuse de grossesse : discussion collégiale avec le service d'obstétrique et de procréation médicalement assistée. Page 9 sur 19

Tumeurs épithéliales : chimiothérapie Chimiothérapie lors de la prise en charge initiale Le schéma recommandé associe le carboplatine (AUC 5) au paclitaxel 175 mg/m², administré toutes les 3 semaines pour 6 cures, et au bévacizumab. Chimiothérapie pour maladie localement évoluée ou métastatique Le bévacizumab a obtenu une AMM pour le traitement en 1 ère ligne du cancer de l ovaire, sur les résultats des études pivots GOG-0218 et ICON7 : «bévacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de 1 ère ligne des stades avancés (stades FIGO IIIB, IIIC et IV) du cancer épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Le bévacizumab, est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse. Le bévacizumab est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu à 6 cycles de traitement, suivis de bévacizumab en monothérapie en continu jusqu à progression de la maladie ou jusqu à 15 mois maximum ou jusqu à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier» [1] [2]. Une étude japonaise récente a montré une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale à 3 ans [3] en administrant le paclitaxel sous forme hebdomadaire (80 mg/m²/semaine). Chez des patients fragiles, un schéma associant carboplatine hebdomadaire (AUC2) au paclitaxel hebdomadaire peut aussi être proposé. Il n y a pas, à ce jour, de données permettant d associer du bévacizumab à l administration d une chimiothérapie néo-adjuvante. Après la chirurgie d intervalle, c est une décision de RCP, en fonction du risque (anastomoses, antécédent de thrombose ou d hémorragie) et du résidu à la fin de la chirurgie d intervalle, qui fera retenir ou non l indication de l adjonction de bévacizumab à la chimiothérapie (Cf. recommandations de Saint Paul de Vence). Trois études randomisées ont démontré une amélioration significative de la survie globale grâce à une chimiothérapie intrapéritonéale par rapport à une chimiothérapie classique par voie intra-veineuse ( [4], [5], [6] ). Ces résultats ont été obtenus, au prix d'une importante toxicité, dans des équipes entraînées. La chimiothérapie intrapéritonéale n est pas recommandée en dehors d une étude clinique. Références: 1. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 ;365:2484-96. Page 10 sur 19

2. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 ;365:2473-83. 3. Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial Lancet. 2009; 374(9698): 1331-8. Epub 2009 Sep 18. 4. Markman M et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group J Clin Oncol. 2001; 19:1001-7. 5. Alberts DS et al. Intraperitoneal Cisplatin plus Intravenous Cyclophosphamide versus Intravenous Cisplatin plus Intravenous Cyclophosphamide for Stage III Ovarian Cancer. N Eng J Med 1996, 335: 1950-5. 6. Armstrong D et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer N Engl J Med. 2006; 354: 34-43. Page 11 sur 19

Chimiothérapie des rechutes Le schéma thérapeutique est adapté selon la situation : selon les recommandations de Saint Paul de Vence (2012). Platine résistante / réfractaire (rechute <6 mois ou progression sous traitement) Platine partiellement sensible (rechute 6-12 mois) Platine sensible (rechute >12 mois) = Monochimiothérapie Options de traitement d'efficacité prouvée et équivalente : doxorubicine liposomale pégylée paclitaxel hebdomadaire topotecan (schéma 5j/3 semaines + efficace et + toxique qu'hebdomadaire) gemcitabine Ascite réfractaire : catumaxomab (REMOVAB ) = Association Options de traitement : Standard carboplatine + gemcitabine + bévacizumab carboplatine + doxorubicine liposomale pégylée Trabectedine + doxorubicine liposomale pégylée = Association à base de platine Options de traitement : Standard : carboplatine + gemcitabine + bévacizumab carboplatine + doxorubicine liposomale pégylée Alternatives carboplatine + paclitaxel carboplatine + gemcitabine Cytotoxiques avec une certaine efficacité en rechute précoce (mais non comparés à un produit de référence) : vépéside, altrétamine, capécitabine, pémétrexed, trabectedine, camptotécine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, vinorelbine Si allergie au carboplatine cisplatine + paclitaxel cisplatine + gemcitabine doxorubicine liposomale pégylée + trabectedine L étude OCEANS (phase III randomisée en double aveugle) a évalué l apport du bévacizumab à des chimiothérapies chez des patientes en rechute, sensibles aux sels de platine et a permis de valider une nouvelle indication du bévacizumab : le Page 12 sur 19

bévacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d un cancer épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d autres inhibiteurs du VEGF ou d autres agents ciblant le récepteur du VEGF. Le bévacizumab est administré en association au carboplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles, et jusqu à 10 cycles, suivis du bévacizumab en monothérapie continu jusqu à progression de la maladie. Le bévacizumab est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intra-veineuse. [1] L étude AURELIA (phase III randomisée) a testé l apport du bévacizumab à une monochimiothérapie conventionnelle chez des patientes considérées comme résistantes au platine (intervalle libre de moins de 6 mois). Cette étude montre un bénéfice significatif en survie sans progression et une augmentation significative du taux de réponse objective. Une extension de l AMM est en attente. [2] Références: 1. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012 ;30:2039-45. 2. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, Reuss A et al. AURELIA: A randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002). Page 13 sur 19

Traitement complémentaire des cancers épithéliaux de l'ovaire La participation aux essais cliniques est à privilégier. Le traitement complémentaire doit être envisagé le plus rapidement possible après la chirurgie (4 à 6 semaines). Tumeurs de stades IA, IB, IC ou IIA Tumeurs de stade IIB, IIC, III ou IV Patientes inopérables d'emblée Page 14 sur 19

Bilan d'évaluation Il est réalisé éventuellement en cours de traitement et de façon systématique en fin de traitement complémentaire des cancers épithéliaux de l'ovaire. Tumeurs ovariennes à la limite de la malignité Elles sont abordées dans les recommandations de l'observatoire Francophone des Tumeurs Malignes Rares Gynécologiques, provenant du site www.ovairerare.org/. Cas particulier : femme jeune désireuse de grossesse : discussion collégiale avec le service d'obstétrique et procréation médicale assistée chirurgie conservatrice pas de traitement complémentaire. Tumeurs épithéliales : progression tumorale Page 15 sur 19

Tumeurs épithéliales : surveillance Les modalités de la surveillance post-thérapeutique d une tumeur épithéliale maligne de l ovaire en rémission complète après traitement initial ne sont pas clairement définies. La surveillance sera adaptée en fonction du risque histologique et du risque de récidive. En l'état actuel des connaissances, une surveillance comportant un dosage régulier du marqueur CA 125 ne permet pas d'améliorer la survie [1]. Toutefois, un examen clinique tous les 4 à 6 mois les cinq premières années, éventuellement complété par un dosage du marqueur CA 125 si initialement élevé et par une imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou TEP Scan selon imagerie initiale) peut être proposé. La réalisation d une mammographie annuelle est préconisée. Une hormonothérapie substitutive œstroprogestative, à la dose minimale active et si la patiente est symptomatique, peut être proposée en l absence de contre-indication et de mutation BRCA1-BRCA2. Référence : 1. Rustin GJ, van der Burg ME, Griffin CL, Guthrie D et al. Non platinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer: results of Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010 Oct 2;376:1155-63.. Essais cliniques Voir aussi le registre des essais cliniques de l'inca Essais cliniques ouverts BOOST : essai de phase 3, randomisé, évaluant la durée optimale de traitement en première ligne du bévacizumab en association avec carboplatine et paclitaxel chez des patientes ayant un cancer épithélial de l ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif. Etablissements ouverts en Lorraine : Polyclinique de Gentilly (Nancy), Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandœuvre-lès-Nancy). Etablissement ouvert en Bourgogne : Centre d'oncologie et de radiothérapie du parc (Dijon). Etablissement ouvert en Franche-Comté : CHRU de Besançon. Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). Etablissements ouverts en Alsace : Clinique Saint Anne (Strasbourg), HU de Strasbourg, Centre Paul Strauss (Strasbourg). Page 16 sur 19

CARACO : essai de phase 3 comparant l absence de lymphadénectomie à une lymphadénectomie pelvienne et aortico-cave, chez des patientes ayant un cancer de l ovaire avancé. Etablissement ouvert en Bourgogne : Centre GF Leclerc (Dijon). Etablissement ouvert en Alsace : Centre Paul Strauss (Strasbourg). CHIPOR : essai de phase 3, randomisé, évaluant l efficacité de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP), chez des patientes ayant un cancer de l ovaire en récidive. Etablissement ouvert en Bourgogne : Centre GF Leclerc (Dijon). Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandœuvre-lès-Nancy). Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). Etablissement ouvert en Alsace : HU de Strasbourg. CHIVA : essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, évaluant l efficacité du nintedanib, en association avec une première ligne de chimiothérapie et chirurgie d intervalle, chez des patientes ayant un cancer de l ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine. Etablissements ouverts en Lorraine : Polyclinique de Gentilly (Nancy), Institut de Cancérologie de Lorraine(Vandœuvre-lès-Nancy). Etablissement ouvert en Bourgogne : Centre GF Leclerc (Dijon). Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). Etablissement ouvert en Alsace : HU de Strasbourg. DESKTOP III : essai de phase 3, randomisé comparant l efficacité d une chimiothérapie associée ou non à une chirurgie de cyto-réduction maximale, chez des patientes ayant un cancer de l ovaire en rechute, sensible aux sels de platine. Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). ENCOURAGE : étude non interventionnelle sur l utilisation du bévacizumab chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif traitées en première ligne thérapeutique (cohorte). Etablissements ouverts en Lorraine : Polyclinique de Gentilly (Nancy), Clinique Claude Bernard (Metz). Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). Etablissement ouvert en Bourgogne : CH d'auxerre, CH de Sens. Page 17 sur 19

PENELOPE (M028113) : étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, en deux parties, évaluant l efficacité et la tolérance du pertuzumab associé à une chimiothérapie standard versus une chimiothérapie standard plus placebo chez des femmes présentant un cancer épithélial de l ovaire en récidive et résistant aux sels de platines, de faible expression en ARNm HER3. Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandœuvre-lès-Nancy). ROBO GYN : essai de phase 3 randomisé, comparant la tolérance de la cœlioscopie standard à la cœlioscopie robot-assisté chez des patientes ayant un cancer gynécologique. Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandœuvre-lès-Nancy). SYMPTOM BENEFIT : évaluation du lénalidomide dans le cancer de l'ovaire en rechute tardive (>6 mois) : en monothérapie chez des patientes asymptomatiques avec une élévation du taux de CA 125 (phase II) ; puis en association avec du carboplatine et de la doxorubicine liposomale pégylée (phase "La chimiothérapie palliative améliore t-elle les symptômes chez les patientes présentant un cancer de l ovaire en rechute? Mesure de l évolution des symptômes et de la réponse tumorale pour évaluer le bénéfice de la chimiothérapie palliative chez les femmes présentant un cancer de l ovaire résistant ou réfractaire aux sels de platine ou les femmes débutant une troisième ligne de chimiothérapie". Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandœuvre-lès-Nancy), Polyclinique de Gentilly (Nancy), Clinique Claude Bernard (Metz), Hôpital Emile Durkheim (Epinal). Etablissement ouvert en Champagne-Ardenne : Institut Jean Godinot (Reims). Page 18 sur 19

Informations pour les patientes Pour les patientes et leurs proches, des informations sont disponibles sur le site de l'institut National du Cancer, notamment dans le cadre des Guides cancer info. Ce programme est mené par l'inca, en partenariat avec la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, la Ligue nationale contre le cancer, la Fédération Hospitalière de France, la Fédération Nationale de Cancérologie des Centres Hospitaliers Régionaux et Universitaires, la Fédération française de Cancérologie des Centres Hospitaliers Généraux, l'union Nationale Hospitalière Privée en Cancérologie et la participation de nombreuses sociétés savantes. Accès au site de l'inca : Guides cancer info Un guide est également accessible sur le site de la Ligue Contre le Cancer. Page 19 sur 19

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire Suspicion tumeur maligne de l ovaire dite rare Bilan Anamnèse Examen clinique Examens biologiques : AFP, HCG, LDH, CA 19.9, CA 125, Oestradiol, Inhibine B, NSE, AMH Scanner TAP +/- cérébral (si maladie métastatique) Chirurgie de diagnostic + cytologie du liquide péritonéal + prévoir examen extemporané + relecture des lames histologiques + congélation tumorale Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire de type séreux Tumeur frontière de l ovaire chez une femme < 40 ans stade I macroscopique Diagnostiquée lors de l intervention (extemporané) Non diagnostiquée lors de l intervention 1 Traitement conservateur: A. si tumeur unilatérale: annexectomie unilatérale si annexe controlatérale saine. Kystectomie en cas d ovaire unique B. si tumeur bilatérale: modalités du traitement conservateur dépend de la taille des lésions (annexectomie unilatérale et kystectomie controlatérale ou kystectomie bilatérale) 2. Si trai teme nt c onse rva teur d une par tie d un ova ire i mposs ible (atteinte ovarienne importante imposant une annexectomie bilatérale ou unilatérale sur ovaire unique): a. conservation de l utérus +/- b. cryopréservation ovarienne (si < 35 ans) 3. Stadification péritonéale (cytologie péritonéale, omentectomie, biopsies péritonéales multiples) 4. Pas de chirurgie ganglionnaire 5. Traitement coelioscopique complet possible si pas de rupture de la lésion et ensachage des pièces Pas d indication à un traitement adjuvant -Si: 1. absence de composante micropapillaire et 2. exploration péritonéale normale lors de la première chirurgie: pas de restadification -- Dans les autres cas: restadification péritonéale (+/- annexectomie homolatérale si il n y a eu qu une kystectomie) -Voie d abord coelioscopique à privilégier Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire de type séreux Tumeur frontière de l ovaire chez une femme > 40 ans stade I macroscopique Diagnostiquée lors de l intervention (extemporané) Non diagnostiquée lors de l intervention et préservation d au moins un ovaire - Option 1 (à privilégier): Annexectomie bilatérale (ou unilatérale si ovaire unique) - Option 2: Annexectomie unilatérale en cas de tumeur unilatérale -Hystérectomie discutée - Stadification péritonéale - Pas de chirurgie ganglionnaire - Traitement coelioscopique complet possible si pas de rupture de la lésion et ensachage des pièces 2 options à discuter avec la patiente: - Option 1 (à privilégier): complément pour annexectomie bilatérale et stadification péritonéale -- Option 2: surveillance simple (mais ne peut se discuter qu en l absence de micropapillaire) -Voie d abord coelioscopique à privilégier pour ce complément chirurgical Pas d indication à un traitement adjuvant Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire de type séreux Tumeur frontière de l ovaire chez une femme de stade II ou III Chirurgie avec gestes suivants: -Résection de tous les implants péritonéaux visibles (si techniquement faisable) -Omentectomie infragastrique ou infracolique en fonction de la localisation des implants - Adénectomie sélective ou curage si adénomégalie* -Traitement coelioscopique possible mais à discuter au cas par cas -- Chez une femme < 40 ans: traitement conservateur de l utérus et de l ovaire possible (en l absence d implants majeurs sur la séreuse utérine et sur l ovaire préservé) Implants péritonéaux noninvasifs Implants péritonéaux invasifs -Pas d indication à un traitement adjuvant - Traitement conservateur possible - Second-look peut se discuter (en cas de résidu péritonéal initial) * en cas d atteinte ganglionnaire, la prise en charge thérapeutique se discute au cas par cas en fonction de la morphologie des ganglions atteints - A priori indication à une chimiothérapie adjuvante (identique à celui des tumeurs épithéliales malignes) -Pas de traitement conservateur (totalisation de l ovaire restant après traitement adjuvant) - Second-look peut se discuter (en cas de résidu péritonéal initial) Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire de type mucineux Tumeur mucineuse de l ovaire Traitement identique aux tumeurs séreuses avec en plus: 1. Appendicectomie systématique (en cas de tumeur de type intestinal) 2. En cas de traitement conservateur, privilégier l annexectomie à la kystectomie (si annexe controlatérale présente et normale) 3. Indication à une chirurgie de restadification péritonéale (si non réalisée initialement) en cas de composante de carcinome intra-épithélial associé 4. Indication voie d abord laparotomique plus large car tumeur volumineuse 5. En cas de tumeur bilatérale: bilan digestif (coloscopie et fibro gastrique et échoendoscopie haute) 6. En cas d atteinte péritonéale, discuter le cas avec un pathologiste référent car situation rare 7. Si pseudomyxome péritonéal associé, discuter résection péritonéale complète et CHIP Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Prise en charge des tumeurs frontières de l ovaire Surveillance après traitement Surveillance Année 1-3 de 4 à 5 ans > 5 ans Examen clinique, Biologie (marqueurs) / 3 mois / 6 mois / an Echographie pelvienne et abdo* / 3 mois / 6 mois / an TDM abdomino-pelvien** / 6 mois / 12 mois / an * en cas de traitement conservateur ** en cas de stade avancé Centre de Référence des Tumeurs Rares Gynécologiques janvier 2010

Classification des tumeurs de l ovaire (d après OMS 2003) Tumeurs épithéliales Elles représentent la majorité des tumeurs primitives de l ovaire (55 % des tumeurs ovariennes et 80 à 87 % des tumeurs malignes de l ovaire). Séreuses Mucineuses Endométrioïdes A cellules claires A cellules transitionnelles Epithéliales mixtes Indifférenciées. Pour chacune de ces catégories, il existe des tumeurs bénignes, malignes et bordeline (à malignité limite). Tumeurs germinales Elles représentent 30 % des tumeurs primitives de l ovaire dont 95 % sont des tératomes matures (kystes dermoïdes). Tératomes Pluritissulaires matures immatures Monotissulaires Struma ovarii (goître ovarien) Tumeurs carcinoïdes Tumeurs neuroectodermiques Tumeurs non tératomateuses Dysgerminome Tumeur vitelline Carcinome embryonnaire Choriocarcinome non gestationnel Polyembryome Tumeurs germinales mixtes

Tumeurs du stroma gonadique et des cordons sexuels et tumeurs stéroïdes Elles représentent 8 % des tumeurs primitives de l ovaire. Tumeurs du stroma gonadique Fibrome Thécome Fibrosarcome Tumeur stromale avec composante mineure des cordons sexuels Tumeur stromale sclérosante Tumeur stromale à cellules en bague à chaton Tumeurs des cordons sexuels Tumeur à cellules de la granulosa Type adulte Type juvénile annelés Tumeur à cellules de Sertoli Leydig Tumeur à cellules de Sertoli Tumeur du stroma gonadique et des cordons sexuels de type mixte et formes indifférenciées Gynandroblastome Tumeur à cellules de Sertoli avec tubes Tumeur des cordons sexuels indifférenciée Tumeurs à cellules stéroïdes Lutéome stromal Tumeurs à cellules de Leydig Tumeurs à cellules stéroïdes Tumeurs mixtes des cordons sexuels et germinales Gonadoblastome Tumeur mixte des cordons sexuels et des cellules germinales Tumeurs du rete ovarii Adénome Adénocarcinome Autres Carcinome à petites cellules Carcinome neuroendocrine à grandes cellules Carcinome hépatoïde Carcinome adénoïde kystique

FATWO (tumeur Wolffienne) Paragangliome Myxome Lymphomes Tumeurs conjonctives Tumeurs secondaires Elles représentent 6 à 10 % des tumeurs de l ovaire. Document élaboré à partir :. Classification OMS 2003 des tumeurs de l ovaire.. Bulletin de l Académie Internationale de Pathologie (Division Française) n 43 - Juin 2006

L Index de Carcinose Péritonéale Origine (2 4) : (PCI) de Sugarbaker Initialement conçu pour décrire l extension de la carcinose des cancers digestifs lors de la laparotomie, ce score a ensuite été validé dans l ovaire En pratique (2 4) : Le score PCI est la somme des scores attribués à 13 régions abdomino pelviennes Mesurer l implant tumoral possédant le plus grand diamètre dans chaque région Attribuer un score de 0 à 3 à chaque région selon la taille de l implant tumoral Additionner les scores des 13 régions pour obtenir le score total, pouvant varier de 0 à 39 Taille de la tumeur (3) Score Tumeur absente ou non visible 0 Tumeur < 0,5 cm 1 0,5 cm tumeur 5,0 cm 2 Tumeur > 5,0 cm ou confluence 3 1. Sugarbaker. 1995 ; 2. Chéreau. 2010 ; 3. Tentes. 2003 ; 4. Chéreau. 2009.

Régions abdomino pelviennes prises en compte pour le calcul du score PCI (1,2) 0 Central Incision médiane, grand épiploon, côlon transverse 1 Hypochondre droit Glisson du lobe droit, péritoine diaphragmatique de la coupole droite, espace rétro hépatique droit 2 Épigastre Graisse épigastrique, lobe gauche du foie, petit épiploon, ligament falciforme 3 Hypochondre gauche Péritoine diaphragmatique de la coupole gauche, rate, queue du pancréas, faces antérieure et postérieure de l estomac 4 Flanc gauche Côlon gauche, gouttière pariéto colique gauche 5 Fosse iliaque Côlon sigmoïde, paroi pelvienne gauche en dehors du gauche sigmoïde 6 Pelvis Utérus, trompes, ovaires, vessie, cul de sac de Douglas, recto sigmoïde 7 Fosse iliaque droite Paroi pelvienne droite, cæcum, appendice 8 Flanc droit Côlon ascendant, paroi pelvienne et abdominale droite 1. Sugarbaker. 1995 ; 2. Chéreau. 2010. 9 quadrants abdomino pelviens numérotés de 0 à 8 dans le sens des aiguilles d une montre en partant de la zone contenant le nombril 4 segments de l intestin grêle

NOM, PRENOM : DATE DE NAISSANCE : DATE D INTERVENTION : CHIRURGIEN : STADE FIGO PRE OPERATOIRE : CA 125 PRE OPERATOIRE : RESIDU TUMORAL MACROSCOPIQUE EN FIN D INTERVENTION : selon la classification CCR : (préciser taille & site éventuel) Nul 2,5 mm >2,5 mm et 2,5 cm >2,5 cm ASCITE A L OUVERTURE (ml) : RUPTURE TUMORALE? à l ouverture pendant l intervention CYTOLOGIE PERITONEALE BIOPSIES PERITOINE prévésical flanc G pelvis flanc D douglas coupole G mésentère coupole D petit épiploon capsule glisson PELVIS Annexectomie : G D Colpo-hystérectomie avec annexectomie bilatérale Douglassectomie Péritonectomie pré-vésicale Pelvectomie postérieure Autres : ABDOMEN (SOUS MESOCOLIQUE) Omentectomie Appendicectomie Colectomie : Gauche Droite Transverse Totale Résection grêle (nombre / sites) : Péritonectomies (nombre / sites) : Exérèse nodules (Taille approximative / nombre / sites) : Autres : ABDOMEN (SUS MESOCOLIQUE) Splénectomie Exérèse carcinomatose péri splénique sans splénectomie Exérèse petit épiploon Métastasectomie hépatique Coupole gauche : Exérèse nodules Péritonectomie diaphragme Exérèse diaphragme Coupole droite : Exérèse nodules Péritonectomie diaphragme Exérèse diaphragme Autres : CURAGES Ilio obturateur : G D Lombo aortique Iliaque externe : G D (dont rétro aortico cave) : Iliaque primitif : G D Inguinal G D ANASTOMOSE(S) (description): STOMIE (description) :

Compte-rendu opératoire standardisé cœlioscopie Coelioscopie exploratrice Open cœlioscopie Palmer Trocarts Nombre : - FID Oui Non - FIG Oui Non - sus pubien Oui Non - autre.. - Ascite - Quantité (ml) EXPLORATION Oui..mL Non - Carcinose péritonéale Oui Non o Douglas Oui 2 cm >2 cm Non o Péritoine pré vésical Oui 2 cm >2 cm Non o Gouttière pariéto-colique droite Oui 2 cm >2 cm Non o Gouttière pariéto-colique gauche Oui 2 cm >2 cm Non o Coupole diaphragmatique droite Oui 2 cm >2 cm Non o Coupole diaphragmatique gauche Oui 2 cm >2 cm Non o Paroi abdominale antérieure Oui 2 cm >2 cm Non o Mésentère Oui 2 cm >2 cm Non o Foie Oui 2 cm >2 cm Non o Rate Oui 2 cm >2 cm Non o Pédicule hépatique Oui 2 cm >2 cm Non o Rétraction du mésentère Oui Non - Masses annexielles o Droite (taille) o Gauche (taille) Oui Non cm Oui Non cm Végétations exophytiques Oui Non Description autre :. - Atteinte digestive o Rectum Oui Non o Colon gauche Oui Non o Colon transverse Oui Non o Colon droit Oui Non o Grêle Oui Non o Estomac Oui Non - Carcinose épiploïque - Gâteau épiploïque Oui Oui Non Non Constatations autres GESTES RÉALISÉS Cytologie péritonéale Oui Non Biopsie péritonéale Cul de sac vésico-utérin Oui Non Cul de sac de Douglas Oui Non Gouttière pariéto-colique D Oui Non Gouttière pariéto-colique G Oui Non Coupole diaphragmatique D Oui Non Coupole diaphragmatique G Oui Non 1/2

Compte-rendu opératoire standardisé cœlioscopie GESTES RÉALISÉS Epiploon Oui Non Mésentère Oui Non Autres Annexectomie(s) Unilatérale Oui Non Bilatérale Oui Non Rupture capsulaire perop Oui Non Examen extemporané Autres gestes réalisés A préciser : Drainage(s) Oui Non A Préciser :. Stade FIGO «chirurgical» Score Fagotti Transfusion Durée Oui Non Nombre culots globulaires : Nombre PFC : heures 2/2