Principales causes professionnelles et environnementales des cancers- Approches cliniques et épidémiologiques

Principales causes professionnelles et environnementales des cancers- Approches cliniques et épidémiologiques Master Toxicologie Spécialité: Toxicologie humaine, évaluation des risques, vigilances Module C13 : Toxicologie clinique Pairon JC INSERM U955, Faculté de Médecine Paris Est - Créteil Novembre 2013 Fréquence des cancers en France Cancer = problème de santé publique important Incidence: 355 000 cas/an en 2012 (données InCa 2013) hommes = 200 000 soit 56%, femmes = 155 500 soit 44% Âge au diagnostic: 64 ans chez les femmes, 67 ans chez les hommes en 2005 (données InCa 2009) Mortalité: 1ere cause de décès chez l homme en France (85 000 cas estimés en 2012, 33% des décès sur 2004-2008), 2e cause chez la femme (63 000 cas, 24% des décès) (InCa 2011, InCa 2013) Age au décès (sur 2004-2008): 72 ans chez l homme, 76 ans chez la femme (InCa 2011) Évolution Tous cancers confondus, l incidence augmente alors que la mortalité diminue (variable selon les cancers +++, donc raisonner cancer par cancer+++; différences homme/femme) Survie: la survie relative à 5 ans (= survie «nette» si le cancer était la seule cause de décès possible) varie selon le type de cancer (6 à 95%) et le stade au moment du diagnostic (InCa 2011) 1

Part attribuable des cancers (PNSE, 2004) Dans les pays industrialisés 7 à 20% des décès par cancer sont imputables à des facteurs environnementaux non liés à des comportements individuels activités professionnelles (4 à 8,5% selon l InVS) contaminants environnementaux présents dans l alimentation (<1%) dans l air, l eau ou les sols (1 à 5%) facteurs géophysiques (2 à 4%) radiations ionisantes rayonnement UV produits industriels de consommation (1 à 2%) Les causes du cancer en France en 2000 (Académie Nationale de Médecine, Académie des sciences, CIRC, FNCLC, 2007) Nombre de cas Facteur de risque Tabac Alcool Infections Inactivité physique Obésité UV THS Expo prof Facteurs de reproduction Pollution H (n) H (%) F (n) F (%) H+F (n) H+F (%) 43 466 17 398 4206 780 2249 2380 4013 119 27% 10,8% 2,6% 0,5% 1,4% 1,5% 2,5% 0,07% 7095 5272 4871 5541 3899 3234 5828 314 2260 179 6,1% 4,5% 4,2% 4,7% 3,3% 2,8% 5% 0,3% 1,9% 0,15% 50 561 22 670 9 077 6 321 6 148 5 614 5 828 4 327 2 260 298 18,2% 8,1% 3,3% 2,3% 2,2% 2% 2,1% 1,6% 0,8% 0,1% 2

Les causes du cancer en France en 2000 (Académie Nationale de Médecine, Académie des sciences, CIRC, FNCLC, 2007) Nombre de décès Facteur de risque Tabac Alcool Infections Expo prof Obésité Inactivité physique THS UV Facteurs de reproduction Pollution H (n) H (%) F (n) F (%) H+F (n) H+F (%) 28 934 8 188 2 867 3 183 995 427-548 - 107 33,4% 9,4% 3,3% 3,7% 1,1% 0,5% - 0,6% - 0,12% 5 449 1 692 2 511 256 1 321 1 812 1 239 499 606 165 9,6% 3% 4,4% 0,5% 2,3% 3,2% 2,2% 0,9% 1,1% 0,3% 34 383 9 880 5 378 3 439 2 316 2 239 1 239 1 047 606 272 23,9% 6,9% 3,7% 2,4% 1,6% 1,6% 0,9% 0,7% 0,4% 0,2% 3

Evaluation globale de la cancérogénicité pour l homme (CIRC) Indications de cancérogénicité chez l'homme Indications de cancérogénicité chez l'animal Autres données Groupe 1 : cancérogène suffisantes - - pour l'homme (limitées) (suffisantes) (mécanisme connu) Groupe 2A : probablement limitées suffisantes - cancérogène pour l'homme insuffisantes suffisantes mécanisme analogue chez l'homme et l'animal (limitée) - - Groupe 2B : peut être limitées limitées - limitées insuffisantes cancérogène pour insuffisantes suffisantes - l'homme insuffisantes limitées existence de données pertinentes Groupe 3 : non insuffisantes insuffisantes - classable par rapport insuffisantes limitées - au pouvoir cancérogène pour l'homme insuffisantes suffisantes mécanisme chez l'animal non pertinent chez l'homme Groupe 4 : probablement absence absence - non cancérogène pour l'homme insuffisantes absence existence de données pertinentes Cancers professionnels : cancers résultant de l exposition de travailleurs à une ou plusieurs nuisances du milieu de travail. Cancer = maladie en général multifactorielle (exemple: poumon, vessie, etc). Il est donc souvent difficile d affirmer le lien à l échelon individuel Approche collective: cancers «qui ne seraient pas survenus en l absence des nuisances du milieu professionnel» notion de fraction de risque attribuable Attention: fréquence des personnes exposées fréquence des cancers professionnels, pour un site de cancer donné 4

Fraction attribuable aux facteurs professionnels pour certains cancers Fraction de risque attribuable FRA = P E (RR-1) / [P E (RR-1) + 1] où P E = proportion d exposés dans la population; RR= risque relatif Site de cancer FRA (sexe masculin) n cas estimé 1999 Poumon 13-29% (amiante ++) 2433 à 5427 Mésothéliome pleural 85% 537 à 578 Vessie 8-14,2% 625-1110 Ethmoïde-sinus de la face 24-41% 60-102 Leucémies 5-18,5% 112-413 (Adapté de Imbernon, InVS 2003) Tous sites confondus: FRA de 4% à 8,5% Estimation InvS: 11 000 à 23 000 cas /an en France (rapport InCA 2011) Nombre et proportion de décès par cancer attribuables à l exposition professionnelle, par type de cancer en 2000 en France (Rapport CIRC, Académie Nationale de Médecine, Académie des Sciences, FNCLC, 2007; Boffetta et al, J Occup Environ Med 2010; 52:399-406) Cancer Hommes Femmes FRA % Décès FRA % Décès Poumon Mésothéliome Vessie Leucémie Larynx Sinus nasal Peau Tous cancers 12,5 % 83,2 % 5,5 % 4,1 % 3,1 % 24,3 % 2,2% 4 % 2564 504 180 110 53 24 5 3440 6,5 % 38,4 % 0,6 % 0,4 % 0,3 % 6,5 % 0,1 % 0,6% 274 62 6 9 0 3 <1 354 Statistiques des maladies professionnelles reconnues (régime général de la Sécurité sociale) nombre de cancers reconnus et indemnisés : 1830 cas en 2009 5

Cancer broncho-pulmonaire 40 35 Estimations de la fraction attribuable à l activité professionnelle pour le CBP, chez les hommes (Boffetta et al, J Occup Environ Med 2010, 52:399-406) Selon RR et prévalence de l exposition 40% Selon revue de la littérature 30 29% 29% 25 20 17,3% 15 13% 10% 12,5% 16,5% 15% 13% 10 5 0 Nordic Europe W F UK USA Varié Finland F USA Dreyer 1997 Boffetta 2010 Doll 1981 Vineis Imbernon 2002 Driscoll, 2005 Rushton 2008 &Simonato, 1991 Steenland 2003 Nurminen et Karjalainen 2001 1% 6,1% 6

Causes professionnelles de CBP Agent cancérogène certain (IARC groupe 1), avec excès de CBP * Amiante +++ * Arsenic (et composés à base d arsenic) * Béryllium (et composés à base de béryllium) * Bis(chloromethyl)ether et Chloromethyl methyl ether * Cadmium (et composés à base de cadmium) * Dérivés du chrome hexavalent * Emissions de moteurs diesel * Goudron de houille, brais de houille, suies, gazéification du charbon, production de coke, fonderie de fer et d acier hydrocarbures aromatiques polycycliques * Certains dérivés du nickel * Plutonium-239, radon-222 et produits de filiation (mine de fer), * Silice cristalline * Profession de peintre * Tabagisme passif * Industrie de production du caoutchouc Causes professionnelles de CBP Suspicion d excès de CBP chez l homme selon CIRC (2013) Cobalt associé au carbure de tungstène (industrie des métaux durs) Brouillards acides forts Bitumes (toitures, asphaltage) Dérivés chlorés du toluène (benzal chloride, benzyl chloride, benzotrichloride, benzoyl chloride) Utilisation professionnelle d insecticides non arsenicaux Créosotes (dérivés de goudron de houille) ( rôle des hydrocarbures aromatiques polycycliques?) Fabrication d électrode de carbone Industrie de la verrerie d art ( rôle de la silice, de l arsenic et de l amiante?) Imprimerie Fumées de soudure 2,3,7,8 TCDD 7

Cancer bronchopulmonaire et origine professionnelle Absence de «spécificité histologique» (sauf CPC et BCME) Absence de «spécificité clinique» Absence de «spécificité pronostique» Cancer bronchopulmonaire et amiante Toutes les variétés d amiante peuvent induire des CBP, avec un risque variable selon le type d exposition (textile > amiante-ciment > mines) Problème de la relation dose-effet et du seuil Expertise Collective INSERM (1997): modèle linéaire, absence de seuil; excès de risque de 1 % par f/ml x année Secteurs «les plus à risque» Amiante-textile OR : 2 à 10 Isolation thermique OR : 3 à 6 Fabrication d amiante-ciment OR : 1,5 à 5,5 Fabrication de matériaux de friction OR : 1,5 à 3,5 Rapport InVS (2010) : 1508 à 2409 cas de CBP attribuables à une exposition professionnelle à l amiante en 2007 en France (1488 à 2359 hommes, 20 à 50 femmes), pour les tranches d âge 25-75 ans 8

Principales sources d exposition professionnelle à l amiante - Industries d extraction (Russie, Chine, Kazakstan, Canada, Brésil, etc) - Fabrication et usinage de produits contenant de l amiante (amiante-ciment +++) - Amiante textile (garnitures de freins, cordons, tresses...) - Isolation avec flocages à l amiante (ou retrait) - Construction et réparation navale - Métallurgie (fer, acier, autres) - Chaudronnerie et toutes interventions sur des systèmes de chauffage - Industrie du verre - Intervention sur des matériaux contenant de l amiante : dans l industrie de la construction (plombierchauffagiste, électricien, soudeur...) ou dans d autres industries -... Cancer bronchopulmonaire et amiante Interaction amiante - tabac Amiante Tabac - + - 1 5,2 + 10,8 53,2 Hammond et al (1979), Isolateurs, USA Modèle probablement entre additif et multiplicatif (Wraith & Mengersen, 2007) Rôle de la fibrose pulmonaire - Majoration indiscutable du risque de CBP en cas d asbestose - Mais un CBP peut être observé dans les populations fortement exposées à l amiante en l absence d asbestose Rôle des plaques pleurales? - American Thoracic Society 2004 : association plaques pleurales excès de CBP (avis d experts), sur la base d études scandinaves avec RXT - Association controversée +++ car problèmes méthodologiques 9

CBP et exposition à l amiante : arguments d imputabilité Histoire professionnelle exposition cumulée estimée (cf questionnaire de repérage), chronologie (latence). Biométrologie niveau de rétention pulmonaire Corps asbestosiques en MO Exposition LBA Poumon Probable 1/ml 1000/g Certaine 5/ml 5000/g Fibrose pulmonaire : marqueur de forte exposition (RX, TDM, histologie) CBP, amiante et anomalies moléculaires - TP53 : données contradictoires - non? adénocarcinome (Husgafvel-Pursiainen et al, 1999) - oui? CBP tous types histologiques (Wang et al, 1995) - Ki-ras et adénocarcinome : oui? (Vainio et al, 1993; Nelson et al, 1999) - P16/CDKN2A : délétion chez les exposés (Kraunz et al, 2006, Andujar et al, 2009) - CGH array : - Davantage de gains dans la région 2p21-p16.3 du chromosome 2 chez les exposés (Nymark et al, 2006) - Davantage de perte d hétérozygotie dans la région 3p21 du chromosome 3 chez les exposés (Nymark et al, 2006, Marsit et al, 2004) 10

CBP et exposition à la silice cristalline Classement de la silice cristalline dans le groupe 1 du CIRC en 1996 Excès de risque de CBP identifié dans plusieurs secteurs d activité professionnelle exposant à la silice cristalline Excès de risque plus important et reproductible dans les groupes atteints de silicose (absence d excès dans la pneumoconiose du mineur de charbon) RR (CBP si silicose) : 1,3 à 7 Silice cristalline : pouvoir cancérogène respiratoire démontré chez le rat Tableau de maladie professionnelle dans le RGSS en 2003 en France (CBP associé à silicose). Pas de tableau pour le CBP associé à une pneumoconiose du houilleur. Etudes sur la relation silice - CBP Relation dose-réponse silice cancer bronchopulmonaire (Steenland et al, Cancer Causes and Control 2001,12:773-784) - 10 cohortes poolées (65 980 sujets: 44 160 mineurs, 21 820 non mineurs ; les mineurs de charbon ont été exclus) - Il existe un lien entre exposition cumulée à la silice et cancer bronchopulmonaire (p=0,0001) 5 quintiles d exposition cumulée : OR < 0.4 mg/m 3 x année 1 0.4-2 1 [0.83-1.3] 2 5.4 1.3 [1.0-1.6] 5.4 12.8 1.5 [1.2-1.8] >12.8 1.6 [1.3-2.1] Une relation analogue a été observée pour le niveau moyen d exposition. 11

Etudes sur la relation silice-cbp Revue et méta-analyse (Pelucchi et al. Ann Oncol 2006, 17:1039-50) Etudes postérieures à l évaluation du IARC (1998-2005) (28 études de cohortes, 15 études cas-témoins, 2 études de mortalité proportionnelle) Cohortes : RR (CBP) = 1.34 RR (CBP chez les silicotiques) = 1.69 [1.32-2.16] (n=7) RR (CBP chez les non silicotiques) =1.19 [0.97-1.57] (n=1) Etudes cas-témoins: RR(CBP) = 1.41 RR (CBP chez les silicotiques) = 3.27 [1.32-8. RR (CBP chez non silicotiques)= 0.97 [0.68-1.38] Etudes sur la relation silice-cbp Revue et méta-analyse concernant l association silicose-cancer bronchopulmonaire (Lacasse et al, SJWEH 2005, 31 : 450-458) 286 publications originales entre 1966 et mai 2004 31 remplissaient les critères d inclusion Etudes de cohortes (n=27). 23 305 malades SMR (CBP) : 2.45 [IC95% : 1.63-3.66] (test d homogénéité p<0.0001). 4 cohortes avec information sur le tabagisme (n=2611) SMR ajusté (CBP) : 1.60 [IC95% : 1.33-1.93] (test d homogénéité p=0.52). 10 études avec évaluation chez les non fumeurs SMR (CBP) : 1.52 [IC95% : 1.02-2.26] Sous estimation du risque réel de CBP Etudes cas-témoins (n=4): OR (CBP) = 1.70 [IC95% : 1.15-2.53] 12

Etudes sur la relation silice-cbp Meta-analyses (en résumé) RR (CBP/ exposition à la silice) = 1.2 à 1.4 sans ajustement sur le tabac RR (CBP / silicotiques) = 2 à 2.5 1.6 après ajustement sur le tabac CBP et exposition à la silice: recherche d une pathologie associée Silice Recherche d un syndrome micronodulaire sur le TDM Recherche de lésions histologiques de silicose (nodule fibrohyalin) NB : silicose exigée pour la reconnaissance en maladie professionnelle dans le tableau 25 RGSS 13

CBP et hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) Données épidémiologiques Fabrication de gaz (distillation de la houille) (ancien) Production de coke Enrobage routier et étanchéité avec brai et goudron de houille (ancien) Production d aluminium, procédé Söderberg (ancien) Ramonage/suies Fabrication d électrodes de carbone? Méta-analyse (Armstrong et al, Environ Health Persp 2004, 112:970-978) 39 cohortes. RR (100 mg/m 3 benzo(a)pyrène): 1,20 [1,11-1,29] Risque variable selon les industries +++ (plus élevé dans industrie de l asphalte: 17,5 [4,21-72,78]; ramoneurs: 16,2 [1,64-160,7]) CBP et exposition aux émissions Diesel Principales situations Conducteurs de locomotives diesel et mécaniciens d entretien Conducteurs PL, autobus, taxi et mécaniciens Conducteurs d engins CIRC groupe 2A jusqu en 2012, puis groupe 1 du fait d un lien certain et causal de CBP (évidence limitée pour la vessie) A signaler 2 méta-analyses anciennes Bhatia, Lopipero, Smith (Epidemiology. 1998, 9 : 84-91) 29 études publiées 23 études prises en compte, 21 avec RR >1 RR méta-analyse = 1.33 [1.24-1.44]. Prise en compte du tabagisme. Relation durée d exposition-effet Lipsett & Camplemen (Am J Public Health. 1999, 89 : 1009-1017) 47 études publiées 30 prises en compte RR méta-analyse = 1,47 [1,29-1-67]. Hétérogénéité. Prise en compte du tabagisme 14

CBP et exposition aux émissions Diesel Niveaux d exposition aux émissions diesel (Pronk et al J Expo Sci Environ Epidemiol 2009; 19:443-457) (classement proposé selon le niveau de carbone élémentaire atmosphérique. Mesures réalisées entre 1957 et 2007. NB: le rapport CE/HAP varie selon période d exposition et source!) Élevé : travaux avec équipements diesel lourds en souterrain (mines, tunnels ) Intermédiaire (<50 mg/m 3 ) : travaux dans espaces semi-clos (mécaniciens des ateliers de maintenance de bus, camions, locomotives, conducteurs chariots élévateurs, dockers) Faible (<25 mg/m 3 ): travaux en zone close séparée de la source d émission (conducteurs de bus, camions, taxis, locomotives, mineurs en surface, gardiens de parkings, personnel d aéroport au sol, etc) CBP et exposition aux émissions Diesel Plus de 50 études disponibles RR CBP souvent compris entre 1,2 et 1,5 Classement du CIRC en 2012 s appuie notamment sur les données de 3 grandes études de cohorte rétrospectives (mineurs, chauffeurs, chemin de fer) avec parfois étude cas-témoins dans la cohorte + résultats d une analyse poolée (Olsson et al, Am J Respir Crit Care Med 2011, 183:941-948) 12 315 mineurs USA 54 973 employés des chemins de fer USA 31 135 employés de l industrie des transports routiers Analyse poolée: 11 études cas-témoins, 29 586 sujets. Europe+ Canada. Utilisation d une matrice emploi-exposition. Relation dose-réponse avec IEC et durée, ajustement tabac 15

CBP et exposition professionnelle : approche individuelle Histoire professionnelle +++ repérage de situations d exposition, évaluation de l exposition cumulée estimée. existence d outils d aide au clinicien, avec liste de métiers avec forte probabilité d exposition (www.splf.org, rubrique «documents» puis «cancer bronchique») métrologie? attestation d exposition? (délivrée par l employeur) Biométrologie (amiante) niveau de rétention pulmonaire «objectif»: quantification des corps asbestosiques dans le poumon (sujet opéré) ou le liquide de lavage bronchoalvéolaire (non indispensable si le sujet remplit les conditions administratives du tableau de maladie professionnelle+++). Marqueurs radiologiques et histologiques fibrose pulmonaire ou pleurale sur TDM? fibrose pulmonaire histologique (asbestose?) ou silicose? (type histologique de cancer?) Epidémiologie moléculaire? pas en routine. Relève de la recherche (mutations «marqueurs» d une exposition professionnelle antérieure) www.splf.org Rubrique «documents» Puis «cancer bronchique» 16

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France : nombre de cas de CBP reconnus en maladie professionnelle dans le cadre du régime général de la Sécurité Sociale) (source : statistiques CNAM, 2013) n 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1140 1215 1134 1174 1200 972 968 1033 1127 762 842 535 511 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 1400 1200 1143 France : distribution des agents étiologiques des CBP reconnus dans le cadre du Régime Général de la Sécurité Sociale. Année 2012. (source : statistiques CNAM) Total n = 1200 1000 800 600 400 200 0 6 15 12 1 11 1 4 1 1 0 5 T30/T30bis T6 T10ter T16bis T20 bis/ter T25 T37ter T44bis T61bis T70ter T81 Alinéa 4 Amiante RX Chrome HAP Arsenic Silice Ni Mine Fe Cd C W-Co BCME (inhalation) 18

Dépistage du cancer bronchopulmonaire? Etude clé = l étude NLST (National Lung Screening Trial, USA) Objectif: Evaluer si un dépistage par TDM faible dose permet de diminuer la mortalité spécifique par CBP, comparée à un dépistage par RX thorax, chez des sujets à haut risque de CBP The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 Méthodes - Essai prospectif randomisé dans 33 Centres aux USA - Dépistage annuel pendant 3 ans par TDM ou RXT inclusion d août 2002 à avril 2004; dépistages d août 2002 à septembre 2007, suivi jusqu à décembre 2009 - Populations à haut risque de CBP: - Âge 55-74 ans - Tabagisme > 30 paquets-années - Ex-fumeurs avec arrêt< 15 ans - Hypothèses de départ: - différence de mortalité spécifique par CBP de 20%, - risque a 5%, puissance 90% - compliance attendue 85% bras TDM / 80% bras RXT - «contamination» 5% bras TDM / 10% bras RXT - 25 000 sujets/bras - TDM : protocole faible dose (dose estimée: 1,5 msv/tdm) - TDM «positif» = nodule de 4 mm ou plus ou suspect de CBP 19

Résultats Réalisation des examens (compliance) Année TDM RXT Total TO 26 713 98,5% T1 26 282 94% T2 25 935 92,9% 26 722 97,5% 26 398 91,3% 26 097 89,5% 53 435 98% 52 680 92,6% 52 032 91,2% Plus de 90% de participation +++ Résultats Fréquence des anomalies dépistées Dépistage TDM n dépistages, n anomalies (%) 1 er 26 309 7 191 (27,3%) 2e 24 715 6 901 (27,9%) 3e 24 102 4 054 (16,8%) tous 75 136 18 149 (24,2%) RXT n dépistages, n anomalies (%) 26 035 2 387 (9,2%) 24 089 1 482 (6,2%) 23 346 1 174 (5%) 73 499 5 044 (6,9%) The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 20

Résultats Nature des anomalies dépistées 1 er TDM 2 e TDM 3 e TDM 1er RXT 2 e RXT 3 e RXT Total positifs 7 191 6 901 4 054 2 387 1 482 1 174 Avec CBP (vrais positifs) 270 4% 168 2% 211 5% 136 6% 65 4% 78 7% Sans CBP (faux positifs) 6 921 96% 6 733 98% 3 843 95% 2 251 94% 1 417 96% 1 096 93% Au total, faux positifs : 96,4% dans le bras TDM, 94,5% dans le bras RXT The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 Résultats Au total: 1 060 CBP détectés dans le bras TDM, 941 dans le bras RXT. Rapport d incidence CBP bras TDM / bras RXT: 1,13 [IC95%: 1,03-1,23] Davantage de CBP stade I dans le bras TDM que dans le bras RXT (50% vs 31%), et moins de CBP stade IV (22% vs 36%) Complications majeures après procédure diagnostique en cas de dépistage positif BrasTDM CBP Bras TDM non CBP Bras RXT CBP Bras RXT Non CBP 75 11,6% 11 0,1% 24 8,6% 4 0,1% The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 21

Résultats Mortalité au 31-12-2009 Diminution de la mortalité spécifique par CBP Bras Personnes années Décès par CBP Mortalité CBP / 100 000 persannées Réduction mortalité CBP [IC] TDM 144 103 356 274 20% [6,8%-26,7%] RXT 143 368 443 309 p 0,004 Bras Diminution de la mortalité toutes causes Personnes années Décès tous Mortalité toutes causes /100 000 pers-ans Réduction mortalité [IC95%] TDM 167 389,9 1 877 1 117,2 6,7% [1,2%-13,6%] RXT 166 328,2 2 000 1 200 p 0,02 The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 Résultats The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 22

Discussion Limites de l étude - Sujets volontaires pour un programme de dépistage (effet «volontaire sain») - Essentiellement centres universitaires (f mortalité postopératoire inférieure à la f aux USA) - Modalités diagnostiques (ex: pas d utilisation de module de détection automatisée des nodules) - Durée du dépistage (3 campagnes ) - Bras «témoin» avec RXT (car étude PLCO en cours) - Surdiagnostic? - Nombre de TDM faible dose nécessaire pour éviter 1 décès par CBP: 320 - Evaluation médico-économique ++ The National Lung Screening Trial Research Team, N Eng J Med 2011 Conclusion sur dépistage TDM du CBP Utilisation de TDM thoracique faible dose: permet le dépistage de CBP à stade plus précoce (stade I ++), davantage de sujets opérables National Lung Screening Trial (2011): 1ere étude montrant une diminution de la mortalité spécifique par CBP (de l ordre de 20%) grâce au dépistage par TDM faible dose, dans des populations de fumeurs >30PA Fort taux de faux positifs lors de ce dépistage Résultats (en termes de bénéfice sanitaire) non extrapolables à d autres populations sans validation préalable (tranches d âge, facteurs de risque, etc). Réflexion en cours de SFMT-SPLF-SFR sur des recommandations concernant un éventuel dépistage du CBP chez des populations exposées professionnellement à des cancérogènes (programme demandé par la DGT, accompagnement HAS et InCa prévu) 23

Mésothéliome Mésothéliome pleural Tumeur quasi spécifique d une exposition antérieure à l amiante Aucun rôle du tabac Rôle des expositions professionnelles +++ Rôle des expositions environnementales Rôle des expositions domestiques - autres étiologies?. Érionite / zéolite (Turquie). Autres fibres? Fibres céramiques réfractaires? (pouvoir cancérogène expérimental chez le hamster et le rat) Laine de verre, laine de roche : pas d excès identifié. Radiations ionisantes : Thorotrast (Andersson, 1995) ; radiothérapie thoracique (Cavazza, 1996; Travis, 2005; Tward, 2006) ; données expérimentales. Virus? SV 40, synergie avec amiante évoquée. SV40 tumorigène chez le hamster 24

AMIANTE 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 année D après Peto, Lancet 1995 25

Incidence du mésothéliome USA : Rôle de la réduction de l utilisation des amphiboles? (dès les années 1960) (Weill et al, Occup Environ Med 2004 ; 61: 438-441). Pic en 2004? (Robinson, NEJM 2005) Grande-Bretagne : pic attendu vers 2011-2015 (1950 à 2450 décès/an) (Hodgson et al, Br J Cancer 2005, 92 : 587-593) Estimation inférieure à l estimation de Peto et al en 1995 (2700 à 3300 décès/an vers 2020) 26

Mésothéliome aux USA Price et Ware, Am J Epidemiol 2004 Mésothéliome aux USA (actualisation) Price et Ware, Crit Rev Toxicol 2009 27

Mésothéliome aux USA (actualisation) Price et Ware, Crit Rev Toxicol 2009 Mésothéliome et exposition environnementale à l amiante Bourdes et al, Eur J Epidemiol 2000; 16:411-417 28

Mésothéliome: risque environnemental industriel Maule et al, Environ Health Persp 2007; 115: 1066-1071 Mésothéliome: risque environnemental industriel Maule et al, Environ Health Persp 2007; 115: 1066-1071 29

Mésothéliome: risque environnemental industriel Maule et al, Environ Health Persp 2007; 115: 1066-1071 Mésothéliome: risque environnemental industriel Relation dose-réponse avec effet mesurable jusqu à 2200 m de l usine. Rôle des facteurs météorologiques Kurumatani et Kumagai AJRCCM 2008 30

Objectifs Estimation de l incidence nationale du mésothéliome pleural Evaluation de l exposition professionnelle Confirmation du diagnostic Suivi des procédures médicosociales (Maladie professionnelle et FIVA) Programme National de Surveillance du Mésothéliome - PNSM Coordination : Département Santé Travail de l InVS E Imbernon - D Luce - A Gilg Soit Ilg Centre Anatomie pathologique Centre Expositions Centre Pilote.. Départements participant au PNSM Départements ne par ticipant plus au PNSM 20 départements + Lille en 2013. Centre Clinique. 5 centres Centre pilote InVS-DST A GilG Soit Ilg, St Maurice Centre Médico - social Centre expositions P Brochard, Bordeaux Centre anatomie pathologique F Galateau-Sallé, Caen Centre clinique P Astoul, Marseille Centre médico-social IIMTPIF JC Pairon, Créteil Programme National de Surveillance du Mésothéliome, France Age médian au diagnostic: 70 ans (femmes), 72 ans (hommes) 31

Estimation annuelle du nombre de cas incidents et du taux d incidence du mésothéliome (pour 100 000), selon le scénario (1 et 2), en France, chez les hommes et chez les femmes, années 1998-2009 Globalement, sur l ensemble de la période 1998-2009, on n observe pas de tendance évolutive particulière chez les hommes et le nombre moyen annuel de cas incidents de mésothéliome peutêtre estimé entre 572 et 670. Le taux brut d incidence est compris entre 1,96 et 2,30 pour 100 000. Chez les femmes, on note une augmentation du nombre annuel de mésothéliome sur l ensemble de la période, passant de 130-200 en 1998 à 310-365 en 2009, le taux brut d incidence passant respectivement de 0,43-0,66 pour 100 000 en 1998 à 0,97-1,15 pour 100 000 en 2009. Exposition professionnelle à l amiante (données du Programme National de Surveillance du Mésothéliome, France) Hommes Femmes 70 30 60 25 50 40 30 20 10 0 15,3 39,3 5,7 1 2,5 NE 0-0,07 0,07-0,75 0,75-6,25 >6,25 Exposition cumulée (f/ml x années) 20 15 10 5 0 1 10,6 NE E+ Fraction de risque attribuable : Fraction de risque attribuable : 83 % [IC95% : 76%-89%] 40% [IC95% : 28%-51 %] 32

Exposition professionnelle à l amiante (données du Programme National de Surveillance du Mésothéliome, France) Goldberg et al, Occup Environ Med 2006; 63:390-395 Exposition professionnelle à l amiante (données du Programme National de Surveillance du Mésothéliome, France) Goldberg et al, Occup Environ Med 2006; 63:390-395 33

Mésothéliome en France. Tendances évolutives Le Stang et al, Int J Cancer 2010; 126:232-238 Mésothéliome en France. Tendances évolutives Le Stang et al, Int J Cancer 2010; 126:232-238 34

Mésothéliome en France. Tendances évolutives Le Stang et al, Int J Cancer 2010; 126:232-238 France : nombre de cas de mésothéliomes et autres tumeurs pleurales primitives reconnus en maladie professionnelle dans le cadre des tableaux du régime général de la Sécurité Sociale) (source : statistiques CNAM, 2013) 35

Estimation des risques de mésothéliome «vie entière» en fonction des professions (Grande Bretagne) (Rake et al, Br J Cancer 2009; 100:1175-1183) Etude cas-témoins, avec interview téléphonique 622 mésothéliomes (512 hommes, 110 femmes), 1420 témoins OR (10 ans d exposition avant l âge de 30 ans, chez les hommes): 50 [25,8-96,8] chez menuisiers charpentiers du bâtiment (lifetime risk LR: 1/17=5,9%) 17,1 [10,3-28,3] chez plombiers-électriciens-peintres (LR: 2%) 7 [3,2-8,5] chez autres ouvriers de la construction (LR: 0,8%) 15,3 [9-26,2] pour les autres professions «à haut risque» 5,2 [3,1-8,5] pour les autres industries avec expo potentielle LR: 1/1000 chez hommes et femmes non exposés LR= 2 [1,3-3,2] dans la famille de travailleurs exposés Globalement: 14% des cas de sexe masculin = non exposés, 62% des cas féminins Y-a-t-il une place pour le dépistage du mésothéliome? Avec quels outils? Paramètres à prendre en compte pour discuter l indication d un dépistage Fréquence de la maladie Gravité Existence d une phase préclinique Sensibilité/spécificité de l outil proposé, varient en sens inverse, et dépendent du seuil de positivité retenu : seuil bas : sensibilité, spécificité, donc faux positifs seuil élevé : sensibilité, spécificité, donc faux négatifs intervention efficace en aval de la détection (problème de l intervalle latent) coût acceptabilité de la stratégie de confirmation de la maladie 36

Marqueurs biologiques Non Malades (Absence de mésothéliome) Valeur seuil Faux positifs Marqueur biologique Malades (Mésothéliome) Faux négatifs Courbes ROC Mésothéline (SMRP) Protéine de surface cellulaire Fonction inconnue (adhésion cellule-cellule, interaction avec CA125) Expression physiologique par les cellules mésothéliales normales Surexprimée avec niveau sanguin anormal dans plusieurs types de cancers (Scholler et al, 1999) Mésothéliome Cancer de l ovaire Cancer du poumon Cancer du sein Modalités de relargage sanguin? Plusieurs tests proposés (ELISA) Attention: ce n est pas un marqueur tissulaire spécifique du mésothéliome 37

SMRP Robinson Lancet 2005; 366: 397 408 Simulation d un dépistage en population générale sur la base des données d exposition et de fréquence du mésothéliome en France: mésothéline Hypothèse: 6 millions de personnes exposées? Test diagnostique sensibilité 80 % spécificité 95 % Prévalence 0,01% = 600 cas de mésothéliome sont «attendus»/an : 480 dépistés 120 faux négatifs 299 970 faux positifs VPP = 0,0016 Il ne serait pas non plus pertinent de proposer la fibuline-3 en dépistage, même si ses performances (sensibilité, spécificité) semblent meilleures que pour la mésothéline 38

Fibuline-3 Glycoprotéine codée par le gène de l EGF (chromosome 2) Peut être dosée dans le plasma ou dans le liquide pleural en cas de pleurésie Performances prometteuses pour le diagnostic étiologique de pleurésie? pour le suivi thérapeutique du mésothéliome? pour le pronostic? mais a priori pas en dépistage dans les populations exposées à l amiante! Fibuline-3 Glycoprotéine codée par le gène de l EGF (chromosome 2) Performances prometteuses pour les diagnostic étiologique de pleurésie? Pour le suivi thérapeutique du mésothéliome? Pour le pronostic? (Pass et al, N Eng J Med 2012; 367: 1417-1427) 39

Dépistage du mésothéliome en 2013? Conférence d experts de la SPLF (janvier 2006) A partir des informations disponibles aujourd hui, la performance des marqueurs biologiques du mésothéliome pleural ne peut être considérée comme suffisamment évaluée. De ce fait, il est recommandé à ce jour de ne pas utiliser les marqueurs biologiques disponibles dans une perspective de dépistage du mésothéliome pleural, y compris dans les populations exposées, en dehors de protocoles de recherche spécifiques (A). Important: depuis 2012, le mésothéliome est devenu une maladie à déclaration obligatoire en France+++ Objectifs: - Renforcer la surveillance épidémiologique des mésothéliomes tous sites anatomiques dans toute la France (pas seulement départements PNSM). - Identifier les cas sans exposition professionnelle connue à l amiante. Trois populations ciblées pour enquête d exposition: femmes, < 50 ans, mésothéliomes hors plèvre Utilisation de la mésothéline pour le dépistage du mésothéliome? (Park et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:832-837) Suivi sur 12 mois de sujets exposés à l amiante ou à d autres poussières en Australie (RXT, TDM), avec SMRP évalué chez 538 sujets. Age: 66,9 ans, 98,3% hommes 24 = asbestose 113 = fibrose pleurale diffuse 13 = asbestose+fpd 20 = silicose, 1 = silicose+asbestose, 2 = silicose+fpd 142 = plaques pleurales 223 = E+ amiante sans pathologie Seuil de SMRP «anormal»: 2,5 nm (m témoin + 3 SD). Si anormal, TEPscan réalisé Résultats: - niveau moyen de SMRP varie en fonction des groupes (p=0,002; niveau plus élevé dans les groupes asbestose, FPD, PP) - SMRP élevé (>2,5 nm) chez 15 sujets (2,8%): 3 asbestoses, 3 FPD, 1 asbestose+fpd, 6 PP, 2 E+ Aucun mésothéliome identifié. 1 CBP, 3 adénopathies hilaires, 1 tumeur cardiaque, 10 autres: absence d anomalie mise en évidence Sur les 538 sujets: 6 décès sur la période (dont 1 CBP, 1 K pancréas, 1 asbestose) Conclusion des auteurs: «our data to date indicate that SMRP is unlikely to prove useful for screening, and is less useful than in diagnosing malignant mesothelioma in symptomatic patients» Perspective de suivi longitudinal (car suivi initial limité à 1 an) 40

Cancer de vessie Etiologies des tumeurs de vessie Vessie = organe cible majeur pour de nombreux agents cancérogènes environnementaux Fumée de tabac : 40 à 50 % Relation dose-effet Age de début, durée, tabagisme cumulé Effet cumulatif en cas d'association à d'autres cancérogènes (Clavel & al,1989) Infections bactériennes urinaires chroniques (Vessie neurologique, Sondages à demeure ) Production de nitrates par les bactéries, se transformant en nitrites, puis en nitrosamines Bilharziose urinaire (Schistosoma Haematobium) (Tomatis & al, 1990) 41

Etiologies des tumeurs de vessie Consommation chronique de certains médicaments (Phénacétine, Cyclophosphamide, Chlornaphazine ) (Clavel & al, 1991) Aristolochia Fangchi (herbe chinoise) utilisée comme substance amaigrissante, composée d acides aristolochiques dérivés du nitrophènanthrène (Artl et al, 2002 ; Nortier et al, 2000) Prédispositions génétiques individuelles (CYP450, NAT1 et NAT2, GST ) Etiologies des tumeurs de vessie Facteurs environnementaux : Arsenic dans l eau de boisson «Néphropathie des Balkans» : Mycotoxine (Ochratoxine) produite par des Aspergillus et Penicillium, répandue dans les plantes et susceptible de contaminer les aliments, surtout les céréales Facteurs alimentaires : Edulcorants artificiels (aspartam, saccharine, cyclamates)? (déclassification du CIRC groupe 2B 3) (CIRC 1999 ; Negri et La Vecchia, 2001) Café? (Clavel et al, 1991). 42

Causes professionnelles de cancer de vessie Agents cancérogènes certains (IARC groupe 1), avec excès de cancer de vessie (IARC vol 1-108, 2013) Production d aluminium (rôle des HAP) 4 aminobiphényl (Arsenic, composés inorganiques) Production d auramine Benzidine Production de Magenta 2 naphtylamine Peintres Industrie de production du caoutchouc Ortho-toluidine Causes professionnelles de cancer de vessie Agents avec excès de cancer de vessie suspecté chez l homme (d après IARC vol 1-108, 2013) 4 chloro-ortho-toluidine Brais de houille Nettoyage à sec Emissions de moteur diesel Coiffeurs-barbiers Procédés d imprimerie Suies Industrie textile Perchloréthylène 43

Surveillance médico-professionnelle des travailleurs exposés ou ayant été exposés à des agents cancérogènes chimiques : application aux cancérogènes pour la vessie B. CLIN 1,2, JC. PAIRON 3,4, Groupe de Travail RecoCancerProf 5 1 Cancers et Préventions, INSERM U1086, Faculté de Médecine, CHU de Caen 2 Service de santé au travail et pathologie professionnelle, CHU de Caen 3 INSERM, Unité 955, Université Paris-Est Créteil 4 Centre Hospitalier Intercommunal, Service de pneumologie et pathologie professionnelle, Créteil, France 5 Y. Allory, J. Beaujard, D. Bessette, P. Brochard, M. Chataignier, J. Clavel, F. Conso, F. Faupin, JF. Gehanno, P. Gripon, M.Gross-Goupil, L. Guy, M. Héry, N. Houede, E. Imbernon, D. Luce, C. Paris, C. Pfister, F. Radvanyi, A. Ravaud, M. Rouprêt, M. Ruetsch et MP. Vigouroux Avec le soutien financier de la Direction Générale du Travail (DGT) Questions retenues 2. Concernant les cancers de la vessie : 1.1. Quelles sont les nuisances professionnelles et extra-professionnelles exclusivement ou plus fréquemment en cause? 1.2. Dans l identification de groupes à risque cancérogène, que sait-on de la relation dose-effet? A-t-on identifié des seuils d effet pour l intensité moyenne de l exposition, pour la valeur des pics d exposition, pour la durée de l exposition ou pour l exposition cumulée? 1.3. Quelle est l histoire naturelle de ces tumeurs : délai de survenue après le début et la fin de l exposition, premières manifestations, évolution? 1.4. Quels sont les traitements de ces tumeurs? En quoi sont-ils susceptibles de modifier l évolution de la maladie et quel est le bénéfice attendu d un diagnostic précoce? 88 44

Questions retenues 3. Quels sont les outils du dépistage ciblé des tumeurs de vessie? Pour chacun d entre eux, préciser la sensibilité, la spécificité (si possible, les valeurs prédictives positive et négative), la disponibilité, l acceptabilité, les effets indésirables et le coût 4. Quelles sont les catégories de travailleurs à cibler pour un programme de dépistage ciblé des tumeurs? (Poste de travail, niveaux et durée d exposition) 5. Quelles propositions de surveillance médicale (quels examens, à partir de quand, à quel rythme) peut-on faire pour les sujets exposés ou ayant été exposés à des agents cancérogènes pour la vessie? 6. Quels sont les outils permettant d assurer une bonne traçabilité des expositions des travailleurs à des cancérogènes pour la vessie? 89 Concernant le cancer de la vessie, quelles sont les nuisances professionnelles et extra-professionnelles exclusivement ou plus fréquemment en cause? Nuisances professionnelles le plus souvent en cause : amines aromatiques et Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) Autres nuisances professionnelles évoquées : arsenic, nitrosamines, solvants chlorés et fluorures de perfluoro-octane-sulfonyl Nuisances extra-professionnelles : fumée de tabac ++++, bilharziose urinaire, infections urinaires chroniques bactériennes, étiologies iatrogènes, radiothérapie du petit bassin, phytothérapie à base d une «herbe chinoise» amaigrissante, l aristolochia fangchi, l arsenic consommé dans l eau de boisson, la «néphropathie endémique des Balkans» et les facteurs de susceptibilité génétique 90 45

La cytologie urinaire (ou cytodiagnostic urinaire) dont le but est de détecter des cellules tumorales provenant d une tumeur de la vessie ou des voies excrétrices urinaires, desquamant dans les urines, est le test urinaire dont la spécificité (pour tous grades et stades de tumeurs confondus) est la meilleure (en moyenne supérieure à 90%), et celui dont la sensibilité est la meilleure pour les tumeurs de haut grade, qui nécessitent une prise en charge thérapeutique urgente, ce qui motive de le choisir en première intention (Accord d experts). 91 Quelles propositions de surveillance médicale peut-on faire pour les sujets exposés ou ayant été exposés à des agents cancérogènes pour la vessie? Quand? Dans une population à risque de cancer de la vessie du fait d une exposition professionnelle antérieure motivant un dépistage ciblé, il est recommandé de mettre en place les examens de dépistage 20 ans après le début de l exposition au cancérogène vésical (GRADE B). Avec quel test? La réalisation d une cytologie urinaire chez les sujets exposés ou ayant été exposés à des cancérogènes professionnels pour la vessie est recommandée pour les sujets inclus dans un programme de dépistage ciblé (Accord d experts). Avec quelle périodicité? Une périodicité de 6 mois pour réaliser un test de dépistage ciblé du cancer de la vessie chez les sujets exposés ou ayant été exposés à des cancérogènes professionnels pour cet organe est recommandée (Accord d experts) 92 46

Temps Début de l exposition 20 ans Dépistage 6 mois Quelles populations? Niveau de risque de groupe professionnel Groupe de travailleurs à risque TRES ELEVE (RR ou OR ou SMR > 5) Ou professions avec niveaux d exposition élevés documentés Groupe de travailleurs à risque ELEVE (2< RR ou OR ou SMR 5) Groupe de travailleurs à risque MODERE (1 <RR ou OR ou SMR 2) Durée d exposition 1 an < 1 an 1 an < 1 an Surveillance RECOMMANDEE PROPOSEE NON RECOMMANDEE (en l état actuel des performances des tests disponibles) Latence minimale après le début de l exposition Examens proposés en première intention et tous les 6 mois 20 ans Cytologie urinaire 94 47

Groupes de travailleurs à risque «très élevé» (RR ou OR ou SMR > 5) Groupe professionnel Excès de risque Les travailleurs de l industrie du caoutchouc OUI (niveau de preuve 1) TRES ELEVE - exposition au 4-aminobiphenyle OUI (niveau de preuve 1) - exposition à la β-naphtylamine (ou 2- naphtylamine) et ses sels OUI (niveau de preuve 1) Les travailleurs en manufacture de colorants OUI (niveau de preuve 1) TRES ELEVE - exposition à la benzidine OUI (niveau de preuve 1) - exposition aux colorants dérivés de la OUI (niveau de preuve 1) benzidine - exposition à l auramine OUI (niveau de preuve 1) - exposition à l ortho-toluidine (o.toluidine) OUI (niveau de preuve 1) - fabrication de magenta OUI (niveau de preuve 1) 95 Groupes de travailleurs à risque «élevé» (2< RR ou OR ou SMR 5) Groupe professionnel Excès de risque Les travailleurs de l industrie textile, en teinture OUI (niveau de preuve 3 à 4) ELEVE Les travailleurs de l industrie du cuir et du tannage OUI (niveau de preuve 3) ELEVE Les travailleurs en plasturgie, en cas d exposition à la OUI (niveau de preuve 1) 4,4 -methylene bis(chloroaniline) (MBOCA) ELEVE Les travailleurs en production de pesticides à base de 4- OUI (niveau de preuve 2) chloro-ortho-toluidine ELEVE Les travailleurs en production d aluminium OUI (niveau de preuve 1) ELEVE 96 48

Groupes de travailleurs à risque «modéré» (1 <RR ou OR ou SMR 2) Groupe professionnel Les travailleurs de l industrie textile, en tissage Les coiffeurs Les travailleurs de l industrie des matières plastiques en général Les travailleurs en imprimerie Les travailleurs en fonderies de fer et/ou d acier Les travailleurs exposés aux suies de combustion du charbon Les travailleurs en production de gaz de charbon Travaux d étanchéité des toitures Les travailleurs exposés aux fumées de gaz d échappement de moteurs diesel Les travailleurs des métaux et ajusteurs exposés aux huiles de coupe et fluides de coupe Peintres Construction de moyens de transport et réparation automobile Les travailleurs du nettoyage à sec Excès de risque OUI (niveau de preuve 2 à 3) MODERE OUI (niveau de preuve 2) MODERE OUI (niveau de preuve 3) MODERE OUI (niveau de preuve 3) MODERE OUI (niveau de preuve 2) MODERE OUI (niveau de preuve 2) chez les ramoneurs MODERE OUI (niveau de preuve 2) MODERE OUI (niveau de preuve 3) MODERE OUI (niveau de preuve 1) MODERE OUI (niveau de preuve 3) MODERE OUI (niveau de preuve 1) MODERE OUI (niveau de preuve 3 MODERE OUI (niveau de preuve 3) MODERE Viticulteurs OUI (niveau de preuve 4) MODERE 97 Cancers naso-sinusiens et du larynx 49

Cancers professionnels des VADS sinus Cavité nasale Cancers naso-sinusiens et étiologies professionnelles (adapté de IARC vol 1-108, 2013) Agents cancérogènes certains, avec excès de tumeurs naso-sinusiennes Poussières de bois Epidémiologie: estimation d environ 500 000 travailleurs exposés au bois (300 000 effectifs actifs, 200 000 retraités); 200 cas/an cancers de l ethmoïde Type histologique: adénocarcinome +++ Type de bois? risque maximal dans l industrie du meuble (bois durs et exotiques), mais pas de démonstration de l innocuité des bois tendres Age moyen : 60 ans environ. 90 % ont 50 ans et plus Relation dose-effet et durée d exposition-effet (mais cancer possible pour des durées courtes) Latence (début exposition > tumeur) : en moyenne 40 ans Tumeur d évolution lente a priori au début (mauvaise connaissance de l histoire naturelle) Certains composés du nickel Raffinage du nickel Fabrication d alcool isopropylique Poussières de cuir 50

Cancers naso-sinusiens et étiologies professionnelles (adapté de IARC vol 1-108, 2013) Agents avec excès de tumeurs naso-sinusiennes suspecté chez l homme Dérivés de chrome VI Charpentiers menuisiers Formaldéhyde Industrie textile Cancers du larynx (adapté de IARC vol 1-108, 2013) Agents cancérogènes certains du milieu professionnel, avec excès de cancers du larynx Brouillards d acide fort inorganique (SO4H2) Amiante Agents avec excès de cancer du larynx suspecté chez l homme Industrie de production du caoutchouc 51

Cancers du nasopharynx (adapté de IARC vol 1-108, 2013) Agents cancérogènes certains du milieu professionnel, avec excès de cancers du nasopharynx Formaldéhyde Poussières de bois Leucémies et lymphomes 52

Hémopathies et étiologies professionnelles Benzène (LAM ++, arguments pour LAL, LLC, MM, LNH) Travailleurs du cuir et chaussure Rotogravure Industrie du caoutchouc Chimie, pétrochimie Peintres Industrie automobile, mécaniciens, pompistes Industrie des plastiques Radiations ionisantes (RX, Rgamma, Th 232 : Leucémies hors LLC. P 32 : LA) Radiologues (médecins et radiographies industrielles: contrôle de soudures.) Utilisation de radioéléments ( 32 P) Industrie nucléaire Surveillance dosimétrique obligatoire de ces travailleurs (DATR) Formaldéhyde (surtout LAM) 1,3-butadiène (surtout LM et LL, fabrication de caoutchouc de synthèse) Autres étiologies ou situations professionnelles suspectées/controversées: travailleurs agricoles (rôle de pesticides?), oxyde d éthylène (LLC, LNH, myélome), styrène, trichloréthylène, polychlorophénols Tumeurs cutanées 53

Cancers cutanés et étiologies professionnelles Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP, dérivés de la houille ou du pétrole) Travaux exposant à des suies de combustion (travaux de ramonage et entretien de chaudières ou cheminées) Travaux avec contact cutané avec des goudrons de houille, huiles et brais de houille Travaux avec contact cutané avec des huiles minérales peu ou non raffinées ou recyclées (notamment pour le travail des métaux), huiles moteurs usagées, résidus de craquage=raffinage du pétrole,huiles d origine pétrolière (par exemple pour démoulage ), bitumes Arsenic Métallurgie des métaux non ferreux Pesticides arsenicaux Travail du cuir Travail en verrerie Travaux en électronique Cancers cutanés et étiologies professionnelles Radiations ionisantes (RX, Rγ) Responsables de carcinome basocellulaire Ultraviolets (UVA, UVB) Carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde, mélanome Populations exposées: marins, travailleurs agricoles et du bâtiment, soudeurs à l arc, polymérisation UV (en plasturgie, imprimerie), etc Affections non reconnues en maladie professionnelle dans le cadre des tableaux dans le régime général de la Sécurité sociale 54

Exposition à des cancérogènes certains dans l environnement général fumée de tabac radiations ionisantes 1ère source d exposition: diagnostic 2ème source: radon et produits de désintégration (31 départements présentent des niveaux moyens > 150 Bq/m 3 ) benzène (exposition non documentée) métaux lourds et métalloïdes (Cd, Cr, Ni, As,...) amiante formaldéhyde ultraviolets émissions de moteurs diesel amiante World Cancer Report, IARC 2008 55

Expertise Collective INSERM, Cancer et environnement, 2008 Environnement général et cancer - Souvent difficulté à établir des relations causales entre exposition environnementale et cancer, à mesurer les expositions environnementales et la prévalence de l exposition dans la population - Nécessité de connaître la distribution des autres facteurs de risque dans les populations étudiées 56

Environnement général et cancer Estimations quantitatives Rapport InCa, novembre 2011 World Cancer Report, IARC 2008 57

Risques liés aux rayonnements ionisants Sources d informations Hiroshima-Nagasaki Tchernobyl Etudes épidémiologiques: données concernant l exposition au radon Irradiation naturelle moyenne: 0,75 msv/an (variable +++ selon localisation géographique, altitude) World Cancer Report, IARC 2008 58

World Cancer Report, IARC 2008 CBP et exposition au radon Radon : gaz radioactif d origine naturelle (< désintégration uranium et radium de la croûte terrestre) Ubiquitaire, mais niveau d exposition variable selon les régions (soussols granitiques +++), et météorologie/ventilation Excès de CBP chez les mineurs d uranium ( 15 études dans le Monde). Problème des expositions dans les habitations. Etudes cas-témoins mise en évidence d une augmentation significative du risque de CBP en fonction de l exposition au radon dans les habitations, et interaction tabac x radon (risque +++ chez les fumeurs + ex fumeurs récents). FRA CBP/radon domestique = 5 à 12 % en France. Importance de la lutte contre le tabagisme +++, en plus des mesures techniques visant à diminuer les concentrations en radon dans les locaux (ventilation +++), car une grande part du risque est concentrée chez les fumeurs. 59

Chaîne de désintégration du radon à partir de l uranium D après Baysson &Tirmarche, Arch Mal Prof Environ 2008, 69 : 58-66 Accumulation du radon dans une habitation D après Baysson &Tirmarche, Arch Mal Prof Environ 2008, 69 : 58-66 60

Cartes des activités volumiques du radon dans les habitations en France * (bilan de 1982 à 2000) Moyenne nationale dans l habitat : 89 Bq/m 3 D après Baysson &Timarche, Arch Mal Prof Environ 2008, 69 : 58-66 CBP et exposition au radon (Baysson & Tirmarche, 2008) Etudes cas-témoins en France (486 cas, 984 témoins) RR (CBP) = 1,04 IC 95 % : 0,99-1,11 à 1,07 1,00-1,14 pour une augmentation de l exposition de 100 Bq/m 3 donc augmentation de risque de CBP de 4 à 7 % pour un accroissement de 100 Bq/m 3 Données «cohérentes» avec les extrapolations des résultats des mineurs d uranium. Projet européen prise en compte de 13 études cas-témoins de 9 pays d Europe (Allemagne, Autriche, Espagne, Finlande, France, Italie, République Tchèque, Royaume Uni, Suède) 7148 cas, 14208 témoins RR CBP (ajusté sur étude, âge, région, tabac actif) = 1,08 1,03-1,16 pour une augmentation de 100 Bq/m 3 Chez les non fumeurs, RR CBP = 1,11 1,00-1,28 pour une augmentation de 100 Bq/m 3 (étude Darby et al, BMJ 2005; Scand J Work Environ Health 2006) Résultats cohérents avec étude Nord Américaine (4081 cas, 5281 témoins. Excès de risque de CBP de 10 % IC : 0-26 % pour une augmentation de 100 Bq/m 3, après ajustement sur âge, sexe, étude, tabac, mobilité résidentielle, nombre de mesures (Krewski et al. J Toxicol Environ Health, 2006; 69:533-597) 61

Risques liés aux ondes électromagnétiques - Téléphonie mobile: classement dans le groupe 2B du CIRC en mai 2011 (gliomes, méningiomes? neurinome de l acoustique?) - Champs électromagnétiques d extrêmement basse fréquence: Classement dans le groupe 2B du CIRC en 2002 (lignes à très haute tension et leucémie infantile?) Tabac CO hypoxie sang + muscle Benzopyrène goudron cancérogène Polonium radioactif (1/2 vie > 1000 ans) Cadmium Accumulation + cancérogène Nitrosamines irritant + cancérogène Dioxines cancérogène Nicotine addictive Acroléine irritant 62

Risques du tabagisme actif CIRC (2004) - Preuves suffisantes d excès de risque des cancers suivants en cas de tabagisme actif (cigarettes) : Poumon Cavité buccale Naso-, oro et hypopharynx Cavité nasale, sinus Larynx Œsophage Estomac Pancréas Foie, Reins Voies urinaires Col de l utérus Leucémie myéloïde Risques du tabagisme actif CIRC (2004) - Preuves suffisantes d excès de risque des cancers suivants en cas de tabagisme actif (cigares et pipes) : Cavité buccale Oro et hypopharynx Œsophage Poumon Estomac Pancréas Vessie 63

World cancer report, IARC 2003 World cancer report, IARC 2003 64