Immunologie plaquettaire et prise en charge de la grossesse et de l accouchement Nouvelles perspectives Dr Pierre MONCHARMONT Laboratoire d immunologie plaquettaire Etablissement Français du Sang Rhône Alpes Site de Lyon Gerland 11 octobre 2011
INTRODUCTION La thrombopénie fœtale et néonatale (TFNN) est une pathologie dont la fréquence est estimée, selon les études, entre 1/800 et 1/1000 naissances d enfant vivant et est majoritairement due, dans la population caucasoïde, à une allo-immunisation maternelle anti-hpa-1a. Pour les obstétriciens et les pédiatres, plusieurs difficultés portant sur le diagnostic, le suivi et la thérapeutique existent. Les récents progrès accomplis devraient permettre d y pallier.
LE DIAGNOSTIC La TFNN est une pathologie qui peut se développer au cours de la première grossesse et être grave d emblée. Dans une série concernant 77 femmes allo-immunisées anti-hpa-1a (groupe maternel HPA-1bb), 51% étaient des primipares et, chez 86% d entre elles, l enfant présentait une thrombocytopénie sévère (taux de plaquettes inférieur à 50 giga/l) (Bertrand et al., 2011). La gravité de la TFNN augmente avec le nombre de grossesses. Lorsqu un cas index est diagnostiqué chez une patiente, une prise en charge spécialisée de la ou des grossesses ultérieures est indispensable.
COMMENT APPRECIER EN COURS DE GROSSESSE LE STATUT DU FŒTUS? La réalisation d une ponction de sang fœtal pour réaliser le groupage plaquettaire tout comme pour déterminer le taux plaquettes est un geste dangereux qui peut : Etre responsable de morbidité et mortalité fœtales (bradycardie, perte du fœtus, accouchement prématuré). Stimuler le système immunitaire maternel.
Le récent développement de techniques non invasives permet d éviter le recours à ce geste. Le groupage plaquettaire fœtal La réalisation du groupage plaquettaire fœtal se pose lorsqu une patiente est porteuse d une allo-immunisation contre un antigène plaquettaire spécifique et que le conjoint est hétérozygote pour cet antigène. A ce jour, 27 antigène plaquettaires ont été décrits, dont 12 avec un polymorphisme bi-allèlique. Six systèmes sont plus fréquemment impliqués en clinique (HPA-1à 5 et HPA-15) et un grand nombre d antigènes sont de fréquence basse.
Actuellement, le groupage plaquettaire d un fœtus (il s agit d un génotypage) peut être réalisé sur liquide amniotique ou sur un prélèvement de villosités choriales dans un laboratoire de biologie spécialisé disposant d un biologiste possédant un agrément nominal. Des études ont montré que le groupage plaquettaire pouvait être effectué sur l ADN fœtal libre présent dans le plasma maternel. Dans une étude récente (Noguès et al., 2011), 59 échantillons prélevés chez 32 patientes HPA-1a négatif entre la 8 ème et la 38 ème semaine de gestation (SG) ont été analysés.
Cinquante cinq échantillons ont été trouvés HPA-1a positif, résultat confirmé par le groupage du nouveau-né ou par le groupage fœtal sur liquide amniotique. Cette détection a été obtenue sur 20 plasmas prélevés avant la 20 ème SG. Quatre échantillons ont été détectés HPA-1a négatif. Ce résultat a été confirmé sur des échantillons prélevés ultérieurement chez les femmes enceintes.
Le titrage des anticorps anti-hpa-1a maternels A la naissance, le taux de plaquettes du nouveau-né n est pas lié au titre de l anticorps maternel. Des facteurs génétiques maternels tels que groupe sanguin ABO et antigène HLA-DRB3*01:01 ne sont pas corrélés à ce taux. La technique de titrage est le «Monoclonal Antibody specific Immobilization of Platelet Antigen» assay (MAIPA) (technique de référence) utilisant un étalon standard international à 100 UI/mL (NIBSC).
Le titre d anticorps anti-hpa-1a maternels réalisé avant la 28 ème SG ou avant tout traitement est corrélé à la gravité de la thrombopénie fœtale. Le seuil retenu est de 28 UI/mL. Une thrombopénie fœtale sévère est observée lorsque le titre d anti-hpa- 1a maternel est supérieur ou égal à 28 UI/mL. En dessous de 28 UI/mL, le tire d anti-hpa-1a ne peut être considéré comme un paramètre prédictif du statut fœtal.
LE TRAITEMENT IMMUNOMODULATEUR Lorsqu un cas index a été diagnostiqué chez une patiente allo-immunisée et que le fœtus de la grossesse en cours est porteur d un ou plusieurs antigènes plaquettaires contre lequel (lesquels) les anticorps maternels sont dirigés, un traitement immunomodulateur visant à réduire le risque de TFNN peut être initié chez la patiente.
Trois modalités de traitement immunomodulateur existent : Stéroïdes seuls. Immunoglobulines humaines polyvalentes en intra-veineux (IgIV) seules. Stéroïdes et IgIV associés. Une étude récente a montré que l association stéroïdes IgIV était la plus efficace chez des patientes allo-immunisées anti-hpa-1a (Bertrand et al., 2011).
Deux critères ont été retenus pour établir l efficacité de cette thérapeutique : l absence d hémorragie intra-crânienne et un taux de plaquettes de «sécurité» de 50 giga/l ou plus. Sur 92 grossesses avec traitement immunomodulateur maternel, aucun cas d hémorragie intra-crânienne n a été observé chez les enfants. Le taux moyen de plaquettes de l enfant était de 46 giga/l dans le groupe avec stéroïdes seuls (11 grossesses) (prednisone 0,5mg/Kg/jour) (donc inférieur au taux de sécurité de 50 giga/l), de 89 giga/l dans le groupe IgIV seules (27 grossesses) (1g/kg/semaine) et de 135 giga/l dans le groupe stéroïdes - IgIV (54 grossesses).
En fonction de la gravité des signes cliniques observés sur le cas index, les protocoles suivants peuvent être appliqués. Hémorragie intra-crânienne : administration d IgIV seules de la 16 ème à la 18 ème SG puis association à des stéroïdes jusqu à la 30 ème SG. Autres cas : administration d IgIV seules de la 20 ème à la 22 ème SG puis association à des stéroïdes jusqu à la 30 ème SG. Une césarienne peut être pratiquée jusqu à la 39 ème SG.
L efficacité du traitement immunomodulateur peut être prédite. L évolution du titre des anticorps anti-hpa-1a est très variable : maintien d un titre bas, diminution jusqu à l accouchement, augmentation au cours du 2 ème ou du 3 ème trimestre de grossesse ou juste après l accouchement. La mesure de l aire sous la courbe (ASC) entre le premier et le dernier titrage, pondérée du nombre de SG représente un paramètre prédictif. Un chiffre supérieur ou égal à 24UI/mL par SG est plus fréquemment observé chez les patientes qui ont donné naissance à un enfant avec thrombopénie sévère.
CONCLUSIONS Des progrès techniques significatifs ont été accomplis pour assurer une meilleure prise en charge des grossesses des patientes porteuses d alloimmunisation plaquettaire, notamment par anticorps anti-hpa-1a, spécificité la plus souvent en cause dans la TFNN au sein de la population caucasoïde. Sur le plan diagnostic, avec l arrivée du groupage plaquettaire sur ADN fœtal libre dans le plasma maternel.
CONCLUSIONS Sur le plan prédictif, avec la détermination du titrage des anticorps anti- HPA-1a maternels pendant la grossesse et avant traitement pour apprécier le statut fœtal du point de vue du taux de plaquettes. Sur le plan de la thérapeutique préventive de la TFNN, avec la mise en évidence d une plus grande efficacité du traitement immunomodulateur de la mère associant stéroïdes et IgIV et la mise au point d un paramètre prédictif, l ASC par SG. Des progrès technologiques restent cependant à réaliser du point de vue de la recherche des anticorps anti-plaquettes spécifiques.