Intralipid. 334 849 size: 105x210 mm 6:e korr 13-07-10, Johanna Eriksson, +46 18 64 40 46

Package Insert Intralipid Lipid Injectable Emulsion, FK Std Soybean Oil 10%, 20%, 30% w/v THERAPEUTIC CLASSIFICATION Lipid Emulsion for Intravenous Nutrition ACTION Intralipid acts as an energy source in patients for whom the usual intravenous therapy would not be adequate and as a source of essential fatty acids to prevent essential fatty acid deficiency. Providing sufficient amounts of calories to satisfy basal metabolic requirements plus the additional needs imposed by disease and/ or surgical stress can be difficult and sometimes even impossible. If the intravenous route has to be used and only carbohydrates are given as an energy source large amounts of fluid or very hypertonic solutions must be employed. Fat has an energy value a little more than twice that of carbohydrates, and is therefore an excellent source of energy for use in parenteral nutrition. By including fat emulsion in the nutritional programme a balanced intravenous nutrition can be achieved. 334 849 size: 105x210 mm 6:e korr 13-07-10, Johanna Eriksson, +46 18 64 40 46 Moreover, INTRALIPID is practically isotonic with blood which makes it possible to infuse large amounts of energy providing substrate in a small volume of fluid via peripheral veins. This property makes possible peripheral vein infusion of solutions that otherwise have to be administered by central veins, (see ADMINISTRATION). Fat emulsions may be used to supply up to 40% of the nonprotein energy requirements of the patient. Each ml of Intralipid 10% contains 4.6 kj (1.1 kcal), each ml of Intralipid 20% contains 8.4 kj (2.0 kcal) and each ml of Intralipid 30% contains 12.6 kj (3.0 kcal). Half a litre of Intralipid 10%, Intralipid 20% and Intralipid 30% thus contains 2.3 MJ (550 kcal), 4.2 MJ (1000 kcal) and 6.3 MJ (1500 kcal), respectively. Particle size and biological properties are similar to those of natural chylomicrons. The intravenously administered fat is utilized as an energy source by the organism in the same manner as orally ingested fat, as demonstrated in a number of investigations and by different methods e.g. growth experiments. Parenterally administered fat is utilized rapidly by the body for energy purposes. The elimination of fat from the blood stream after intravenous administration has been studied in the dog, rabbit and in man by determination of the plasma triglyceride content. 1 (24) 334 849

Studies in the dog and man have demonstrated that after infusion of INTRALIPID, fat particles are cleared from the blood stream in a manner similar to that of chylomicrons. The rate of elimination of fat emulsion is dependent both on the capacity of the chylomicron receptor sites in the capillary walls of different organs and the rate of blood flow in these vessels. Significant amounts of INTRALIPID are removed by skeletal muscle (47%), splanchnic viscera (25%), myocardium (14%) and subcutaneous tissue (13%), with no removal observed in the liver. Even after the intravenous administration of large doses of fat no losses occur via the urine or faeces. INDICATIONS AND CLINICAL USES INTRALIPID should be used as an energy source in patients for whom the usual intravenous fluid therapy would not be adequate and as a source of essential fatty acids to prevent essential fatty acid deficiency. Pre- and post-operative nutritional disorders, in which an increased administration of energy is necessary. Nutritive disorders resulting from decreased or inhibited intestinal absorption. Such disorders may be due to tumours of the digestive tract, or to acute or chronic intestinal diseases, such as ulcerative colitis or terminal ileitis. In burn cases where the energy requirements can be excessive. In these cases every energy supplement is of the utmost importance. Even if the patients are able to take nourishment by mouth, difficulties are often encountered in supplying sufficient amounts of energy in the diet. The administration of intravenous fat is, therefore, indicated in such cases. Prolonged states of unconsciousness e.g., following trauma, or intoxication, if tube feeding is inadvisable or impossible. Cachexia due to serious diseases in organs other than the alimentary tract, e.g. metastasized tumours, systemic diseases. Impaired renal function in which adequate energy supply is essential to reduce protein breakdown. Essential fatty acid deficiency. To prevent clinical manifestations during parenteral nutrition. CONTRAINDICATIONS In conditions characterized by severely disordered fat metabolism such as in severe liver damage, acute myocardial infarction, hemophagocytotic syndrome and shock, INTRALIPID is contraindicated. Hypersensitivity to egg-, soya- or peanut protein or to any of the active substances or excipients is also contraindicated. 2 (24) 334 849

WARNINGS Fat metabolism may be disturbed in patients with special diseases and conditions. In these cases, fat elimination must be checked daily. For instructions see PRECAUTIONS. Use in Pregnancy The safety of INTRALIPID for use in pregnancy has not yet been established; therefore, it should not be used in pregnant women, unless, in the judgement of the physician, its use is deemed absolutely necessary to the welfare of the patient. This medicinal product contains soya-bean oil and egg phospholipids, which may rarely cause allergic reactions. Cross allergic reactions have been observed between soybean and peanut. PRECAUTIONS In patients with special diseases and conditions Fat metabolism may be disturbed in conditions such as renal insufficiency, uncompensated diabetes, certain forms of liver insufficiency, metabolic disorders and sepsis. When intravenous fat is considered to be indicated in patients with the above mentioned disorders, fat elimination should be checked daily (see Fat elimination test) and the dosage adjusted to the patient s capacity for fat elimination. In cases of verified or suspected liver insufficiency, liver function must be closely followed. If increased levels of transaminases, alkaline phosphatases or bilirubin appear, further infusion of INTRALIPID should be postponed, or the dosage decreased, until normalization is achieved. Pediatric Patients Very low birth weight preterm infants and small for gestational age infants clear intravenous fat emulsion more slowly than term infants and are at a greater risk of developing hyperlipidemia. This has the potential risk for lowering oxygen tension. The rate of infusion of INTRALIPID should be as slow as possible, the daily dose preferably administered continuously over 24 hours by infusion pump. The infant s ability to eliminate infused fat from the circulation must be carefully monitored. The lipemia must clear prior to proceeding to the next daily infusion. INTRALIPID should be given with caution to neonates and prematures with hyperbilirubinemia and cases with suspected pulmonary hypertension. In neonates, particularly prematures on long term parenteral nutrition, platelet count, liver test and serum triglyceride concentrations should be monitored. Due to the lack of experience, Intralipid 30% is not recommended for use in infants and children. 3 (24) 334 849

Fat elimination test Before the beginning of infusion in the morning a citrated blood sample is drawn, preferably when the patient is still in a fasting state. The blood sample is centrifuged at 20-25 Hz (or 1200-1500 rpm). If the plasma is then strongly opalescent or milky, the planned infusion is postponed. In the great majority of cases, plasma is completely clear 12 hours after the infusion of the daily dose. In patients with no suspected metabolic disturbances this test should be carried out once a week. Laboratory tests - interference Lipemic serum interferes with colorimetric laboratory analyses. To avoid this, blood samples should be drawn in the morning prior to infusion of INTRALIPID. Interactions: Soybean oil has a natural content of Vitamin K 1. This is considered important only for patients treated with coumarin derivatives, which interfere with Vitamin K 1. ADVERSE REACTIONS Adverse reactions reported to occur during and/or following infusion of INTRALIPID include: fever, chills, nausea, vomiting, headache, back or chest pain with dyspnea and cyanosis. Thrombocytopenia has been reported in association with prolonged treatment with INTRALIPID in infants. Transient increases in liver function tests after prolonged intravenous nutrition with or without INTRALIPID have also been noted. Increased cholesterol has been observed with infants after long term treatment with Intralipid 10%. The reasons are not clear. Fat overload syndrome: An impaired capacity to eliminate INTRALIPID may lead to the fat overload syndrome as a result of overdosage. However, this syndrome may appear also at recommended rates of infusion in association with a sudden change in the patient s clinical condition, such as renal function impairment or infection. The fat overload syndrome is characterised by hyperlipaemia, fever, fat infiltration and disorders in various organs and coma. All symptoms are usually reversible if the infusion of INTRALIPID is discontinued. SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE When fat emulsion is given in amounts exceeding the capacity of fat elimination the following symptoms may occur: hyperlipemia, hepatosplenomegaly, jaundice, hemolytic anemia, prolonged clotting time and thrombocytopenia. All symptoms clear in days to weeks after cessation of fat infusion. For further information on the management of suspected drug overdose, contact your regional Poison Control Centre. 4 (24) 334 849

DOSAGE AND ADMINISTRATION Dosage: Adults Dosage should normally not exceed 2 g of fat per kg body weight/ day (20 ml, 10 ml and 6.7 ml per kg of INTRALIPID 10%, 20% and 30%, respectively). In raised energy requirements, the supply of INTRALIPID can be increased but should not, without special precautions, exceed a quantity corresponding to 3 g fat (30 ml, 15 ml and 10 ml of Intralipid 10%, 20% and 30% respectively) per kg body weight/day. For prevention of essential fatty acid deficiency: The recommended minimum requirement is approximately 4% of the caloric intake. In most patients, this can be supplied as 500 ml of INTRALIPID 10% administered i.v. twice weekly. The drip rate is adjusted to about 2 3 ml per minute for INTRALIPID 10% and about 1-2 ml per minute of INTRALIPID 20% at which rates 500 ml can be infused in 3 5 hours and 5 9 hours, respectively. The infusion time for 500 ml must not be shorter than 3 and 5 hours, respectively. The infusion should be started at half the infusion rate during the first 30 minutes, under supervision. A daily supplement of 333 ml of Intralipid 30% (100 g fat) is regarded as sufficient to meet the basal metabolic requirements of a 70 kg patient on total parenteral nutrition. The drip rate is adjusted to 0.6-1 ml per minute at which rate 333 ml can be infused over a period of 5-10 hours. The rate of infusion should not exceed 333 ml of Intralipid 30% over a 5 hour period. The infusion should be started at half the infusion rate during the first 30 minutes, under supervision. Pediatrics The infant s ability to eliminate fat should govern the dosage (see CONTRA-INDICATIONS and PRECAUTIONS). Recommended dosage per 24 hours is 0.5-4 g fat per kg body weight equivalent to 2.5-20 ml INTRALIPID 20% and 5-40 ml INTRALIPID 10% per kg body weight, respectively. Recommended initial dose in very low birth weight infants and small for gestational age infants is 0.5 g fat per kg bodyweight per 24 hours. The dose should be increased in relation to the infant s ability to eliminate fat, which should be checked daily (see Fat elimination test). The daily dose should preferably be administered continuously over 24 hours by infusion pump. Due to the lack of experience, INTRALIPID 30% is not recommended for use in infants. STORAGE AND STABILITY Shelf life of the bag product in the overwrap: 24 months. For use once the overwrap is removed. The emulsion is intended for intravenous administration only using correct aseptic technique. Use only undamaged bags. 5 (24) 334 849

Gently invert the bag before use. Parenteral emulsions should be inspected visually for precipitate, discoloration, phase separation, and leakage prior to administration. Emulsions showing signs of discoloration, phase separation, and leakage should not be used. For single use only. Any unused emulsion should be discarded. Store up to 25 C. Do not freeze. Do not use INTRALIPID after the expiry date printed on the container. Shelf life after first opening the container From a microbiological point of view the emulsion should be used immediately after removing of the overwrap. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 C - 8 C. Storage after mixing If additions are made to INTRALIPID, admixtures should be used immediately from a microbiological point of view. If admixtures are not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 C - 8 C, unless additions have taken place in controlled and validated aseptic conditions. Administration INTRALIPID must not be mixed with electrolyte or nutrient solutions, nor must drugs or vitamins be added to the emulsion in the infusion bag other than drugs or vitamins especially formulated for addition to fat emulsions. The simultaneous administration of INTRALIPID and amino acid solutions or carbohydrate can be achieved, using separate infusion sets where the two liquids are allowed to mix in a Y-tube just before the intravenous needle. Filters should not be used with intravenous fat emulsion. The remaining contents of a partly used bag must be discarded and should not be stored for later use. To avoid damaging the spike port, use spike conforming to ISO 8536-4, diameter 5.6 mm±0.1 mm. PHARMACEUTICAL INFORMATION Drug Substance: Name: Purified soybean oil Chemical Name: mixture of triglycerides of predominantly unsaturated fatty acids Structural Formula: CH2-OCO-R 1 CH-OCO-R 2 CH2-OCO-R 3 where R 1, R 2 and R 3 represent the fatty acids specified in the identity test linked to the glycerol moiety of the triglyceride 6 (24) 334 849

Molecular Mass: approximately 870 g/mol Physical Form: liquid Solubility: Soluble in hexane, 2-propanol, trichlorethylene and chloroform Partly soluble in ethanol and acetone Not soluble in water Melting Point/Freezing Point (range): -19 - +2 C / -10 - -25 C Composition: 1000 ml contain: Intralipid 10% Intralipid 20% Intralipid 30% Purified soybean oil 100 g 200 g 300 g Purified egg phospholipids 12 g 12 g 12 g Glycerol anhydrous 22.0 g 22.0 g 16.7 g Water for injection q.s.ad ph is adjusted with sodium hydroxide 1000 ml 1000 ml 1000 ml to ph approx. 8 to ph approx. 8 to ph approx. 8 Energy content /litre 4.6 MJ (1100 kcal) 8.4 MJ (2000 kcal) 12.6 MJ (3000 kcal) Osmolality (approx.) 300 mosm/kg 350 mosm/kg 310 mosm/kg water water water Osmolarity (approx.) 260 mosm/l 260 mosm/l 200 mosm/l Fatty Acid Pattern of Intralipid (%) Considerable variation in the pattern can occur as a result of utilizing biological sources. % Myristic acid < 1 Palmitic acid 13 Stearic acid 4 Oleic acid 22 Linoleic acid 52 Linolenic acid 8 Others 1 Packaging (Biofine and Excel): The packaging consists of an inner bag (primary package) with an oxygen barrier over-pouch. An oxygen absorber and an integrity indicator (Oxalert ) are placed between the inner bag and the over-pouch. 7 (24) 334 849

The primary plastic container is made from a multilayered film specifically designed for parenteral nutrition drug products. The film is polypropylene based comprising three coextruded layers. It contains no plasticizers and exhibits virtually no leachables. The container does not contain DEHP (di(2-ethylhexyl)phthalate), PVC or latex. The container is nontoxic and biologically inert. The oxygen barrier over-pouch consists of polyethylene terephthalate with a barrier layer and polyolefin or polyethylene terephthalate with a barrier layer, polyolefin and ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVOH). The over-pouch, the oxygen absorber and the integrity indicator should be discarded after opening of the over-pouch. The integrity indicator (Oxalert ) will react with free oxygen and change colour from clear to black in case of damage in the over-pouch. Each bag, is contained in a carton packaged as per Availability of Dosage Forms. Stability and Storage Recommendations: Store at controlled temperature below 25 C. Do not freeze. AVAILABILITY OF DOSAGE FORMS INTRALIPID 10% is supplied in Excel bags containing 100 ml and 500 ml or in Biofine bags containing 100mL, 250mL, and 500 ml. INTRALIPID 20% is supplied in Excel bags containing 100 ml, 250 ml, 500 ml and 1000 ml or in Biofine bags containing 100 ml, 250mL, 500 ml, 1000 ml. INTRALIPID 30% is supplied in Excel bags containing 250 ml and 333 ml or in Biofine bags containing 250 ml and 500 ml. Package sizes: 100 ml bag: Box of 10 units 250 ml bag: Box of 10 units 500 ml bag: Box of 12 units 1000 ml bag: Box of 6 units PHARMACOLOGY INTRALIPID is a fat emulsion for parenteral nutrition and has no pharmacological action except the nutritive one. The shape and magnitude of the fat globules closely resemble those of naturally occurring chylomicrons circulating in the blood after an oral fatty meal. Rossner (1974) has shown that there is a rapid elimination of the INTRALIPID globules from the blood stream. He found the K 2 -values for male patients to be 6.09 ± 0.4 %/min and for the females 7.15 ± 0.33 %/min, which give half-lives (T ½ ) of 8.8 ± 0.59 and 10.3 ± 0.48 minutes, respectively. 8 (24) 334 849

The influence of INTRALIPID on the reticuloendothelial system (RES) has been investigated by Lemperle et al. (1970) and they found no accumulation in Kupffer cells or any significant reduction in the formation of antibodies in the guinea pig. Rapid infusion of INTRALIPID showed no reduction of the pulmonary function and no interference with the oxygen supply to the tissues were found (Steinberethner and Wagner, 1967). On the other hand, measurement of steady state pulmonary diffusion capacity and membrane-diffusing capacity showed a transient decrease in these functions. These changes returned to normal values within 24 hours (Greene et al, 1976). TOXICOLOGY Acute toxicity When Intralipid is administered in a single dose intravenously in mice, the infusion rate is of importance. An estimation of the median lethal dose (LD 50 ) must therefore be carried out at a constant infusion rate, which means that the total volume injected should be administered in several minutes. Despite these precautions, a meaningful LD 50 value is not obtained. The animals tolerate a single dose of more than 100 ml of INTRALIPID 10% per kg bodyweight and currently there is no rationale for testing intravenous volumes exceeding 10% of the body weight. This means that the LD 50 is more than 10 g fat per kilogram bodyweight. Long-term tolerance In rats, using a central venous catheter, INTRALIPID has been infused continuously for 20 hours per day for 28 consecutive days. Even if the dose level is as high as 180 ml of INTRALIPID 10%/kg/ day and 60 ml of INTRALIPID 30%/kg/day, the animals tolerated the preparation well and the following postmortem examination did not show any abnormalities. Also in the dog, using peripheral veins, INTRALIPID has been given for 28 consecutive days at a dose level of 9 g fat per kilogram bodyweight per day. This almost corresponds to the dog s total need for energy and has been tolerated without any clinical sign of toxicity. The investigated parameters, concerning a battery of tests for haematology, liver status, enzymology and so on were without any remarkable deviations from normal values. No significant histopathological lesions were observed in visceral tissues. There was a slight to moderate centrolobular lipid deposit in the liver, which is known to be transient and supposed to be a result of the high fat dose used. 9 (24) 334 849

REPORTING SUSPECTED SIDE EFFECTS You can report any suspected adverse reactions associated with the use of health products to the Canada Vigilance Program by one of the following 3 ways: ----------------------------------------------------------------------------- - Report online at www.healthcanada.gc.ca/medeffect - Call toll-free at 1-866-234-2345 - Complete a Canada Vigilance Reporting Form and: - Fax toll-free to 1-866-678-6789, or - Mail to: Canada Vigilance Program Health Canada Postal Locator 0701D Ottawa, Ontario K1A 0K9 Postage paid labels, Canada Vigilance Reporting Form and the adverse reaction reporting guidelines are available on the MedEffect Canada Web site at www.healthcanada.gc.ca/medeffect. NOTE: Should you require information related to the management of side effects, contact your health professional. The Canada Vigilance Program does not provide medical advice. 10 (24) 334 849

This leaflet was prepared by Fresenius Kabi AB 751 74 Uppsala Sweden Distributed by: Fresenius Kabi Canada A division of Calea Ltd. 2785 Skymark Ave., Unit 2 Mississauga, ON, L4W 4Y3 Canada Last revised: March 25, 2013. Intralipid and Fresenius Kabi are trademarks of Fresenius Kabi AG 11 (24) 334 849

NOTICE - FEUILLET D INFORMATION Intralipid MD Émulsion lipidique injectable, norme FK Huile de soja à 10 %, 20 %, 30 % p/v CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE Émulsion lipidique pour nutrition par voie intraveineuse MODE D ACTION Intralipid agit comme source d énergie chez les patients auxquels le traitement habituel par voie intraveineuse ne conviendrait pas et comme source d acides gras essentiels pour en prévenir la carence. Il peut être difficile, voire parfois impossible, de procurer des calories en nombre suffisant pour satisfaire les besoins du métabolisme basal ainsi que les besoins additionnels qu occasionnent la maladie ou l intervention chirurgicale, ou les deux à la fois. Dans les cas où il faut recourir à la voie intraveineuse et où les glucides constituent le seul apport énergétique, il faut administrer de grands volumes de liquide ou des solutions fortement hypertoniques. La valeur énergétique des lipides (matières grasses) est un peu plus de deux fois supérieure à celle des glucides. Les lipides constituent donc une excellente source d énergie dans les cas d alimentation parentérale. L incorporation d une émulsion lipidique au régime nutritif permet d obtenir une alimentation intraveineuse équilibrée. En outre, INTRALIPID est, à toutes fins utiles, isotonique par rapport au sang, ce qui permet d administrer de grandes quantités de substrat énergétique en faibles volumes par les veines périphériques. Cette caractéristique rend possible la perfusion par les veines périphériques de solutions qui ne pourraient être administrées que par les veines centrales (voir ADMINISTRATION). Les émulsions de lipides peuvent suppléer jusqu à 40 % des besoins énergétiques non protéiques des patients. Chaque ml d Intralipid 10 % renferme 4,6 kj (1,1 kcal), chaque ml d Intralipid 20 % renferme 8,4 kj (2,0 kcal) et chaque ml d Intralipid 30 % renferme 12,6 kj (3,0 kcal). Un demi-litre d Intralipid 10 %, d Intralipid 20 % et d Intralipid 30 % renferme donc respectivement 2,3 mj (550 kcal), 4,2 mj (1 000 kcal) et 6,3 mj (1 500 kcal). La dimension des particules et leurs propriétés biologiques sont semblables à celles des chylomicrons naturels. Les lipides administrés par voie intraveineuse sont utilisés comme source d énergie par l organisme de la même façon que les lipides ingérés par voie orale, comme le démontrent de nombreuses investigations et différentes méthodes telles les expériences de croissance. Les lipides administrés par voie parentérale sont utilisés rapidement par l organisme à des fins énergétiques. 12 (24) 334 849

L élimination des lipides du circuit sanguin après l administration intraveineuse a été étudiée chez le chien, le lapin et l homme par détermination de la teneur plasmatique en triglycérides. Les études menées chez le chien et l homme ont démontré qu après la perfusion d INTRALIPID, les particules lipidiques sont éliminées du circuit sanguin d une façon similaire à celle des chylomicrons. Le taux d élimination des émulsions lipidiques est à la fois sujet à la capacité des sites récepteurs des chylomicrons dans les parois des capillaires des différents organes et du débit sanguin de ces vaisseaux. D importantes quantités d INTRALIPID sont captées par les muscles squelettiques (47 %), les viscères splanchniques (25 %), le myocarde (14 %) et le tissu sous-cutané (13 %), sans participation notable du foie. L administration intraveineuse de fortes doses de lipides n entraîne pas de pertes dans les urines ou les fèces. INDICATIONS ET USAGES CLINIQUES INTRALIPID devrait être utilisé comme source d énergie chez les patients auxquels le traitement habituel d apport liquidien intraveineux ne conviendrait pas et comme source d acides gras essentiels pour en prévenir la carence. Désordres nutritifs pré- ou post-opératoires où l administration d un surplus d énergie s impose. Désordres nutritifs résultant d une diminution ou d une inhibition de l absorption intestinale. Ces désordres peuvent avoir pour origine des tumeurs du tube digestif ou des affections aiguës ou chroniques de l intestin telles la colite ulcéreuse ou l iléite terminale. Chez les brûlés, dont les besoins énergétiques peuvent être excessifs. Dans ces cas, chaque apport énergétique revêt la plus haute importance. Même si les patients sont en mesure d ingérer de la nourriture par la bouche, il est souvent difficile de fournir un apport énergétique suffisant dans le régime alimentaire. L administration de lipides par voie intraveineuse est donc indiquée dans ces cas. États d inconscience prolongée, p. ex. à la suite d un traumatisme ou d une intoxication, si l alimentation par gavage est impossible ou à déconseiller. La cachexie imputable à des maladies graves d organes autres que l appareil digestif, p. ex. des tumeurs métastasées et les maladies généralisées. Insuffisance rénale au cours de laquelle un apport énergétique adéquat est essentiel à la réduction de la dégradation des protéines. 13 (24) 334 849

Carence en acides gras essentiels : pour la prévention des manifestations cliniques au cours de l alimentation parentérale. CONTRE-INDICATIONS INTRALIPID est contre-indiqué dans les états caractérisés par des troubles graves du métabolisme des lipides tels que : atteinte hépatique grave, infarctus aigu du myocarde, syndrome hémophagocytaire et état de choc. Il est également contreindiqué dans les cas d hypersensibilité aux protéines d œuf, de soya ou d arachide, à l une des substances actives de telles préparations ou à l un des excipients de celles-ci. MISES EN GARDE Le métabolisme des lipides peut être perturbé dans certaines conditions ou certains états pathologiques particuliers. Le cas échéant, l élimination des lipides doit faire l objet d une vérification quotidienne. À ce sujet, voir PRÉCAUTIONS. Grossesse L innocuité d INTRALIPID pendant la grossesse n a pas encore été établie. Par conséquent, l emploi de ce médicament est déconseillé chez les femmes enceintes, sauf si le médecin juge son administration absolument nécessaire pour le bien-être de la patiente. Ce produit médicamenteux contient des phospholipides d huile de soya et d œuf, lesquels peuvent parfois provoquer des réactions allergiques. Des cas de réactions allergiques croisées entre le soya et les arachides ont été observés. PRÉCAUTIONS Dans certains états pathologiques et certaines maladies Le métabolisme des lipides peut être perturbé dans certains états pathologiques, comme l insuffisance rénale, le diabète non équilibré, certaines formes d insuffisance hépatique, les troubles métaboliques et la sepsie. Dans les cas où l administration intraveineuse de lipides semble indiquée chez les patients présentant ces états, l élimination des lipides devrait être vérifiée quotidiennement (voir Test d élimination des lipides) et la posologie devrait être ajustée en fonction du taux d élimination des lipides du patient. Dans les cas d insuffisance hépatique confirmée ou soupçonnée, la fonction hépatique doit être suivie de près. En cas d augmentation des transaminases, de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine, il est préférable de reporter les perfusions subséquentes d INTRALIPID, ou de diminuer la posologie, jusqu au retour à la normale. Pédiatrie Les prématurés de très faible poids de naissance et les nouveaunés à terme de faible poids éliminent les émulsions de lipides administrées par voie intraveineuse plus lentement que les nouveau-nés normaux et courent donc un plus grand risque 14 (24) 334 849

d évoluer vers une hyperlipidémie, ce qui peut entraîner une baisse de la tension en oxygène. La vitesse de perfusion d INTRALIPID devrait être aussi faible que possible, la dose quotidienne étant de préférence administrée de façon continue sur une période de 24 heures au moyen d une pompe à perfusion. La capacité des nourrissons à éliminer de leur circulation les lipides perfusés doit être étroitement surveillée. La lipémie doit être normale avant de commencer la perfusion quotidienne suivante. INTRALIPID doit être administré avec prudence chez les nouveaunés et les prématurés atteints d hyperbilirubinémie et dans les cas d hypertension pulmonaire soupçonnée. Chez les nouveau-nés, plus particulièrement les prématurés sous nutrition parentérale de longue durée, il convient de surveiller la numération des plaquettes, la fonction hépatique et les concentrations sériques de triglycérides. En raison de l absence d expérience, Intralipid 30 % est déconseillé chez les nouveau-nés et les enfants. Test d élimination des lipides Le matin, avant de commencer la perfusion, on prélève un échantillon de sang citraté, de préférence pendant que le patient est encore à jeun. L échantillon de sang est centrifugé entre 20 et 25 Hz (ou entre 1 200 et 1 500 tours/min). Si l apparence du plasma est fortement opalescente ou laiteuse, la perfusion prévue est alors reportée. Sauf exception, le plasma est normal 12 heures après la perfusion de la dose quotidienne. Chez les patients pour lesquels on ne soupçonne aucun trouble métabolique, ce test devrait être effectué 1 fois/semaine. Interférences avec les tests de laboratoire L hyperlipidémie interfère avec les analyses colorimétriques. Afin d éviter cette interférence, les échantillons de sang devraient être prélevés le matin, avant la perfusion d INTRALIPID. Interactions : L huile de soya est pourvue, à l état naturel, de vitamine K 1. Ceci n est une considération importante que pour les patients sous dérivé coumarinique qui interfère avec la vitamine K 1. EFFETS INDÉSIRABLES Les effets indésirables observés durant et après la perfusion d INTRALIPID sont notamment : fièvre, frissons, nausées, vomissements, céphalées, douleurs dorsales ou thoraciques accompagnées de dyspnée et de cyanose. Des cas de thrombocytopénie ont été signalés chez des nourrissons en lien avec le traitement prolongé par INTRALIPID. On a également noté des augmentations transitoires des tests de la fonction hépatique après une nutrition intraveineuse prolongée incluant ou excluant INTRALIPID. Une élévation du taux de cholestérol a été observée chez des nourrissons soumis à un traitement de longue durée par Intralipid 10 %, bien que l on n en connaisse pas clairement les raisons. 15 (24) 334 849

Syndrome de surcharge lipidique : Une altération de la capacité d élimination d INTRALIPID peut se solder en un syndrome de surcharge lipidique consécutif à un surdosage. Cependant, un tel syndrome peut également se manifester aux vitesses de perfusion recommandées en lien avec un changement soudain de l état clinique du patient, comme une dysfonction rénale ou une infection. Le syndrome de surcharge lipidique est caractérisé par une hyperlipémie, de la fièvre, une infiltration lipidique, des troubles au niveau d organes différents et le coma. Les symptômes sont habituellement tous réversibles à l arrêt de la perfusion d INTRALIPID. SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Lorsque l émulsion lipidique est administrée en quantités dépassant la capacité d élimination des lipides, les symptômes suivants peuvent survenir : hyperlipémie, hépatosplénomégalie, ictère, anémie hémolytique, prolongement du temps de coagulation et thrombocytopénie. Tous les symptômes disparaissent en quelques jours ou quelques semaines après l arrêt de la perfusion lipidique. Pour plus de renseignements sur la prise en charge d une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie : Adultes La posologie ne devrait normalement pas dépasser 2 g de matières grasses/kg de poids corporel/jour (soit respectivement 20 ml, 10 ml et 6,7 ml/kg d Intralipid 10 %, 20 % et 30 %). En cas de besoins énergétiques accrus, l apport en INTRALIPID peut être augmenté, mais ne devrait pas, sans précautions spéciales, dépasser une quantité correspondant à 3 g de matières grasses (soit respectivement 30 ml, 15 ml et 10 ml d Intralipid 10 %, 20 % et 30 %)/kg de poids corporel/jour. Prévention de la carence en acides gras essentiels : La proportion minimum recommandée correspond à environ 4 % de l apport calorique. Chez la plupart des patients, un tel apport peut être comblé avec 500 ml d INTRALIPID 10 % administrés par voie i.v. deux fois/semaine. Le goutte-à-goutte est ajusté à environ 2 à 3 ml/minute pour INTRALIPID 10 % et à environ 1 à 2 ml/minute pour INTRALIPID 20 %; à ces vitesses de perfusion, 500 ml peuvent être administrés respectivement en 3 à 5 heures et en 5 à 9 heures. La durée de la perfusion de 500 ml ne doit pas être inférieure respectivement à 3 et à 5 heures. On doit commencer la perfusion à la moitié de la vitesse durant les 30 premières minutes, sous surveillance. Un supplément quotidien de 333 ml d Intralipid 30 % (100 g de matières grasses) est jugé suffisant pour remplir les besoins 16 (24) 334 849

métaboliques d un patient de 70 kg en nutrition parentérale totale. Le goutte-à-goutte est ajusté à environ 0,6 à 1 ml par minute; à cette vitesse de perfusion, 333 ml peuvent être administrés en 5 à 10 heures. Sur une durée de 5 heures, le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 333 ml d Intralipid 30 %. On doit commencer la perfusion à la moitié de la vitesse durant les 30 premières minutes, sous surveillance. Pédiatrie La capacité des nourrissons à éliminer les lipides devrait régir la posologie (voir CONTRE-INDICATIONS et PRÉCAUTIONS). La posologie recommandée aux 24 heures se situe entre 0,5 et 4 g de matières grasses/kg de poids corporel soit, respectivement, entre 2,5 et 20 ml d INTRALIPID 20 % et entre 5 et 40 ml d INTRALIPID 10 %/ kg de poids corporel. La dose d attaque recommandée chez les prématurés de très faible poids de naissance et chez les nouveaunés à terme de faible poids se chiffre à 0,5 g de matières grasses/ kg de poids corporel/24 heures. La posologie doit être augmentée en fonction de la capacité du nourrisson à éliminer les lipides, laquelle doit faire l objet d une vérification quotidienne (voir Test d élimination des lipides). Il est préférable d administrer la dose quotidienne de façon continue pendant 24 heures au moyen d une pompe à perfusion. En raison de l absence d expérience, INTRALIPID 30 % est déconseillé chez les nourrissons. ENTREPOSAGE ET STABILITÉ La durée de conservation du produit conditionné en sacs et conservé à l intérieur d un suremballage est de 24 mois. Administrer le produit sitôt le suremballage retiré. L émulsion est réservée à l administration intraveineuse réalisée selon une technique aseptique appropriée. Ne pas utiliser si le sac est endommagée. Inverser délicatement le sac avant d utiliser le produit. Toute émulsion parentérale doit faire l objet d une inspection visuelle, avant l administration, pour déceler la présence de particules, une coloration anormale, une séparation de phases ou une fuite. Il ne faut pas utiliser une émulsion présentant des signes de coloration anormale, de séparation des phases et de fuite. Conçu pour un seul usage. Jeter toute portion inutilisée de l émulsion. Conserver à une température ne dépassant pas 25 C. Ne pas congeler. Ne pas utiliser INTRALIPID après la date d expiration indiquee sur l emballage. Durée de conservation après première ouverture du contenant Du point de vue microbiologique, l émulsion doit être utilisée immédiatement après le retrait du suremballage. En cas d utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 C et 8 C. 17 (24) 334 849

Stabilité après mélange Du point de vue microbiologique, lorsque des additifs sont ajoutés à INTRALIPID, les mélanges obtenus doivent être utilisés immédiatement. En cas d utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après mélange et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 C et 8 C, sauf si les mélanges ont été effectués dans des conditions d asepsie dûment contrôlées et validées. Administration INTRALIPID ne doit pas être mélangé avec des solutions d électrolytes ou d éléments nutritifs. Des médicaments ou des vitamines ne doivent pas être ajoutés à l émulsion dans le sac à perfusion, à l exception des médicaments ou des vitamines conçus à cette fin. L administration simultanée d INTRALIPID et de solutions d acides aminés ou de glucides peut être effectuée au moyen de dispositifs séparés de perfusion dans lesquels les deux liquides se mélangent par le biais d une tubulure en Y située à proximité de l aiguille intraveineuse. On ne devrait pas utiliser de filtres avec les émulsions de lipides pour alimentation intraveineuse. Le contenu résiduel des sacs partiellement utilisées doit être jeté et ne devrait pas être conservé pour utilisation ultérieure. Afin d éviter d endommager l orifice d insertion du perforateur, utiliser un perforateur d un diamètre de 5,6 mm ± 0,1 mm conforme à la norme ISO 8536-4. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance médicamenteuse : Nom : Huile de soya purifiée Nom chimique : Mélange de triglycérides composés d une manière prédominante d acides gras insaturés Formule développée : CH2-OCO-R 1 CH-OCO-R 2 CH2-OCO-R 3 où R 1, R 2 et R 3 représentent les acides gras identifiés dans l épreuve d identité et liés à la fraction moléculaire de glycérol présente dans les triglycérides. Masse moléculaire : environ 870 g/mol Aspect physique : Solubilité : Liquide Soluble dans l hexane, le 2-propanol, le trichloréthylène et le chloroforme Partiellement soluble dans l éthanol et l acétone Insoluble dans l eau Point de fusion / Point de congélation (fourchette) : -19 - +2 C / -10 - -25 C 18 (24) 334 849

Composition : 1 000 ml contiennent : Intralipid 10% Intralipid 20% Intralipid 30% Huile de soya purifiée 100 g 200 g 300 g Phospholipides d œuf purifiés 12 g 12 g 12 g Glycérol anhydre 22,0 g 22,0 g 16,7 g Eau pour injection q.s. ad 1 000 ml 1 000 ml 1 000 ml ph ajusté avec de l hydroxyde de sodium à un ph d environ 8 à un ph d environ 8 à un ph d environ 8 Teneur énergétique/litre 4,6 MJ (1 100 kcal) 8,4 MJ (2 000 kcal) 12,6 MJ (3 000 kcal) Osmolalité (approx.) 300 mosm/kg 350 mosm/kg 310 mosm/kg d eau d eau d eau Osmolarité (approx.) 260 mosm/l 260 mosm/l 200 mosm/l Composition en acide gras d Intralipid (%) Des variations considérables peuvent se produire dans la composition dépendamment des sources biologiques utilisées. % Acide myristique < 1 Acide palmitique 13 Acide stéarique 4 Acide oléique 22 Acide linoléique 52 Acide linolénique 8 Autres 1 Conditionnement (Biofine et Excel) : Le conditionnement se compose d un sac intérieure (emballage principal) sous un suremballage servant de barrière à l oxygène. Un absorbeur d oxygène et un indicateur d intégrité (Oxalert MC ) sont placés entre le sac et le suremballage. Le contenant de plastique principal est fait d une pellicule multicouches spécialement conçue pour les préparations de nutrition parentérale. La pellicule à base de polypropylène comprend trois couches coextrudées. Dépourvu de plastifiant, le contenant n incorpore aucun composant susceptible de lessivage. Le contenant ne renferme ni DEHP [phtalate de di(2-éthylhexyle)], ni PVC, ni latex. Le contenant est non toxique et biologiquement inerte. Le suremballage étanche à l oxygène est fait d une couche étanche de téréphtalate de polyéthylène et de téréphtalate de polyoléfine ou polyéthylène, ainsi que d une couche étanche de copolymère de polyoléfine et alcool d éthylène-vinyle (EVOH). 19 (24) 334 849

Le suremballage, l absorbeur d oxygène et l indicateur d intégrité doivent être jetés après l ouverture du suremballage. L indicateur d intégrité (OxalertMC) réagira à la présence d oxygène libre en passant d une couleur claire à une couleur noire en cas d endommagement du suremballage. Chaque sac est conditionnée dans une boîte comme décrit sous la rubrique Présentation des formes posologiques. Stabilite et recommandations de conservation. Conserver à une température contrôlée à 25 C. Ne pas congeler. PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES INTRALIPID 10 % est présenté en sacs Excel de 100 ml ou 500 ml et en sacs Biofine de 100 ml, 250 ml ou 500 ml. INTRALIPID 20 % est présenté en sacs Excel de 100 ml, 250 ml, 500 ml ou 1 000 ml et en sacs Biofine de 100 ml, 250 ml, 500 ml ou 1 000 ml. INTRALIPID 30 % est présenté en sacs Excel de 250 ml ou 333 ml et en sacs Biofine de 250 ml ou 500 ml. Conditionnements : Sac de 100 ml : boîte de 10 unités Sac de 250 ml : boîte de 10 unités Sac de 500 ml : boîte de 12 unités Sac de 1 000 ml : boîte de 6 unités PHARMACOLOGIE INTRALIPID est une émulsion lipidique destinée à la nutrition parentérale qui ne possède aucune propriété pharmacologique, mise à part son action nutritive. La forme et l ampleur des globules de lipides évoquent celles des chylomicrons naturels que l on retrouve dans le circuit sanguin après l ingestion orale d un repas gras. Rossner (1974) a démontré que l élimination des globules INTRALIPID du circuit sanguin s effectue rapidement. Il a établi que les valeurs K 2 sont de 6,09 ± 0,4 %/min chez l homme et de 7,15 ± 0,33 %/min chez la femme, conférant une demi-vie (T 1/2 ) respective de 8,8 ± 0,59 et de 10,3 ± 0,48 minutes. L influence d INTRALIPID sur le système réticulo-endothélial a été l objet d investigations par Lemperle et ses collègues (1970), au terme desquelles ces derniers n ont constaté aucune accumulation dans les cellules de Kupffer, ni aucune diminution significative dans la formation d anticorps chez le cobaye. La perfusion rapide d INTRALIPID n a donné lieu à aucune baisse de la fonction pulmonaire, et aucune interférence avec l oxygénation des tissus n a été constatée (Steinberethner and Wagner, 1967). 20 (24) 334 849

En revanche, la mesure de la capacité de diffusion pulmonaire et de diffusion membranaire à l état d équilibre a révélé une diminution transitoire de ces fonctions. Ces variations, toutefois, sont revenues à la normale en l espace de 24 heures (Greene et coll., 1976). TOXICOLOGIE Toxicité aiguë Lorsqu on administre Intralipid en une dose unique par voie intraveineuse chez la souris, la vitesse de perfusion est une considération importante. Par conséquent, il faut effectuer une estimation de la dose létale médiane (DL 50 ) à raison d un débit de perfusion constant, ce qui signifie que le volume total à injecter devrait être administré sur une période de plusieurs minutes. Malgré de telles précautions, on n a pas réussi à obtenir une valeur concrète de la DL 50. Les animaux ont toléré une dose unique supérieure à 100 ml d INTRALIPID 10 %/kg de poids corporel, mais à l heure actuelle, rien ne justifie l essai de volumes intraveineux dépassant 10 % du poids corporel. Cela signifie donc que la DL 50 est supérieure à 10 g/de matières grasses/kg de poids corporel. Tolérance à long terme Chez le rat, au moyen d un cathéter intraveineux central, on a effectué une perfusion continue d INTRALIPID à raison de 20 heures par jour pendant 28 jours consécutifs. Même à raison d un palier posologique aussi élevé que 180 ml d INTRALIPID 10 %/kg/ jour ou 60 ml d INTRALIPID 30 %/kg/jour, les animaux ont bien toléré la préparation reçue et l examen post-mortem qui suit n a révélé aucune anomalie. De même, des chiens ont reçu par voie intraveineuse périphérique pendant 28 jours consécutifs une préparation d INTRALIPID à raison d un palier posologique de 9 g de lipides/kg de poids corporel par jour. Une telle dose correspondant presque au besoin énergétique total d un chien a été tolérée en l absence de tout signe clinique de toxicité. Les paramètres examinés, incluant une batterie de tests en hématologie, de la fonction hépatique, en enzymologie et ainsi de suite, n ont présenté aucun écart remarquable par rapport aux valeurs normales. Aucune lésion d importance en histopathologie n a été observée dans les tissus viscéraux. On a noté une accumulation centrolobulaire, de bénigne à modérée, de lipides au niveau du foie, accumulation que l on sait être transitoire et imputable, supposément, à la haute dose administrée de lipides. 21 (24) 334 849

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS Vous pouvez rapporter tout effet indésirable soupçonné d être associé à un produit de santé en le signalant au Programme Canada Vigilance, de l une des 3 façons suivantes : -------------------------------------------------------------------------- - En ligne : www.santecanada.gc.ca/medeffet - Par téléphone, sans frais, au 1 866 234-2345 - En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir : - par télécopieur, sans frais, au 1 866 678-6789, ou - par la poste au : Programme Canada Vigilance Santé Canada Indice postal 0701D Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d effets indésirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet MC Canada à l adresse www.santecanada.gc.ca/medeffet. REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux. 22 (24) 334 849

Ce dépliant a été préparé par Fresenius Kabi AB 751 74 Uppsala Suède Distribué par : Fresenius Kabi Canada Une division de Calea Ltd. 2785, avenue Skymark; bureau 2 Mississauga (Ontario) L4W 4Y3 Canada Dernière révision : Mars 25, 2013 Intralipid et Fresenius Kabi sont des marques de commerce de Fresenius Kabi AG 23 (24) 334 849

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