Actualités 2015 2016 Gynécologie pelvienne Dr Thibault de la Motte Rouge (oncologue médical) Granville, 13 mai 2016 UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer
Cancers de l ovaire UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer
Dépistage des cancers de l ovaire Détection précoce des cancers de l ovaire : 2 écueils rareté relative dans la population globale valeur prédictive limitée des examens de dépistage (échographie, CA 125) CA 125 n'est pas plus élevé que la normale chez de nombreuses femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire précoce. n est pas spécifique au cancer de l'ovaire. Peut être plus élevé que la normale en présence d'une affection bénigne et d'autres cancers. Discuté même pour les populations à risque (ie BRCA)
Dépistage : essai UKCTOS Pas de dépistage Risque Normal 7 11 screens depending on the year of randomisation. Contrôle annuel N =202 638 femmes 50 à 74 ans Avril 2001 > Sept 2005 R 1:1 CA 125 (algorithme ROCA) Intermédiaire Elevé CA 125 à 3 mois CA 125 + échographie endovaginale à 6 semaines Critère principal : mortalité par cancer ovaire Normal Contrôle annuel Critère secondaire : mortalité par cancer ovaire + péritoine échographie endovaginale Insatisfaisant Echographie à 3 mois Anormale Echographie à 6 semaines Jacobs, Lancet 2016 Follow-up was extended to Dec 31, 2014.
Dépistage : essai UKCTOS Réduction non significative de 15 % pour la mortalité spécifique (critère principal) Jacobs, Lancet 2016 Dépistage multimodal: réduction significative de 28 % (après 7 ans de suivi) de la mortalité spécifique en censurant les cas de cancers prévalents (déjà présents au moment du premier dépistage)
Dépistage : essai UKCTOS Conclusion dépistage positif avec la modalité combinée faux positif chez 1 % des patientes opérées : taux acceptable pour proposer coelio diagnostique. Nombre d intervention x2-3 par rapport groupe screening Effet tardif du dépistage sur la mortalité Mortalité non constante avec le temps Non pris en compte initialement dans le design de l étude Réduction du risque de magnitude identique à d autres cancers Seul essai comparable : étude PLCO aux USA (négative) Qualité médiocre, pas d algorytme pour CA 125 Jacobs, Lancet 2016
Cancers de l ovaire : biologie Caractérisation du sous-type «HRD-ness» UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer
Mutations : BRCA + autres partenaires HRD : constitutionnelles + somatiques (tumorales) 16% BRCA 25% 5,4% BRCA 29% Mutations constitutionnelles (22%) > mutations somatique (8%) Pas de différence en terme de sensibilité aux sels de platine, aux inhibiteurs de PARP (à priori) Pennington, Clin Can Res 2014
Cancer de l ovaire : données récentes de prédisposition génétiques chez des patientes non sélectionnées N=1915. Comparaison avec données en population globale (bases ESP, ExAC) Mutations : 18% patientes BRCA1 : 9,5% BCRA2 : 5,12% Autres : BRIP1,PALB2,RAD51C, RAD51D, BARD1 MMR:0,4% Séreux de haut grade :BRCA : 16,1% Norquist et al, JAMA oncology 2015
Cancer de l ovaire : données de prédisposition génétiques récentes chez des patientes à risque génétique N=3088 patientes, base Myriads Genetics Panel de 25 gènes 13,6% mutations Langer et al, SGO congress 2015
Mutations constitutionnelles RAD51 et cancers de l ovaire Etude cas-contrôle pour évaluer la contribution délétère de RAD51B, RAD51C et RAD51D n=3 429 patientes atteintes d un cancer de l ovaire n=2 772 contrôles n= 2 000 femmes BRCA1/BRCA2 négatifs avec un risque familial élevé de cancer de l ovaire Mutations de RAD51 : plus fréquentes chez les patientes atteintes et à risque familial augmenté de cancer de l ovaire. Risque cumulé de cancer de l ovaire à 70 ans 5,2 % pour RAD51C 12 % pour RAD51D Cette augmentation du risque peut justifier l évaluation systématique de ces anomalies parallèlement à la recherche de mutations BRCA lors d une évaluation oncogénétique Song, JCO 2015
Traitements : inhibiteurs de PARP UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer
Traitements : inhibiteurs de PARP Essai ARIEL-2 : rucaparib ARIEL2 est conçu pour évaluer l efficacité du rucaparib dans 3 sous-groupes moléculaires définis préalablement Critères d inclusion (n = 180) Haut grade séreux/endométrioïdes max. BRCA connu à l inclusion n = 15 > 1 CT à base de platine NGS du tissu tumoral permet de classer les patientes BRCA mut BRCA -like Analyse des sous-groupes HRD Critère principal SSP Critères secondaires RO Rechute platine sensible, maladie mesurable Tissu tumoral (biopsie à l inclusion et tissu archivé) Rucaparib 600 mg x 2/24 h jusqu à progression Biomarqueur négatif RECIST RECIST + CA-125 Toxicité PK
Traitements : inhibiteurs de PARP Essai ARIEL-2 : rucaparib Les anomalies de réparation par recombinaison homologue (HRD) entraînent une perte d'hétérozygotie qui peut être mesurée par une analyse génomique par NGS BRCA mut 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2122 Hypothèse 1 BRCA WT BRCA -like 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2122 Profil génomique LOH similaire BRCA : réponse au rucaparib Biomarqueurs négatifs 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2122 Numéro du chromosome Hypothèse 2 Profil génomique LOH différent : pas d efficacité du rucaparib
Traitements : inhibiteurs de PARP Essai ARIEL-2 : rucaparib Total n=204 Âge 65 (31-86) Score ECOG 0/1 / NS (%) 65/35/<1 Diagnostic* cancer ovaire (%) Cancer péritonéal primitif / cancer des trompes (%) 80 12/8 Histologie Séreux/endométrioide/mixte (%) 97/2/2 N. Traitements préalables Médiane 1 (%) 2 % Médiane chimiothérapie à base de platine 1 (%) 2 % Intervalle sans platine depuis le dernier traitement à base de platine 6-12 mois >12 mois Kristeleit R. et al. - ESMO 2015 - Abs. 2700 1 (1-6) 58 42 1 (1-5) 59 41 48 52 Distribution des sousgroupes moléculaires HRD Biomarqueurs négatifs 34% (n=70) Non classés 6% (n=12) tbrca-like 40% (n=82) tbrca mut** 20% (n=40) *1 patient avec un diagnostic inconnu **L enrollement de patients de lignée germinale connu BRCA a été plafonné. Date des données :01SEP2015 ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group
SSP ARIEL-2 : Survie Sans Progression tbrca mut /tbrca-like vs négatifs Comparaison des sousgroupes tbrca mut vs négatif pour les biomarqueurs tbrca-lile vs négatif pour les biomarqueurs HR (IC 95%) p 0,22 (0,12-0,40) <0,0001 0,67 (0,45-0,99) 0,0445 SSP médiane (IC 95%) tbrca mut 12,8 (9,0-NA) tbrca-like 5,7 (5,2-7,6) Biomarqueurs négatifs 5,3 (3,5-7,1) Temps (mois)
SLD of target tumor CA-125 level (IU/mL) SLD of target tumor CA-125 level (IU/mL) ARIEL-2 : tumeurs mutées RAD51C Réponses durables au rucaparib Patiente 3 : mutation germinale RAD51C p.r193* 100 80 61% diminution tumorale rx 4000 3000 99% réduction CA-125 60 2000 1000 40 0 0 100 200 300 0 100 200 300 Treatment day Treatment day Patiente 4 : mutation germinale RAD51C p.k944* 40 35 30 25 65% diminution tumorale rx 125 100 75 50 97% réduction CA-125 20 25 0 0 0 50 100 150 0 50 100 150 200 Treatment day Treatment day
Olaparib : maintenance après chimiothérapie : PFS selon mbrca (somatique + germinal) Efficacité très nettement supérieure en cas de mutation BRCA Mais signal d activité même chez les patientes non mutées BRCA Autres mutations? Ledermann, Lancet 2014
AMM olaparib (Lynparza) Cancer de l ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux + Mutation délétère BRCA : constitutionnelle ou somatique + Rechute sensible : réponse (PR + CR) post CT à base de platine En entretien après la chimiothérapie à base de platine Nécessite connaissance statut BRCA constitutionnel et somatique Pour toutes les patientes dans cette situation Si BRCAc+ : somatique inutile Si BRCAc - : faire analyse somatique
Olaparib en pratique Olaparib : 400 mg x 2 = 8 caps x 2 /24 h Toxicités principales: nausées, fatigue, anémie, mucite et douleurs musculaires et articulaires. Nausées surviennent précocement; fréquentes (30 à 40 % des patientes) traitement antiémétique standard (sans sétron, ni aprépitant). Traitement prophylactique non recommandé. Toxicité hématologique sévère (Grade 3) / transfusions sanguines répétées Interruption de l olaparib Rares Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) Paramètres sanguins anormaux après 4 semaines d interruption de l olaparib : myélogramme et/ ou une analyse cytogénétique du sang.
En pratique : circuit actuel d analyse somatique BRCA Oncologue Labo d oncogénétique Anatomopathologiste Rendu Résultat - Oncologue - Anatomo-pathologiste
Traitement hormonal substitutif et cancers de l ovaire Beaucoup de biais potentiels Nombre de patientes prévu non atteint Durée moyenne sous hormonothérapie (env 1 an pour 5 ans prévus) Différence en nombre de décès entre les 2 groupes : principalement liée aux décès d autres causes que les cancers de l ovaire THS reste une option
UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer Cancers du col
Vaccinations anti-hpv : nouveau vaccin 9-valent Essai de phase III randomisé en double aveugle : Vaccin 9-valent : HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 n=14 215 participantes. Evalué contre vaccin quadrivalent HPV 6, 11, 16, 18 Schéma de vaccination : J1, M2, M6 Critère principal : réduction des lésions induites par HPV 31, 33, 45, 52 et 58 population per protocole Non infectée HPV pendant la vaccination (PCR, sérologie) Schéma complet de vaccination Critères secondaires Immunogénicité identique pour les autres sous-type (6, 11, 16, 18) Analyse dans la population modifiée en intention de traiter Au moins 1 dose vaccin + 1 mesure d efficacité Inclusion des patientes infectée par HPV à J1 Joura, NEJM 2015
Vaccinations anti-hpv : nouveau vaccin 9-valent Essai positif Immunogénicité identique pour les sous-types commun Rapide (1 mois) Toxicité Locale > vaccin 9-valent (90.7% vs. 84.9%) Systémique : équivalentes (90.7% vs. 84.9%) Importance d être vacciné avant contamination Tous les cas de lésions de haut grade détectées dans le groupe 9vHPV survenus chez des patients infectées à l inclusion Joura, NEJM 2015
Immunothérapie par thérapie cellulaire lymphocytes T Cancer du col avancé/rechute : efficacité modeste des traitements actuels (malgré la démonstration récente de la place des antiangiogénique Cancer viro-induit (HPV), avec présence de protéines virales intracellulaires Tous les essais de vaccins thérapeutiques ciblant les protéines virales ont échoué Pas de données avec l immunothérapie ciblant PD1/PDL1
Immunothérapie par thérapie cellulaire lymphocytes T n=9 patientes Prétraitée par sels de platine Toxicité gr3/4 : hémato Stevanović et al. JCO 2015
Immunothérapie par thérapie cellulaire lymphocytes T Réponses 3/9 1/9 RP durée 3 mois 2/9 RC persistantes 3 patientes répondeuses Nbre LT réactifs les + élevés IFNγ + élevé Résultats prometteurs pour l immunothérapie (antipd1/pdl1) Epidermoide, métas ggs, multitraitée (CT, RT-CT) Adénok, carcinose + gg, réfractaire RT-CT Stevanović et al. JCO 2015
Cancers de l endomètre UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer
Phase II randomisée MITO END-2 : bevacizumab dans le cancer de l endomètre Schéma de l étude Patientes avec un cancer de l endomètre avancé (stade III-IV) ou en récidive, de type 1 ou 2 (pas de carcinosarcome) 0-1 ligne de CT antérieure Maladie mesurable ou évaluable (n = 108) R 1:1 Carboplatine ASC 5 + paclitaxel 175 mg/mg à J1 tous les 21 jours pour 6 à 8 cycles Carboplatine ASC 5 + paclitaxel 175 mg/mg à J1 tous les 21 jours pour 6 à 8 cycles + bevacizumab 15 mg/kg en association avec la CT et maintenu jusqu à progression, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou décès Stratification Histologie (type 1 versus type 2) Nombre de chimiothérapie antérieure (0 versus 1) Avancé (stade III-IV) versus récidive Congrès américain d oncologie 2015 - D après Lorusso D et al., abstr. 5502, actualisé
Phase II randomisée MITO END-2 : bevacizumab dans le cancer de l endomètre (%) 100 Survie sans progression (critère principal) (%) 100 Survie globale 80 80 60 60 40 20 CP CP + Bev 40 20 CP CP + Bev 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 CP (n = 54) CP + Bev (n = 54) CP (n = 54) CP + Bev (n = 54) Événements (n) 34 32 Événements (n) 17 12 SSP médiane, mois (IC 95 ) 8,7 (6,3-11,2) 13 (9,2-16,8) SG médiane, mois (IC 95 ) 18 (6,3-11,2) 23,5 (9,2-16,8) HR (stratifié) IC 95 p (2-sided log-rank) 0,59 0,35-0,98 0,036 HR (stratifié) IC 95 p (2-sided log-rank) 0,65 0,31-1,36 0,24 Congrès américain d oncologie 2015 - D après Lorusso D et al., abstr. 5502, actualisé
Conclusion et message à retenir Cancer de l ovaire : personnalisation du traitement selon les soustypes dans un délai proche? Evaluation moléculaire tumorale dès le diagnostic? Altération voie de réparation par recombinaison homologue : efficacité sels de platine et inhibiteurs de PARP Mutations constitutionnelles et somatiques Dépistage possible du cancer de l ovaire? Cancers du col : promesses de l immunothérapie Vaccins pour prévenir Immunothérapie thérapeutique Cancer de l endomètre Type 2 : biologie proche des cancers de l ovaire? Apport des antiangiogéniques?