Prostate Cancer Sujets âgés : Hormonothérapie & perspectives Alain TOLEDANO, MD Oncology, Radiotherapy Clinique Hartmann, American Hospital of Paris Neuilly Sur Seine, France Quelques chiffres. 65% des cancers de prostate diagnostiqués après 65 ans. 22% des cancers de prostate sont métastatiques d emblée. Entre 60 69 ans, il y a 7% (1/14) risque de métastaser, si dg CaP local. Après 70 ans, = 14% (1/7) de risque de développer une maladie M+ 1
Environ 70 000 cancers de Prostate / an en France Le projet médical Objectif = traitement séléctif personnalisé Un seul patient rechutera => Ce patient seul recevra un traitement maximal Objectif: Réalité: please cut here Sta%s%quement, chaque pa%ent a un risque de rechute. => Chaque pa%ent reçoit un traitement maximal, probablement efficace 2
La Santé Publique se démarque de la Médecine, essentiellement sur deux plans : 1- Elle met d avantage l accent sur la prévention que sur les traitements curatifs 2- Elle développe une approche de population, plutôt que de s intéresser individuellement aux problèmes de santé des personnes Evolution de l incidence et de la mortalité du cancer de prostate avec l âge 67% 21% Âge médian 74 ans Francim 2000 3
Evolution de l incidence et de la mortalité du cancer de prostate avec le temps Francim 2000 Are the elderly s prostate cancers less agressive? Hypothesis :. Slow prostate tumor growth in young and older mice. Angiogenesis «thought» less developped Insemination of prostate cancer to young and old mice Older mice : testosteron rate decreased but same angiogenic potential, similar VEGF rates Elderly s prostate cancers are not necessarly indolent Reed ; Int J Cancer 2007 4
65 to 80 years old patients. Pas d essai randomisé!. Observation vs tt curative treatment (RP or RT), USA 1991-1999. 44 630 patients, 65 80 years, PCa localised low/intermediate grade - 32 022 traited in the 6 months after diagnosis - 12 608 surveillance without tt (exclusion if survival < 1 an) After 12 years follow up : - 4663 patients of observation group (37%) died - 7639 patients of treated group (23,8%) died Survival benefit in favor of treated group HR = 0,69 (0,66-0,72) Benefit of treatment in all the subgroups, including 75-80 years old patients and low risk Wong ; JAMA 2006 Clinico-pathological categories. PSAvélocité > 2 ng / ml / an. PSA > 20 ng/ ml OR. Gleason >= 8 OR. Stage >= T3a. 10 < PSA <= 20 ng/ ml. Gleason 7. T2b, T2c. PSA <= 10 ng/ ml AND. Gleason <= 6 AND. Stade <= T2a D Amico, IJROBP 1999 D Amico, NEJM 2004 5
Which impact of the prognostic group category? Prognostic groups validity :. 7316 patients, 44 institutions, USA. 4946 traited by RP, 2370 treated by Raiotherapy Correlation between risk groups and mortality by Prostate Cancer. PSA <= 10 ng/ ml ET. Gleason <= 6 ET. Stade <= T2a. 10 < PSA <= 20 ng/ ml. Gleason 7. T2b, T2c. PSA > 20 ng/ ml OU. Gleason >= 8 OU. Stade >= T3a D Amico, JCO 2003 LOCALISED PROSTATE CANCERS Treat or not to treat? Which treatments? 6
Hormonodépendance 1896 : Beatson réalise la 1 ère castration chez une jeune femme porteuse de cancer du sein évolué et la patiente survit 48 mois 1941 : Huggins montre une amélioration des douleurs osseuses d un cancer métastatique de la prostate par castration 1976 : découverte des récepteurs hormonaux qui vont permettre de remplacer les critères cliniques d hormonodépendance Hormonothérapie : Principe 90% 10% 7
15/02/13 Prostate MRI Spectroscopy Zakiar, Radiology 2003 Traitement curatif du CaP Cancer de Prostate localisé Radiothérapie Curiethérapie Chirurgie 8
Should RP be benefit to elderly patients?. Randomised trial, multicentric, phase III (1989,1999). 695 patients : stage T1b, T1c (12%), T2 (76%) ; Age < 75 years R Radical Prostatectomy Abstention - Surveillance. Primary end point : Mortality rate / Prostate Cancer. Secondary objectives : OS, MFS, local progression At 8 years :. Died / Pca : 106 vs 83 (RP) p=0,04. Died / Pca : 50 vs 30 (RP) p=0,01 5 years : No global survival benefit 8 years : OS Benefit for RP, subgroup (< 65 years) Holmberg, Holmberg, NEJM NEJM 2002 2002 Bill-Axelson, NEJM 2005 Hormonal treatment alone or with locoregional treatment? Median Survival non reached (> 7 years) Radiot. + Hormono. RP + Hormonotherapy Hormonotherapy alone. 11 trials, 4688 patients. 5 years survival = 82%. 6 trials, 607 patients. 5 years survival = 90%. 10 trials, 3233 patients. 5 years survival = 70% Earlier stages No discrimination by age benefit of therapeutic association 1991 1999 : 3 to 30% of hormonotherapy alone in localised Pca > 80 years Shahinian; Cancer 2005 9
15/02/13 EORTC 22863 RT R RT + LHRH agonists 3 years. 415 patients, T1-T2 G3 N0-Nx, T2c-T4 N0-Nx. RT conventional: 70 Gy / 7 weeks Bolla NEJM 1997 337:295-300 Et le bras hormonothérapie seule? Essai Scandinave : SPCG7 SFUO3 R Hormonothérapie seule (Anti Androgènes) N=439 RT + Hormonothérapie N=436 Mortalité spécifique / Cancer Prostatique à 10 ans : - Hormonono : 23,9 % (18,4-29,4) p=0,00003 - RT+Hormono :11,9% (7,4-16,5). 1996-2002, 875 pts T1-T2 G2-3, T3 ; si PSA > 10 : curage gg staging. RC3D: 70 Gy / 7 semaines, BAC 3 mois puis Eulexine 250 x3 Widmark et al.; American Society Therapeutic Radiology and Oncology; September 2008 10
R RT RT + Hormono/BAC 6 mois. 206 patients, PSA 10 ng/ml, Gleason 7. RT (3D) : 70 Gy / 7 semaines, 3D. 6 mois de BAC : 2 mois avant, pendant, et après RT D amico JAMA 2004 R BAC RT + Surveillance BAC RT + Analogues LHRH 2 ans. 1554 patients, T2c-T4, (PSA)<150. RT classique 65-70 Gy. BAC 2 mois avant et pendant RT 11
phase III positive trials in overall survival EORTC 22863 Bolla RT RT + Agonist LHRH 3 years Essai US D amico RT RT + Hormono/BAC 6 months RTOG 9202 EORTC 22961 Bolla RT RT + Agonist LHRH 2 years Increasing survival in Gleason 8 10 patients RT + Agonist LHRH 3 years RT + Agonist LHRH 6 months HR= 1,43 How long prescribe hormonotherapy with radiotherapy? Node Older No evident difference (retrospective) between 6 months vs 3 years For older, N- patients. 311 patients, T3-T4 or T1-T2 Gleason 8-10, N-. From 3 randomised trials. 6 months or 3 years of Hormonotherapy. Median Age 70 years; median follow up 5,9 years EORTC 22863 (175 pts) TROG 9601 (125 pts) US trial (11 pts) 12
15/02/13 RC3D Dose escalade 70 80 Gy / Increase local control, decrease toxicity Pollack IMRT - IGRT 13
Curiethérapie de prostate. Implants d Iode 125*. Tumeurs intraprostatiques.psa<10ng/ml. Gleason < = 7. 60 000 implantations/an aux USA. > 15 ans de recul.< 30% d impuissance 14
Rechercher les facteurs pronostiques Prediction of Pca evolutivity Histopronostic classical factors Mathematical model of prediction : nomogram. Preoperative nomogram, prediction recurrence at 60 months after RP. Based on PSA initial, stage T clinic, score Gleason. Individual prediction EXTENDED PROSTATE CANCERS Castration Refractory Prostate Cancer (CRPC) Metastatic Prostate Cancer 15
En métastatique, réponse médiane Hormono : 18 à 24 mois 60 à 80% progressent dans les 3 ans Agonistes de la LHRH An% Androgènes An%néo- plasiques DCI Nom marque Laboratoire Voie Hop. Ville Leuproréline Enantone Eligard Takeda Astellas Injectable Injectable Triptoréline Decapeptyl Ipsen Injectable X X Goséréline Zoladex Astra Zeneca Injectable X X Buséréline Suprefact Sanofi AvenEs Injectable X X Bicalutamide Casodex Astra Zeneca Injectable X X Flutamide Eulexine Schering- Plough Injectable X X Acetate de Cyproterone X X Androcur Bayer p.os X Docetaxel Taxotère Sanofi AvenEs Injectable X Mitoxantrone Novantrone Wyeth- PharmaceuEcals Injectable EstramusEne Estracyt Keocyt p.os X X X X Blocage androgénique maximal ou castration simple?. 20 études, incluant > 6000 patients, 5 méta-analyses. 5 essais randomisés positifs. Amélioration survie de 7 mois du BAC mais bénéfice en survie globale et s. spécifique n apparaissant qu à 5 ans. Pas de bénéfice évident à 1 2 ans du BAC. Amélioration modeste survie à 5 ans (rarement atteint / patients méta). BAC augmente effets indésirables. Majoration coût du traitement EORTC Denis ; Urology 1993 16
Traitement continu ou intermittent?. Ralentir évolution vers androgénorésistance. Améliorer qualité de vie, moins d effets secondaires Trachtenberg ; J Urol 1997. Evaluation nécessite questionnaires (fct urinaire, digestive, sexuelle, psy) Litwin ; JAMA 1995 Borghede ; J urol 1997 Étude européenne. Randomisation 626 pts : Hormono. continu ou intermittent. Tt 6mois, interruption 6mois. Décès spécifique à 3 ans comparables. Moins d effets secondaires, sexualité améliorée : tt intermittent. Traitement économique, séduisant E.A.U 2001 ; DA SILVA Hormono immédiate ou différée?. Chez patients métastatiques ou en rechute biochimique après RT ou chirurgie. Objectifs: améliorer survie, sans altérer Qol retarder hormonorésistance et symptômes TT différé :. Ne modifie pas espérance de vie. Retard thérapeutique de 9 mois. Risque majoré de compression médullaire Handley ; Br J Urol 1988 17
Hormonothérapie. Cancer localisé. Cancer métastatique. Délai introduct hormonothérapie et évolution fatale peut atteindre 10 15 ans. Délai échappement hormonal et hormonorésistance inconnu à priori? Libido et impuissance :. AVEC ANALOGUES LHRH (TESTOSTÉRONÉMIE BASSE). SEXUALITÉ ACTIVE > 60 ANS = 30-40%. PERTE FCT SEXUELLE (ENVIRON 13 MOIS). 10 20% GARDENT SEXUALITÉ APRÈS 2 6 ANS "Libido Devil" (Tennessee white stoneware) La Donna Smith 18
Troubles de l humeur :. Plus rares. Sous-évalués Gynécomastie :. Anti-androgènes : 50 80%. Analogues LHRH ou orchidectomie : 4 13%. BAC < monothérapie. Douloureuse les 6 12 1ers mois Bouffées de Chaleur :. Sensation subjective de chaleur (tronc, face, paumes, plantes). Signes objectifs de vasodilatation. Chute de la température centrale. Dure qq secondes à qq heures. Non corrélée à l efficacité de l hormono. Anti-androgènes : 10-15%. Analogues LHRH ou orchidectomie : 50-75%. BAC : 30-40 %. Jusqu à 10 fois / j, 1 à 52 semaines après tt. Persistent longtemps chez > 50% patients Augmentées par (selon patients) :. Consommat OH,. Epices ou sel, Anxiété, Stress. Activité physique 19
Syndrome de retrait des anti-androgènes. Stimulation paradoxale de la cellule néoplasique par l AA. Survient dans 15 30% des cas. Amélioration symptomatique et/ou biochimique 6 mois en moyenne En cas d Échappement Hormonal Effets secondaires RT prostate : - Toxicité digestive (svt modérée, majorée/hormono) - Toxicité urinaire ( souvent modérée ) = Intérêt d un tt optimal, et technique de précision 20