MALADIES GENETIQUES ET DIAGNOSTIC PRENATAL Pr R SAURA RAPPEL: Information génétique Parents Noyau ADN Chromosomes Caryotype Etudes par la biologie moléculaire PCR Southern blot Les mutations gèniques Germinales Favorables Défavorables Neutres Somatiques Modification du génome Génique chromosomique
LE CARYOTYPE PRINCIPE: classer les chromosomes NORMAL: 46,XX ou 46,XY ANORMAL: Equilibré Translocations équilibrées etc Pas de risque pour les porteurs Risques: d infertilité, de FC, d enfants malformés, d enfants vivants et bien portants ++++ Proposer un DPN Déséquilibrés Un chromosome en plus: 47,XX +21, 47,XXX, 47,XXY Un chromosome en moins: 45,X Autosomes: toujours retard mental et anomalies Gonosomes: variable Peu grave pour : 47,XXX; 47,XXY; 47,XYY (normal), 45,X ( signes évidents)
LES MALADIES RECESSIVES AUTOSOMIQUES Sujet atteint est homozygote Les 2 parents sont hétérozygotes Atteint les 2 sexes Risque de ¼ d avoir un enfant atteint Transmission dite horizontale Sont presque toujours sévères Sont favorisées par la consanguinité Les hétérozygotes sont, presque toujours non détectables Définir le taux d hétérozygotie 1/25 pour la mucoviscidose 1/40 pour l amyotrophie spinale infantile La plus fréquente est la mucoviscidose: 1/2500 naissances Arbres
LES MALADIES DOMINANTES LIEES A L X Les deux sexes sont atteints Toujours plus grave chez les garçons Très peu de maladies: L X fragile L incontinentia pigmenti Variable chez la femme, examen cutané Letal chez le garçon
LES MALADIES DOMINANTES AUTOSOMIQUES Un gène modifié: Parfois une lettre Les deux sexes sont atteints Habituellement sur plusieurs générations Risque de 50% de transmission Notion de néomutation: Achondroplasie: 80% Notion de pénétrance Achondroplasie, chorée de Huntington 100% Polypose familiale colique: 80% Notion d anticipation: ex Steinert, début à 60 ans pour la 1er génération, à 40 ans pour la 2ème et à la naissance pour la 3ème Étude par la biologie moléculaire => DPN
LES MALADIES GENETIQUES A GENOME INSTABLE GROUPE PARTICULIER: Répétition de triplets; CGG Normal: répétition limitée Prémutation: Absence de signes cliniques Risque de transmission de la prémutation qui subir une expansion pour donner la: Mutation entière, toujours associée à une symptomatologie clinique Différents types de transmissions: Dominant autosomique: Steinert, Chorée de Huntington Dominant lié à l X: l X fragile Récessif autosomique: l ataxie de Friedreich Amplification variable selon le transmetteur:
PARTICULARITE DES ETUDES DES MALADIES GENETIQUES Etude essentiellement par la biologie moléculaire, Consentement signé obligatoire, Consultation de génétique préalable nécessaire Seuls les laboratoires agréés peuvent réaliser l analyse Les résultats sont strictement personnels Difficultés pour obtenir les prélèvements d une famille Les tests présymptomatiques sont interdits Prélèvements interdits chez les mineurs Les tests de paternité sont interdits Préparation psycho pour la Chorée
Délais pour les résultats Pour la cytogénétique: Caryotype conventionnel 10 jours environ Pour l hybridation in situ 2 jours pour les principales aneuploïdies: tri 21,18 et 13 et les anomalies gonosomiques Pour la CGH Array 10 jours environ Pour la biologie moléculaire 10 jours environ si la mutation a été identifiée Plusieurs semaines ou mois si la mutation n a pas été identifiée
ECHOGRAPHIES ET GROSSESSES Opérateur dépendant ++++ ECHOGRAPHIE DU 1er trimestre Entre la 11ème et la 13 voire 14 SA Nombre de fœtus, Viabilité, Clarté nucale: ++++ Infèrieure à 3mm ECHOGRAPHIE DU 2ème trimestre: 21 à 23 SA Étude morphologique, Biométrie Etude du liquide amniotique, ECHOGRAPHIE DU 3ème trimestre: 31 à 33 SA Position du fœtus, Position du placenta, Anomalies fœtales Autres échographies si nécessaires
LES PRELEVEMENTS OVULAIRES L AMNIOCENTESE: Entre 16 et 35 SA Sous contrôle échographique Aiguille de 20 gauge par voie transabdominale 30 secondes Indolore Prélèvement de liquide amniotique: 20cc Caryotype, 15 jours pour le résultat Autres analyses si nécessaire Risque de fausses-couches <<1%, opérateur dépendant LA CHORIOCENTESE: Entre 11 et 35 SA Prélèvement de villosités choriales 20 secondes en transabdominal Plus désagréable pour la patiente Très opérateur dépendant ++++ Résultat plus rapide Risque de FC <<1%
Dans un proche avenir En France actuellement: 93% d amniocentèses pour 7% de choriocentèses A Bordeaux c est l inverse: Bordeaux est un centre référence, pour la France est bien au delà pour la choriocentèse L HAS recommande l utilisation de choriocentèse pour le dépistage de la trisomie du 1er trimestre
LES INDICATIONS DU DPN DE LA TRISOMIE 21 1/FORME ACCIDENTELLE: forme libre et homogène: 47,XY, +21 98% de toutes les trisomies dépend de plusieurs paramètres l âge maternel: trisomie 21 A tout âge, 1er ou 18ème enfant Antécédents ou non 1/1500 à 25 ans, 1/350 à 35 ans, 1/160 à 38 ans, 1/80 à 40 ans 1/12 à 45 ans L âge du père n intervient pas
La clarté nucale: Entre la 11ème et la 14ème SA (de fœtus de 45 à 84mm) Supérieure à 3,5 mm (officiel ): risque augmenté (mais non sens) Rapport supérieur au 95ème percentile, me semble beaucoup mieux: CN pas rapport à la longueur craniocaudale Ex: CN à 2,8 pour une LLC à 46 mm est plus à risque qu une CN à 3,2 pour une LCC à 80 mm
Les facteurs sériques du 1er trimestre PAPPA et HCG (Hn fœtales) Fait après la mesure de la CN L échographiste doit avoir un numéro d agrément On tient compte: De la CN De l age de la patiente Et des FSM du 1er trimestre Un logiciel donne un risque COMBINE DU 1er TRI Si supérieur à 1/250: indication de dpn: choriocentèse++++ FISH : résultat en 2 jours
Le dépistage combiné du 1er trimestre Permet de: Diminuer le nombre de gestes invasifs en étant plus efficace L attente, très angoissante, des FSM du 2ème trimestre D avoir un résultat avant la 14ème IMG PAR ASPIRATION ++++ IMG PAR ACCOUCHEMENT APRES 14SA Devrait être imposé en 1er intention Mais impose d avoir la maitrise de la choriocentèse La majorité des patientes viennent après 14SA (trop tard
ANTECEDENT DE TRISOMIE Risque de récurrence: 1% Une femme de 25 ans a 1/1500, il passe à 1/100 si antécédent Le plus souvent les patientes le dpn pour des raisons médico-psychologiques
6/ LES FACTEURS SERIQUES MATERNEL 25% de tri 21 dépistés par l âge maternel 40 à 80% dépistés par l échographie Autre méthodes les FSM Principe: Dosage de 2 ou 3 facteurs dans le sang maternel: L apha foetoprotéine L HCG L oestriol Entre la 14 et la 18ème SA Information ( rarement réalisée ) et consentement obligatoire, Test non obligatoire mais l information de l existence du test est obligatoire Age + dosage + terme= risque statistique: DPN si taux> 1/250
A qui proposer le test? A toutes les femmes de moins de 38 ans A toutes les femmes de plus de 38 ans qui ne veulent pas de DPN Test très anxiogène surtout lorsque le couple est dit à risque Les résultats: Sur 1000 patientes de moins de 38 ans 100 sont «à risque» Sont très angoissées ++++ 99 résultats normaux ( faux positifs ) 1 aura un enfant tri 21 900 ne sont pas «à risque» Sont très rassurées ++++ 1 aura un enfant tri 21 ( faux négatif ) 1 fausse couche 1 autre anomalie, peu grave: 47,XXX, 47,XXY ou 47,XYY, peut être dépistée
Echographie des 2 et 3ème trimestres 2ème trimestre: Meilleure periode pour la morphologie RCIU Anomalie quantité de liquide amniotique: oligoamnios ou hydramnios Anomalie morphologique Association possible Petits signes de la tri 21 ou signes majeurs Tenir compte de l âge maternel 3ème trimestre Idem Possibilité d utiliser l IRM Et parfois d un contenu utérin, essentiellement dans les diagnostics des ostéochondrodysplasies 40 à 80% ( dans les meilleurs cas ) de dépistage de la tri 21
Stratégies pour le dépistage de la trisomie 21 en mode dégradé: 1/ clarté nucale du 1er trimestre supérieure au 95ème percentile 2/ test combiné du 1er trimestre 3/ FSM du 2ème trimestre 4/ Age maternel supérieur à 38 ans si rien n a été fait 5/ Anomalie échographique du 2ème ou 3ème trimestre
Stratégies pour le dépistage de la trisomie 21 Age + CN + FSM du 1er et 2ème trimestre, + échographies du 2ème et 3ème trimestre dépistent 90% des fœtus trisomiques 21 = 10% de faux négatifs 10% de 1/1500 à 25 ans 10% de 1/ 15 à 45 ans Ce n est pas le même risque Donc il me semble difficile de refuser le dpn aux patientes de plus de 38 ans qui le souhaitent
Les trisomies par translocations roberstonniennes Un parent avec translocation 14/21 A 45 chromosomes Un 21 sur un autre; le 14 habituellement Risque de 15% de trisomie 21 si c est la femme Risque de 5% si c est l homme CHORIOCENTESE TRES RECOMMANDEE.
DIAGNOSTIC DES MALADIES GENETIQUES 1/Sans antecedents: Découverte échographique Ex: grêle hyperéchogène rechercher une mucoviscidose 2/ avec antécédents du couple ou de la famille Étude du cas index (sujet atteint)++++, par la biologie moléculaire De préférence avant une grossesse Si «famille informative» un DPN est possible = passer d une probabilité à une certitude DPN proposé par choriocentèse ++++ Pour vos patientes pensez à demander: Si maladie génétique familiale Si retard scolaire Si problèmes neuro musculaires Si ATCD de mucoviscidose ou d hémophilie
MUCOVISCIDOSE avec antécédents familiaux Étude des mutations du cas index ++++ (biologie moléculaire) 2 mutations: une du père et une de la mère Plus de 1000 identifiées Si cas index décédé ou non prélevable Étude des parents ou des grands parents pour identifier les mutations familiales ++++ Dans tous les cas; étude du couple Pour les 36 mutations les plus fréquentes Et ou de la mutation familiale
Mucoviscidose avec antécédents familiaux Si les deux membres du couple sont hétérozygotes Risque de 25% Choriocentèse Pensez à l étude familiale
X fragile Dominant lié à l X Si antécédents familiaux de retard mental Si prémutation: entre 60 et 200 réplications Asymptomatique Si Homme prémuté Transmet à toutes ses filles, sans risque pour elles Mais risque à la génération suivante Si femme prémuté 50% de transmission Souvent transformé en mutation entiere: > 200 répétitions Si garçon: 100% de retard mental Si fille: 60% de retard mental
X fragile Si retard mental chez des garçons dans une famille Pensez à l X fragile Étude en biologie moléculaire Souvent refus des parents Étude des femmes à risques Par la biologie moléculaire Si patiente prémuté ou muté Étude en biologique de la patiente: Si mère ou père prémutés Si patiente prémuté ou muté Proposer une choriocentèse
LIMITES DU DPN 1/ le dpn est anxiogène 2/ geste invasif: risque de FC 3/ le dpn est réservé aux couples dits à risque 4/ les analyses doivent être fiables 5/ le seul «traitement» possible et l IMG 6/ dans un certain nombres de cas, aucun diagnostic n a pu être réalisé
BENEFICES DU DPN 1/ Permet aux couples avec ATCD d avoir d autres enfants indemnes de la maladie 2/ Pour les maladies RLX: l IMG n est proposé que pour les fœtus atteints 3/ Permet le traitement de certaines pathologies 4/ Permet aux parturientes d accoucher dans des centres permettant la prise en charge rapides des nouveaux-nés ayant des malformations curables 5/ Permet à certains couples d accueillir un enfant «différent» dont l handicap est: Curable: fente labio palatine Incurable: trisomie 21